Voxzogo 0.4 mg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Voxzogo 0.4 mg
Voxzogo е показан за лечение на ахондроплазия при пациенти на възраст 4 месеца и повече, чиито епифизи не са затворени. Диагнозата ахондроплазия трябва да е потвърдена с подходящо генетично изследване.
Лечението с возоритид трябва да се започне и направлява от лекар с подходяща квалификация за лечение на нарушения на растежа или скелетни дисплазии.
Дозировка
Voxzogo се прилага веднъж дневно като подкожна инжекция. Препоръчителната доза се базира на теглото на пациента и е приблизително между 15 – 30 µg/kg, като по-високата доза се прилага на най-малките деца, вж. таблица 1.
Дозата може да бъде приложена или чрез използване на спринцовки, разграфени в ml, или на спринцовки, разграфени в единици (U) (вж. таблица 1). Деленията за спринцовките, разграфени в единици, са еквиваленти на ml, както следва: 0,1 ml = 10 единици. От практически съображения и за отчитане на промените във фармакокинетиката, свързани с теглото (вж. точка 5.2), се препоръчва следното дозиране.
Таблица 1: Обем на единична доза според телесното тегло в обеми в ml и единици (U)
| Телесн о тегло (kg) | Доза (mg) | Возоритид 0,4 mg разтвор (вода за инжекции): 0,5 mlконцентрация: 0,8 mg/ml | Возоритид 0,56 mg разтвор (вода за инжекции): 0,7 mlконцентрация: 0,8 mg/ ml | Возоритид 1,2 mg разтвор (вода за инжекции): 0,6 mlконцентрация: 2 mg/ ml | |||
| Дневен инжекционен обем | |||||||
| ml | Единици | ml | Единици | ml | Единици | ||
| 4 | 0,12 mg | 0,15 ml | 15 U | ||||
| 5 | 0,16 mg | 0,20 ml | 20 U | ||||
| 6 – 7 | 0,20 mg | 0,25 ml | 25 U | ||||
| 8 – 11 | 0,24 mg | 0,30 ml | 30 U | ||||
| 12 – 16 | 0,28 mg | 0,35 ml | 35 U | ||||
| 17 – 21 | 0,32 mg | 0,40 ml | 40 U | ||||
| 22 – 32 | 0,40 mg | 0,50 ml | 50 U | ||||
| 33 – 43 | 0,50 mg | 0,25 ml | 25 U | ||||
| 44 – 59 | 0,60 mg | 0,30 ml | 30 U | ||||
| 60 – 89 | 0,70 mg | 0,35 ml | 35 U | ||||
| ≥ 90 | 0,80 mg | 0,40 ml | 40 U | ||||
Продължителност на лечението
Лечението с този лекарствен продукт трябва да бъде спряно, когато се потвърди, че няма по-нататъшен потенциал за растеж, което се определя от скорост на растеж < 1,5 cm/година и затваряне на епифизите.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза возоритид, тя може да бъде приложена в рамките на 12 часа. Ако са изминали повече от 12 часа от първоначално планирания час за прилагане на дозата, пропуснатата доза НЕ трябва да се прилага. Пациентите/болногледачите трябва да бъдат посъветвани да продължат със следващата планирана доза на другия ден.
Проследяване на растежа
Телесното тегло, растежът и физическото развитие на пациентите трябва да бъдат проследявани и оценявани редовно на всеки 3 – 6 месеца. Дозата трябва да се коригира в съответствие с телесното тегло на пациента (вж. таблица 1).
Специални популации
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на возоритид при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са оценявани.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Voxzogo при деца на възраст под 4 месеца са ограничени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2., но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Voxzogo е само за подкожно приложение веднъж дневно. Този лекарствен продукт трябва да се приложи в рамките на 3 часа от реконституирането.
Преди инжектиране, медицинският специалист трябва да:
-
обучи болногледачите за приготвянето и подкожното инжектиране на този лекарствен продукт;
-
обучи болногледачите и пациентите да разпознават признаци и симптоми на понижено кръвно налягане;
-
информира болногледачите и пациентите какво да правят в случай на симптоматични понижения на кръвното налягане.
Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да редуват местата на подкожно инжектиране. Препоръчителните места на инжектиране по тялото включват предната средна част на бедрата, долната част на корема без областта в радиус от 5 cm около пъпа, горната страна на седалището или задната страна на горната част на ръцете. Една и съща зона на инжектиране не трябва да се използва два поредни дни. Voxzogo не трябва да се инжектира на места, които са зачервени, подути или чувствителни.
Пациентите трябва да са добре хидратирани към момента на инжектиране. Препоръчва се пациентите да поемат малко храна и да изпият достатъчно количество течност (например вода, мляко, сок и др.) около 30 минути преди инжектиране. Целта е да се намалят признаците и симптомите на потенциално понижаване на кръвното налягане (замаяност, умора и/или гадене) (вж. точка 4.4 „Ефекти върху кръвното налягане“).
Ако е възможно, този лекарствен продукт трябва да се инжектира приблизително по едно и също време всеки ден.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения лекарствен продукт трябва ясно да се записват.
Ефекти върху кръвното налягане
Пациенти със значимо сърдечно или съдово заболяване и пациенти, приемащи антихипертензивни лекарствени продукти, са изключени от участие в клиничните проучвания преди разрешаване за употреба.
За да се намали рискът от потенциално понижаване на кръвното налягане и свързаните симптоми (замаяност, умора и/или гадене), пациентите трябва да са добре хидратирани към момента на инжектиране (вж. точки 4.2 и 4.8).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на единица обем, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Извършени са in vitro проучвания с инхибиране и индукция на цитохром P450 (CYP) и in vitro проучвания с инхибиране на транспортери. Резултатите предполагат, че возоритид е малко вероятно да причини CYP- или транспортер-медиирани взаимодействия от типа
„лекарство-лекарство“ при хората, когато лекарственият продукт се прилага едновременно с други лекарствени продукти.
Не са провеждани други проучвания за взаимодействията. Тъй като е рекомбинантен човешки протеин, возоритид е малко вероятен кандидат за взаимодействия от типа
„лекарство-лекарство“.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на возоритид при бременни. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на возоритид по време на бременност.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на возоритид в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Возоритид не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Не се наблюдава нарушение на фертилитета при мъжки или женски животни в неклинични проучвания (вж. точка 5.3).
Voxzogo повлиява в умерена степен способността за шофиране, колоездене и работа с машини. Возоритид може да причини преходно понижаване на кръвното налягане, което обикновено е леко, но се съобщава за синкоп, пресинкоп и замаяност, както и други признаци и симптоми на понижено кръвно налягане като нежелани реакции на Voxzogo. Трябва да се вземе предвид отговорът на пациента към лечението и ако е уместно, да се посъветва да не шофира, да не кара велосипед и да не работи с машини поне 60 минути след инжектиране.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции на возоритид са реакции на мястото на инжектиране (85%), повръщане (27%) и понижено кръвно налягане (13%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции при пациенти, лекувани с возоритид, са посочени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са посочени по-долу по системо-органен клас по MedDRA и по честота.
Честотата е определена като много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с Voxzogo
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | Синкоп | |
| Пресинкоп | ||
| Замаяност | ||
| Съдови нарушения | Хипотонияa | |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Хипертрихоза | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиранеб | Умора |
| Изследвания | Повишена алкална фосфатаза |
a. Хипотонията включва както асимптоматични, така и симптоматични нежелани реакции.
b. Реакциите на мястото на инжектиране включват предпочитаните термини: еритема на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране, уртикария на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, посиняване на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, хеморагия на мястото на инжектиране, промяна в цвета на мястото на инжектиране и индурация на мястото на инжектиране.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипотония
В проучването ACH 111-301 при пациенти на възраст ≥ 5 години, 13% от пациентите, лекувани с возоритид, в сравнение с 5% от пациентите, лекувани с плацебо, са имали събития на понижение на кръвно налягане, които са преходни и отшумяват без намеса. Медианата на времето до появата от момента на инжектиране е 31 (от 18 до 120) минути с отшумяване
за 31 (от 5 до 90) минути. Съобщените събития са идентифицирани предимно по време на периоди на често наблюдение на жизнените показатели при посещения в клиниката след прилагане в продължение на 52-седмичен период на лечение. 2% от пациентите имат симптоматичен епизод със замаяност и повръщане.
В проучване 111-206 събития на понижение на кръвното налягане са настъпили при 2 пациенти (5%) на възраст < 5 години, лекувани с возоритид, в сравнение с 2 пациенти (6%) на плацебо.
При пациенти на възраст > 2 години до < 5 години се съобщава за събития на понижение на кръвното налягане при 1 пациент (5%), лекуван с возоритид, в сравнение с 1 пациент (6%) на плацебо. При пациенти на възраст от 6 месеца до < 2 години се съобщава за събития на понижение на кръвното налягане при 0 пациенти, лекувани с возоритид, в сравнение с
1 пациент (13%) на плацебо. При пациенти на възраст < 6 месеца се съобщава за събития на понижение на кръвното налягане при 1 пациент (8%), лекуван с возоритид, в сравнение с
0 пациенти на плацебо. Всички събития са преходни, отшумяват без намеса и не ограничават лечението.
Реакции на мястото на инжектиране
В проучването ACH 111-301 при пациенти на възраст ≥ 5 години, реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 85% от пациентите, лекувани с возоритид, в сравнение с 82% от пациентите на плацебо. При пациентите, получаващи този лекарствен продукт, които имат реакции на мястото на инжектиране, се съобщават събития с медиана на броя 76 в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, при които се съобщават събития с медиана на броя 7,5 за 52-седмичен период. Най-честите реакции на мястото на инжектиране (възникващи при поне 10% от пациентите, лекувани с возоритид) са реакция на мястото на инжектиране (73%), еритема на мястото на инжектиране (68%), подуване на мястото на инжектиране (38%) и уртикария на мястото на инжектиране (13%). Тежестта на всички реакции на мястото на инжектиране е степен 1 (лека) с изключение на 5 събития при двама пациенти, при които е степен 2 (умерена). Съобщените събития степен 2 включват: двама пациенти, при които се съобщават две събития на уртикария на мястото на инжектиране и едно събитие на везикули на мястото на инжектиране.
В проучване 111-206 при пациенти на възраст < 5 години реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 86% от пациентите, лекувани с возоритид, в сравнение с 53% от пациентите на плацебо. При пациентите, получаващи возоритид, които имат реакции на мястото на инжектиране, се съобщават събития с медиана на броя 224 в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, при които се съобщават събития с медиана на броя 114 за 52-седмичен период, всички с тежест степен 1 (лека). При пациенти на възраст > 2 години до < 5 години се съобщава за реакции на мястото на инжектиране при 84% пациенти, лекувани с возоритид, в сравнение с 44% пациенти на плацебо. При пациенти на възраст от 6 месеца до < 2 години се съобщава за реакции на мястото на инжектиране при 83% от пациентите, лекувани с возоритид, в сравнение с 50% от пациентите на плацебо. При пациенти на възраст < 6 месеца се съобщава за реакции на мястото на инжектиране при 92% от пациентите, лекувани с возоритид, в сравнение със 75% от пациентите на плацебо.
Във всички възрастови групи реакциите на мястото на инжектиране са преходни и не ограничават лечението.
Имуногенност
От 131 пациенти на възраст 5 години или повече с ахондроплазия, които са лекувани с возоритид 15 µg/kg/ден и могат да бъдат оценени за наличието на антилекарствени антитела (ADA) в продължение на до 240 седмици, ADA са открити при 35% от пациентите. Най-ранният момент на развитие на ADA е ден 85. Всички положителни за ADA пациенти са дали отрицателни резултати на тестовете за антивозоритид неутрализиращи антитела. Няма корелация между броя, продължителността или тежестта на нежеланите реакции на свръхчувствителност или реакциите на мястото на инжектиране и положителните резултати от тестовете за ADA или средния ADA титър. Няма връзка между положителните резултати от тестовете за ADA или средният ADA титър и промяната от изходното ниво в годишната скорост на растеж (AGV) или Z-скора за ръст на месец 12. Не е установено въздействие на серумните ADA върху плазмените фармакокинетични показатели на возоритид.
При пациенти под 5-годишна възраст 19% (8/43) от пациентите, лекувани с возоритид, са дали положителни резултати за ADA, а всички пациенти, лекувани с плацебо, са дали отрицателни резултати за ADA. Най-ранният момент на развитие на ADA е седмица 26. Всички положителни за ADA пациенти са дали отрицателни резултати за неутрализиращи антилекарствени антитела (NAb) във всички времеви точки. Развитието на ADA не повлиява безопасността, ефикасността или фармакокинетиката на возоритид.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клиничните проучвания са използвани дози возоритид до 30 μg/kg/ден. Двама пациенти получават до 3 пъти препоръчителната дневна доза от 15 μg/kg/ден за период до 5 седмици. Не са наблюдавани признаци, симптоми или нежелани реакции, свързани с по-високата от предвидената доза.
В случай че пациент получи по-голяма от необходимата доза, той трябва да се свърже със своя медицински специалист.
Фармакологични свойства - Voxzogo 0.4 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, други лекарства, повлияващи костната структура и минерализация, ATC код: M05BX07
Механизъм на действие
Возоритид е модифициран натриуретичен пептид тип С (CNP). При пациенти с ахондроплазия нарастването на ендохондралните кости се регулира отрицателно поради появата на функционална мутация в рецептора на фибробластния растежен фактор 3 (FGFR3).
Свързването на возоритид с рецептора за натриуретични пептиди-B (NPR-B) антагонизира низходящото сигнализиране на FGFR3 чрез инхибиране на екстрацелуларните сигнал-регулирани кинази 1 и 2 (ERK1/2) в пътя на митоген-активираната протеин киназа (MAPK) на нивото на бързо ускоряваща фибросарком серин/треонин протеин киназа (RAF-1). В резултат на това возоритид, също като CNP, действа като положителен регулатор на нарастването на ендохондралните кости, тъй като подпомага хондроцитната пролиферация и диференциация.
Фармакодинамични ефекти
При лечението с возоритид се наблюдават зависими от експозицията (AUC и Cmax) повишения от изходното ниво на концентрациите на цикличен гуанозинмонофосфат (cGMP, биомаркер за NPR-B активност) в урината и колаген тип X маркер (CXM, биомаркер за ендохондрална осификация) в серума. Повишението на концентрациите на cGMP в урината от изходното ниво преди прилагането на доза настъпва в рамките на първите четири часа след прилагането на дозата. Медианата на концентрацията на CXM в серума се повишава спрямо изходното ниво до ден 29 при прилагане на този лекарствен продукт веднъж дневно. Този ефект се запазва и
след 24-месечно лечение. Свързването на возоритид, измерено чрез cGMP в урината, е близо до насищане, докато максималното повишаване на ендохондралната осификация на растежните плочки, определена чрез CXM, се постига при доза 15 μg/kg, прилагана подкожно веднъж дневно.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на возоритид при пациенти с ахондроплазия с потвърдена мутация в FGFR3 е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-
контролирано 52-седмично проучване (проучване ACH 111-301). В проучване
ACH 111-301 пациентите са рандомизирани да получават возоритид (n=60) или плацебо (n=61) и дозата возоритид е 15 μg/kg, прилагана подкожно веднъж дневно. Преди рандомизацията всички пациенти са включени в наблюдателно проучване (проучване ACH 111-901) при педиатрични пациенти с ахондроплазия за поне 6-месечен период, по време на който са събрани данни за ръста в изправено положение на изходно ниво и други оценки на растежа
преди лечението. Пациентите с операция за удължаване на крайници в предходните 18 месеца или при които е планирана такава по време на проучването са изключени. Проучването се състои от 52-седмична плацебо-контролирана фаза на лечение, последвана от открито продължение на проучването, при което всички пациенти са получили возоритид (проучване ACH 111-302). Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в AGV от изходното ниво до седмица 52, в сравнение с плацебо.
Пациенти с ахондроплазия също така са лекувани с возоритид 15 μg/kg/ден в открито проучване с повишаване на дозата и в дългосрочното продължение на това проучване (проучване ACH 111-205). Събрани са данни от наблюдателни проучвания при пациенти, за да се характеризира естественото протичане на ахондроплазията. Данните за ръста на нелекувани пациенти с ахондроплазия, в същия възрастов диапазон като в клиничните проучвания, са използвани като историческа контрола за оценка на ефекта върху ръста след лечение с возоритид до 5 години.
Демографските данни и характеристиките на пациентите на изходното ниво са дадени в таблица 3.
Таблица 3: Демографски данни и характеристики на пациентите, участващи в проучванията ACH 111-301 и ACH 111-205
| Параметър | Проучване ACH 111-301 | Проучване ACH 111-205б | |
| Плацебо (N=61) | 15 μg/kg/ден Voxzogo(N=60) | 15 μg/kg/ден Voxzogo (N=10) | |
| Възраст към ден 1 (години) | |||
| Средна (SD) | 9,06 (2,47) | 8,35 (2,43) | 8,54 (1,54) |
| мин., макс. | 5,1; (14,9) | 5,1; (13,1) | 6,3; (11,1) |
| Възраст към ден 1, n (%)a | |||
| ≥5 до <8 години | 24 (39,3) | 31 (51,7) | 4 (40,0) |
| ≥8 до <11 години | 24 (39,3) | 17 (28,3) | 5 (50,0) |
| ≥11 до <15 години | 13 (21,3) | 12 (20,0) | 1 (10,0) |
| Стадий по Tanner б, n (%)а | |||
| I | 48 (78,7) | 48 (80,0) | 10 (100,0) |
| >I | 13 (21,3) | 12 (20,0) | |
| Пол, n (%)а | |||
| Мъжки | 33 (54,1) | 31 (51,7) | 4 (40,0) |
| Женски | 28 (45,9) | 29 (48,3) | 6 (60,0) |
| Тегло (kg) | |||
| Средно (SD) | 24,62 (9,07) | 22,88 (7,96) | 25,13 (5,74) |
| мин., макс. | 11,6; (68,9) | 13.6; 53.0 | 18,2; (36,4) |
макс. – максимум; мин. – минимум; SD – стандартно отклонение.
а Процентите са изчислени, като е използван общият брой пациенти в цялата анализирана група (N за всяка група на лечение) като знаменател
б Анализ на 10 от 35 пациенти, които получават 15 μg/kg/ден само в откритото проучване с повишаване на дозата и продължават в дългосрочното му продължение – проучване ACH 111-205
В проучването ACH 111-301 при пациентите, лекувани с Voxzogo 15 µg/kg/ден, са наблюдавани подобрения на AGV и Z-скора за ръст от изходното ниво в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са дадени в таблица 4.
Таблица 4: Резултати от плацебо-контролираното клинично проучване
| Плацебо (N=61) | Voxzogo 15 µg/kg дневно (N=60в) | Voxzogo всравнение с плацебо | |||||
| Изходно ниво | Седмица 52 | Промяна | Изходно ниво | Седмица 52 | Промяна | Разлика в средните стойности на промените, определена по метода на най-малките квадрати(95% CI) | |
| Скорост на растеж на годишна база (cm/година) | |||||||
| Средна± SD | 4,06±1,20 | 3,94±1,07 | -0,12±1,74 | 4,26±1,53 | 5,61±1,05 | 1,35±1,71 | 1,57а (1,22; 1,93) |
| (p = <0,0001)б | |||||||
| Z-скор за ръст | |||||||
| Средно± SD | -5,14±1,07 | -5,14±1,09 | 0,00±0,28 | -5,13±1,11 | -4,89±1,09 | 0,24±0,32 | 0,28а (0,17; 0,39) |
| (p = < 0,0001)б | |||||||
AGV – скорост на растеж на годишна база; 95% CI – 95% доверителен интервал; SD – стандартно отклонение.
a Разликата е 15 µg/kg Voxzogo минус плацебо.
б Двустранна p-стойност.
в Двама пациенти в групата на Voxzogo са прекратили участието си в проучването преди седмица 52. Стойностите за тези 2 пациенти са приписани за целите на този анализ.
Средна стойност по метода на най-малките квадрати, изчислена от модела ANCOVA (анализ на ковариация), коригирана за разликите на изходното ниво между двете рамена, анализ на ковариация.
Ползата от подобрението на AGV в подкрепа на Voxzogo е постоянна във всички анализирани предварително дефинирани подгрупи, включително пол, възрастова група, стадий по Танер,
Z-скор за ръст на изходно ниво и AGV на изходно ниво. В подгрупата момчета, стадий по Танер > I, точковата оценка на ефекта от лечението е в подкрепа на возоритид, но в тази подгрупа има само 8 участници (3 и 5 участници съответно в рамената на возоритид и плацебо).
Наблюдаваното ускоряване на растежа настъпва пропорционално както в гръбначния стълб, така и в долните крайници. Няма разлика в минералната костна плътност след лечение с Voxzogo в сравнение с плацебо. По време на лечението с този лекарствен продукт средното напредване на костната възраст е сравнимо със средното напредване на хронологичната възраст, което не показва ускорение на съзряването на костите.
На фигура 1 е показан ефектът на Voxzogo в течение на двугодишния период в групата, лекувана с Voxzogo, както и ефектът в контролната група с плацебо след получаване на подкожни инжекции Voxzogo веднъж дневно в продължение на 52 седмици в отвореното продължение на проучването. Подобренията на AGV се запазват по време на продължаващото лечение с Voxzogo без признаци за тахифилаксия.
Фигура 1: Средна (± SD) AGV за 12-месечен интервал с течение на времето
Фигурата включва всички участници, включени в основното изпитване, които са имали измерване на ръста през седмица 52 в продължението на проучването. Непрекъснатите линии представляват лечението с возоритид 15 µg/kg; прекъснатите линии представляват плацебо. Изходно ниво се определя като последното оценяване преди първата доза от активното проучвано лекарство (напр. возоритид) или плацебо в 111-301.
12-месечната AGV при посещенията след изходното ниво е получена въз основа на предходните 12 месеца. Например AGV за 12-месечен интервал на седмица 52 111-302 = [(ръст при посещението през седмица 52 111-302 – посещение през седмица 52 111-301)/(дата на посещението през седмица 52 111-302 – дата на посещението през седмица 52 111-301)] x 365,25.
Отворени проучване
В дългосрочното продължение на проучването ACH 111-205 10 пациенти са лекувани с доза Voxzogo 15 µg/kg/ден за период до 5 години без прекъсване. Средното (SD) подобрение на AGV в сравнение с изходното ниво на 60 месеца е 1,34 (1,31) cm/година.
Увеличаването на ръста след 5-годишно лечение с 15 µg/kg/ден Voxzogo е сравнено с историческа контрола, съответстваща по възраст и пол. 5-годишният кръстосан сравнителен анализ, коригиран за разликите в ръста на изходно ниво, демонстрира, че има статистическа значима средна (95% CI) разлика в ръста в подкрепа на Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p=0,0002) в сравнение с нелекувани пациенти с ахондроплазия.
В дългосрочно продължение на проучването проучване ACH 111-302, увеличаването на ръста след 6-годишно лечение с 15 µg/kg/ден Voxzogo (N=39) е сравнено с историческа контрола, съответстваща по възраст и пол. 6-годишният кръстосан сравнителен анализ, коригиран за разликите в ръста на изходно ниво, демонстрира, че има статистическа значима средна (95% CI) разлика в ръста в подкрепа на Voxzogo (11,35 [9,98, 12,73] cm; p<0,0001) и подобрение в средния ръст спрямо референтния Z-скор за ръста от +1,43 SDS (95% CI: 1,24, 1,63; p<0,0001) в сравнение с нелекувани пациенти с ахондроплазия.
Средното напредване на костната възраст е сравнимо със средното напредване на хронологичната възраст, което не показва ускорение на съзряването на костите.
Педиатрична популация <5 години
Общо 75 пациенти на възраст от 4,4 месеца до 59,8 месеца на ден 1 от приложението са включени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано 52-седмично проучване (проучване ACH 111-206). Най-малко 6-месечни данни за растеж на изходно ниво са събрани в наблюдателното проучване за пациенти на възраст 6 месеца и повече при рандомизацията и най-малко 3-месечни данни на изходно ниво за тези участници на възраст под 6 месеца при рандомизацията. Общо 64 пациенти са рандомизирани да получават лечение с Voxzogo или плацебо, а 11 пациенти са получили открито лечение. През седмица 52 пациентите, лекувани с Voxzogo, имат подобрение в Z-скора за ръст +0,30 SDS (95% CI 0,07, 0,54) в сравнение с плацебо. Z-скорът за ръст е стандартизиран по възраст и пол и по този начин може да се използва при сравняване на ефекта от лечението между възрастовите групи.
Отворено продължение на проучване 111-208
Деветнадесет пациенти на възраст 24 до < 60 месеца са лекувани с Voxzogo в продължение на 5 години и са показали подобрение в средния ръст, референтен за Z-скора за ръст + 1,23 SDS (95% CI 0,75, 1,71; p<0,0001) и разлика за ръста от 7,30 cm (95% CI 4,56, 10,04; p<0,0001) в
полза на Voxzogo в сравнение със съответстваща по възраст и пол историческа контрола – пациенти, нелекувани с ахондроплазия.
Десет пациенти на възраст 6 до < 24 месеца са лекувани с Voxzogo в продължение на 5 години и са показали подобрение в средния ръст, референтен за Z-скора за ръст + 1,13 SDS (95% CI 0,51, 1,74; p=0,0024) и разлика за ръста от 6,69 cm (95% CI 4,09, 9,30; p=0,0003) в подкрепа на Voxzogo в сравнение със съответстваща по възраст и пол историческа контрола – пациенти, нелекувани с ахондроплазия.
Девет пациенти на възраст 0 до <6 месеца са лекувани с Voxzogo в продължение на 4 години и са показали подобрение в средния ръст, референтен за Z-скора за ръст +0,86 SDS (95% CI 0,32, 1,40; p=0,0060) и разлика в ръста от 2,81 cm (95% CI 1,18, 4,45; p=0,0041) в подкрепа на Voxzogo в сравнение със съответстваща по възраст и пол историческа контрола – пациенти, нелекувани с ахондроплазия.
Средното напредване на костната възраст е сравнимо със средното напредване на хронологичната възраст, което не показва ускорение на съзряването на костите.
Возоритид е модифициран рекомбинантен човешки CNP. 39-аминокиселинният пептиден аналог включва 37 C-крайни аминокиселини на човешката CNP53 последователност плюс добавянето на 2 аминокиселини (Pro Gly) за предаване на резистентност към разграждане от неутралната ендопептидаза (NEP), което води до удължен полуживот в сравнение с ендогенния CNP.
Фармакокинетиката на возоритид е оценена при общо 58 пациенти на възраст от 5 до 18 години с ахондроплазия, които получават подкожни инжекции возоритид 15 µg/kg веднъж дневно в продължение на 52 седмици. Експозицията на возоритид при 15 пациенти на възраст 2 до
< 5 години е сравнима с тази при по-големите деца.
При 8 пациенти на възраст 6 месеца до < 2 години, получаващи 30 mg/kg веднъж дневно, експозицията на возоритид е била с 65% до 70% по-висока в сравнение с тази при по-големите деца (> 2 години), получаващи 15 mg/kg веднъж дневно. При 9 пациенти на възраст < 6 месеца, получаващи 30 mg/kg веднъж дневно, експозицията на возоритид е била с 57% до 105% по-висока в сравнение с тази при по-големите деца (> 2 години), получаващи 15 mg/kg веднъж дневно.
Абсорбция
Возоротид се абсорбира при медиана на Tmax 15 минути. Средната (±SD) пикова концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време от нулевия момент до последната измерима
концентрация (AUC0-t), наблюдавана след 52 седмици лечение, са
съответно 5 800 (±3 680) pg/ml и 290 000 (±235 000) pg-min/ml. Бионаличността на возоритид не е оценена в клинични проучвания.
Разпределение
Средният (±SD) привиден обем на разпределение след 52-седмично лечение е 2 910 (±1 660) ml/kg.
Биотрансформация
Метаболизмът на возоритид се очаква да протича по катаболитни пътища и да се разгражда до малки пептидни фрагменти и аминокиселини.
Елиминиране
Средният (±SD) привиден клирънс след 52-седмично лечение е 79,4 (53,0) ml/min/kg. Средният (±SD) полуживот е 27,9 (9,9) минути.
Интериндивидуалната вариабилност (коефициент на вариация) при привидния клирънс е 33,6%.
Линейност/нелинейност
Повишението на плазмената експозиция (AUC и Cmax) след прилагане е по-голямо от пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 2,5 (0,17 пъти препоръчителната доза) до 30,0 μg/kg/ден (два пъти одобрената доза).
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на возоритид въз основа на възрастта (от 0,9 до 16 години), пола, расата или етническия произход.
Телесно тегло
Телесното тегло е единствената значима ковариата за клирънса или обема на разпределение на возоритид. Привидният клирънс и обем на разпределение на возоритид се увеличават с повишаване на телесното тегло при пациенти с ахондроплазия (от 9 до 74,5 kg). При предложената дозировка (вж. точка 4.2) това отклонение е взето предвид и се препоръчва прилагането на дози над (при пациенти между 10 и 16 kg телесно тегло) или под (при тези с телесно тегло над 44 kg) „стандартната доза“ от 15 µg/kg, за да се осигури подобно ниво на експозиция при всички диапазони на тегло.
Пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на возоритид при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са оценявани. Въз основа на механизма на елиминиране, не се очаква бъбречно или чернодробно увреждане да измени фармакокинетиката на возоритид.
Проучвания на лекарствени взаимодействия
In vitro проучвания за инхибиране и индукция на цитохром P450 (CYP) показват, че возоритид не инхибира CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5, нито индуцира
CYP 1A2, 2B6 или 3A4/5 в клинично значими концентрации. In vitro проучванията за взаимодействията също показват, че възможността за взаимодействие с лекарствените транспортери OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP,
P-gp и BSEP е ниска при клинично значими концентрации.
Фармацевтични данни - Voxzogo 0.4 mg
Прах
Лимонена киселина (E 330) Натриев цитрат (E 331) Трехалоза дихидрат Манитол (E 421) Метионин
Полисорбат 80 (E 433) Разтворител
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
4 години Реконституиран разтвор
Химична и физична стабилност е доказана за 3 часа при 25°C.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на реконституиране не изключва риска от микробно замърсяване, разтворът трябва да се използва веднага.
Ако не се използва веднага, Voxzogo трябва да се приложи в рамките на 3 часа от реконституирането (вж. точка 4.2).
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Voxzogo може да се съхранява при стайна температура под 30°C за еднократен период до
90 дни, но не след датата на изтичане на срока на годност. Не връщайте Voxzogo в хладилника, след като е бил съхраняван на стайна температура.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Возоритид 0,4 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
Прах
2 ml флакон (стъкло) с гумена запушалка (бутил или бромобутил) и бяло отчупващо се капаче.
Разтворител
Предварително напълнена спринцовка (стъкло) с бутало (бромобутил) и капачка на върха, с луер-лок конектор, запечатана за защита от отваряне, съдържаща 0,5 ml вода за инжекции.
Возоритид 0,56 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
Прах
2 ml флакон (стъкло) с гумена запушалка (бутил или бромобутил) и цикламено отчупващо се капаче.
Разтворител
Предварително напълнена спринцовка (стъкло) с бутало (бромобутил) и капачка на върха, с луер-лок конектор, запечатана за защита от отваряне, съдържаща 0,7 ml вода за инжекции.
Возоритид 1,2 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
Прах
2 ml флакон (стъкло) с гумена запушалка (бутил или бромобутил) и сиво отчупващо се капаче.
Разтворител
Предварително напълнена спринцовка (стъкло) с бутало (бромобутил) и капачка на върха, с луер-лок конектор, запечатана за защита от отваряне, съдържаща 0,6 ml вода за инжекции.
Всяка картонена кутия съдържа:
-
10 флакона Voxzogo
-
10 предварително напълнени спринцовки с вода за инжекции
-
10 отделни игли за еднократна употреба (23G, за реконституиране)
-
10 отделни спринцовки за еднократна употреба (30G, за приложение)
Подготовка на Voxzogo за подкожно инжектиране
-
Правилното количество на активното вещество Voxzogo и правилната предварително напълнена спринцовка с разтворител (обем за реконституиране) трябва да се потвърдят въз основа на телесното тегло на пациента (вж. таблица 1).
-
Всички необходими помощни консумативи трябва да са на разположение, преди да започнете.
-
Тампони, напоени със спирт
-
Марля или лепенки
-
Контейнер за остри предмети
-
-
Флаконът Voxzogo и разтворителят в предварително напълнена спринцовка (вода за инжекции) трябва да се извадят от хладилника и да се оставят да достигнат стайна температура, преди да се пристъпи към реконституиране на Voxzogo.
-
Иглата за разтворител трябва да се прикрепи към предварително напълнената спринцовка с разтворител (вода за инжекции).
-
Целият обем на разтворителя трябва да се инжектира във флакона.
-
Флаконът трябва да се завърти внимателно, докато белият прах се разтвори напълно. Флаконът не трябва да се разклаща.
-
Обемът реконституиран разтвор за прилагане трябва да се изтегли бавно от флакона за еднократна употреба в спринцовка.
-
След като бъде реконституиран, този лекарствен продукт представлява бистра, безцветна до жълта течност. Разтворът не трябва да се използва, ако е с променен цвят или е мътен, или ако съдържа частици.
-
След реконституиране Voxzogo може да се държи във флакона при стайна температура до 25°C за максимум 3 часа. Лекарственият продукт не съдържа консерванти.
-
За приложение е необходимо от флакона да се изтегли необходимият за дозата обем с помощта на предоставената спринцовка за приложение (вж. таблица 1).
-
Всеки флакон и предварително напълнена спринцовка са само за еднократна употреба.
-
Трябва да се използва само предоставената спринцовка за приложение.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Всички игли и спринцовки трябва да се изхвърлят в контейнер за остри предмети.