Wainzua 45 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Wainzua 45 mg
Wainzua е показан за лечение на наследствена транстиретин-медиирана амилоидоза (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, ATTRv) при възрастни пациенти с полиневропатия 1 или 2 стадий.
Лечението трябва да е предписано и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти с наследствена транстиретин-медиирана амилоидоза.
Дозировка
Препоръчителната доза еплонтерсен е 45 mg, приложена ежемесечно.
При пациенти, лекувани с Wainzua, се препоръчва прием на добавка на витамин А приблизително, но не повече от 2 500 IU до 3 000 IU витамин А на ден (вж. точка 4.4).
Лечението трябва да започне възможно най-скоро след появата на симптоми (вж. точка 5.1).
Решението за продължаване на лечението при тези пациенти, чието заболяване прогресира до полиневропатия стадий 3, трябва да се вземе по преценка на лекаря въз основа на общата оценка полза/риск.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза Wainzua, следващата доза трябва да се приложи възможно най-скоро. Прилагането трябва да се възобнови на ежемесечни интервали от датата на последната доза; не трябва да се прилага двойна доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≥ 45 до < 90 ml/min/1,73 m2). Еплонтерсен не е проучван при пациенти с eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 или терминален стадий на бъбречна болест (вж. точка 5.2) и трябва да се използва при тези пациенти само ако очакваната клинична полза надхвърля потенциалния риск.
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Еплонтерсен не е проучван при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и трябва да се използва при тези пациенти само ако очакваната клинична полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Пациенти, подложени на чернодробна трансплантация
Безопасността и ефикасността на Wainzua не са оценени при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация. Липсват данни.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Wainzua при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Wainzua е за подкожно приложение. Wainzua е предварително напълнена писалка само за еднократна употреба.
Първата инжекция, поставена от пациента или от болногледачa, трябва да се извърши под ръководството на медицински специалист с подходяща квалификация. Пациентите и/или болногледачите, трябва да бъдат обучени за подкожното приложение на Wainzua.
Предварително напълнената писалка трябва да се извади от хладилника най-малко 30 минути преди употреба и да се остави да достигне стайна температура преди инжектирането. Не трябва да се използват други методи за затопляне.
Огледайте разтвора преди употреба. Разтворът трябва да е безцветен до жълт. Не използвайте, ако се наблюдава помътняване, наличие на частици или промяна на цвета преди приложението.
Ако се прилага самостоятелно, Wainzua трябва да се инжектира в областта на корема или горната част на бедрото. Ако инжекцията се поставя от болногледача, може да се използва и горната задна част на ръката.
Wainzua не трябва да се инжектира в кожа, която е насинена, болезнена, зачервена или твърда, в белези или в увредена кожа, трябва да се избягва зоната около пъпа.
Подробни инструкции за приложение на предварително напълнената писалка са предоставени в
„Указания за употреба“.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Дефицит на витамин А
Въз основа на механизма на действие се очаква Wainzua да понижи серумния витамин A (ретинол) под нормалните нива (вж. точка 5.1). Нива на серумен витамин А под долната граница на нормата трябва да се коригират и всички очни симптоми или признаци, свързани с дефицит на витамин А, трябва да се оценят преди започване на лечение с Wainzua.
Пациенти, приемащи Wainzua, трябва да приемат перорално добавка от приблизително, но не надвишаващи, 2 500 IU (жени) до 3 000 IU (мъже) витамин А на ден, за да се намали потенциалният риск от очни симптоми, дължащи се на дефицит на витамин А. Препоръчва се насочване за офталмологична оценка, ако пациентите развият очни симптоми, съответстващи на дефицит на витамин А, включително намалено нощно зрение или нощна слепота, персистираща сухота на очите, възпаление на окото, възпаление или улцерация на роговицата, удебеляване на роговицата или перфорация на роговицата.
През първите 60 дни на бременност както прекалено високи, така и прекалено ниски нива на витамин А могат да са свързани с увеличен риск от фетални малформации. Поради това трябва да се изключи бременност преди започването на лечението и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.6). Ако дадена жена възнамерява да забременее, Wainzua и добавката на витамин А трябва да се преустановят и серумните нива на витамин А трябва да се наблюдават и нормализират, преди да се направи опит за зачеване.
В случай на непланирана бременност, Wainzua трябва да се преустанови. Поради дългия полуживот на еплонтерсен (вж. точка 5.2), дефицит на витамин А може да се развие дори след спиране на лечението. Не може да се даде препоръка дали да се продължи, или да се преустанови добавката на витамин А по време на първия триместър на непланирана бременност. Ако се продължи с добавка на витамин А, дневната доза не трябва да превишава 3 000 IU на ден поради липсата на данни в подкрепа на по-високи дози. След това, добавянето на витамин А в диапазона от 2 500 IU до 3 000 IU на ден трябва да се възобнови през втория и третия триместър, ако серумните нива на витамин А все още не са се върнали към нормалните, поради увеличения риск от дефицит на витамин А през третия триместър.
Не е известно дали добавянето на витамин А при бременност ще е достатъчно за предотвратяване на дефицит на витамин А, ако бременната жена продължи да приема Wainzua. Въпреки това, е малко вероятно увеличаването на добавката на витамин А до над 3 000 IU на ден по време на бременност да коригира серумните нива на ретинол поради механизма на действие на еплонтерсен и може да е вредно за майката и фетуса.
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 0,8 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
In vitro проучвания сочат, че еплонтерсен не е субстрат или инхибитор на транспортери, не взаимодейства с лекарствени продукти, които се свързват в голяма степен с плазмените протеини, и не е инхибитор или индуктор на CYP ензими.
Жени с детероден потенциал
Wainzua ще понижи плазмените нива на витамин А, който е изключително важен за нормалното развитие на плода. Не е известно дали добавянето на витамин А ще е достатъчно за намаляването на риска за плода (вж. точка 4.4). Поради тази причина, трябва да се изключи бременност преди започване на терапия с Wainzua и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция.
Ако дадена жена възнамерява да забременее, Wainzua и добавката на витамин А трябва да се преустановят и трябва да се следят серумните нива на витамин А, които трябва да са се върнали към нормалните, преди да се направи опит за зачеване (вж. точка 4.4). Серумните нива на витамин А може да останат понижени за период от над 15 седмици след последната доза на лечението.
Бременност
Липсват данни за употребата на еплонтерсен при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Поради потенциалния тератогенен риск, произтичащ от небалансирани нива на витамин А, Wainzua не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. В случай на бременност, плодът и статусът на витамин А трябва да се проследяват внимателно, особено по време на първия триместър (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали еплонтерсен или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се приложи терапията с Wainzua, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсва информация за ефектите на еплонтерсен върху фертилитета при хора. В проучвания при животни не е установено въздействие върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Еплонтерсен не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции по време на лечението с еплонтерсен са понижаване на нивото на витамин А (97% от пациентите) и повръщане (9% от пациентите).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Данните за безопасност отразяват експозицията на Wainzua при 144 пациенти с полиневропатия, причинена от ATTRv (ATTRv-PN), рандомизирани на еплонтерсен, които са получили най-малко една доза еплонтерсен. 130 пациенти са завършили лечението с еплонтерсен до седмица 85. Средната продължителност на лечението е 541 дни (диапазон: 57 до 582 дни).
Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас по MedDRA (СОК). В рамките на всеки СОК предпочитаните термини са подредени по намаляваща честота и след това по намаляваща сериозност. Честотата на поява на нежелани реакции се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени за Wainzua| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Еритема на мястото на инжектиране | Чести |
| Болка на мястото на инжектиране | Чести | |
| Пруритус на мястото на инжектиране | Чести | |
| Изследвания | Понижено ниво на витамин А | Много чести* |
* Въз основа на лабораторни резултати за витамин А под долната граница на нормата по време на проучването.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Wainzua 45 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX21. Механизъм на действие
Еплонтерсен е N-ацетилгалактозамин (GalNAc)-конюгиран 2′-O-2-метоксиетил-модифициран химерен гапмер антисенс олигонуклеотид (ASO) със смесен скелет от фосфоротиоатни и фосфат диестерни междунуклеотидни връзки. Конюгатът на GalNAc позволява таргетно доставяне на ASO до хепатоцитите. Селективното свързване на еплонтерсен към транстиретиновата (TTR) информационна РНК (иРНК) в хепатоцитите причинява разграждане както на мутантната, така и на дивия тип (нормална) TTR иРНК. Това предотвратява синтеза на TTR протеин в черния дроб, което води до значително понижаване на нивата на мутирал и див тип TTR протеин, секретирани от черния дроб в кръвообращението.
Фармакодинамични ефекти
В клиничното проучване при пациенти с ATTRv-PN, получаващи еплонтерсен, се наблюдава понижаване на серумните концентрации на TTR при първата оценка (седмица 5) и концентрациите на TTR продължават да се понижават до седмица 35. Наблюдава се трайно понижаване на концентрацията на TTR в хода на целия период на лечението (85 седмици).
Средното (SD) процентно понижаване на серумното ниво на TTR от изходно ниво е 82,1% (11,7) към седмица 35, 83,0% (10,4) към седмица 65 и 81,8% (13,4) към седмица 85 при лечение с еплонтерсен. Подобно понижаване на серумните концентрации на TTR от изходно ниво се наблюдава независимо от пол, раса, възраст, регион, телесно тегло, статус на кардиомиопатия, предходно лечение, статус на Val30Met мутация, стадий на заболяване и клинична диагноза за фамилна амилоидна кардиомиопатия на изходно ниво.
TTR е протеин-носител за ретинол-свързващ протеин 4, който е основният носител на витамин A (ретинол). Поради това се очаква понижаването на плазмения TTR да доведе до понижаване на плазмените нива на ретинол до под долната граница на нормата.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на еплонтерсен са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване (NEURO-TTRansform), което включва общо 168 възрастни пациенти с ATTRv-PN. Пациентите са рандомизирани в съотношение 6:1 да получават подкожна инжекция от еплонтерсен 45 mg на всеки 4 седмици (N=144) или инотерсен 284 mg ежеседмично (N=24) като референтна група. При 144 пациенти, рандомизирани в групата, получаваща еплонтерсен, 140 (97,2%) пациенти са завършили лечението до седмица 35, 135 (93,8%) са завършили лечението до седмица 65.
Външна плацебо контрола, състояща се от кохорта пациенти на плацебо от основното проучване на инотерсен (NEURO-TTR): рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично изпитване при възрастни пациенти с ATTRv-PN. Тази група получава подкожни инжекции с плацебо веднъж седмично. И двете проучвания използват идентични критерии за допустимост.
Характеристиките на групите на еплонтерсен и външно плацебо са като цяло сходни и за предварително определения статистически анализ се вземат предвид потенциални дисбаланси в основните характеристики на изходно ниво (статус на Val30Met мутация, стадий на заболяването и предходно лечение).
При 144 пациенти, рандомизирани в групата, получаваща еплонтерсен, медианата на възрастта на пациентите на изходно ниво е 51,5 години (диапазон от 24 до 82), 30,6% са на възраст
≥65 години и 69,4 % от пациентите са мъже. Представени са двадесет (20) различни варианта на TTR: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%),
Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) и други (24,3%, включително Ala97Ser (15 %)). На изходно ниво 79,9% от пациентите имат заболяване стадий 1 (ненарушено ходене; лека сензорна, двигателна и автономна невропатия в долните крайници), 20,1% имат заболяване стадий 2 (необходима е помощ при ходене; увреждане в умерена степен на долните крайници, горните крайници и торса) и липсват пациенти със заболяване стадий 3. 69,4% от пациентите са лекувани преди това или с тафамидис или дифлунизал.
При анализа в седмица 66 съвместните първични крайни точки включват процентна промяна на серумната концентрация на TTR от изходно ниво към седмица 65, промяна от изходно ниво в резултата по mNIS+7 и промяна от изходно ниво в общия резултат по Norfolk QoL-DN към седмица 66, всичките когато еплонтерсен се сравнява с плацебо.
mNIS+7 е обективна оценка на невропатия и се състои от съставните резултати по NIS и модифицираната +7 версия. Във версията на mNIS+7, използвана в изпитването, NIS обективно измерва дефицити във функцията на черепномозъчните нерви, мускулната сила, рефлексите и усещанията, а модифицираната +7 версия оценява реакцията на сърдечната честота при дълбоко дишане, количествено сензорно изследване (докосване-натиск и топлина-болка) и електрофизиология на периферните нерви. Резултатът по валидираната версия на mNIS+7, използвана в изпитването, има диапазон от -22,3 до 346,3 точки, като по-високите резултати представят по-голяма тежест на заболяването.
Скалата Norfolk QoL-DN представлява съобщена от пациента оценка, която оценява субективното изживяване при невропатия в следните домейни: физическо функциониране/невропатия на дебелите нервни влакна, дейности от ежедневния живот, симптоми, невропатия на тънките нервни влакна и автономна невропатия. Резултатът по версията на Norfolk QoL-DN, използвана в изпитването, има диапазон от -4 до 136 точки, като по-високите резултати представят по-голямо увреждане.
Други вторични крайни точки са официално тествани йерархично при анализа на седмица 66 и включват промяна спрямо изходното ниво на симптомите на невропатията и промяна на резултата, на обобщения резултат на физическия компонент на краткия въпросник за здравето с 36 елемента (версия 2), на резултата на инвалидността при полиневропатия и на хранителния статус (модифициран индекс на телесната маса).
Лечението с еплонтерсен в проучването NEURO-TTRansform демонстрира статистически значими подобрения във всички крайни точки към седмица 35 и седмица 66 (вж. таблица 2) в сравнение с външната група на плацебо (всички p < 0,0001).
Таблица 2: Обобщение на клиничните резултати за ефикасност от проучването NEURO-TTRansform| Анализ/Крайна точка | Средна (SD) | Промяна на LSM/Процентна промяна спрямо изходното ниво, (Оценка на SE) [95 % CI] | Разлика еплонтерсен-плацебо* в LSM[95 % CI] | p-стойност | ||
| Плацебо* | Еплонтерсен | Плацебо* | Еплонтерсен | |||
| Анализ на данните за безопасност | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| Серумен TTR, g/l 1 | ||||||
| Изходно ниво | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| Седмица 35 | -14,7% (2,2) | -81,3% (1,8) | -66,6% | p < 0,0001 | ||
| [-18,96; | [-84,83; -77,71] | [-71,61; -61,53] | ||||
| -10,44] | ||||||
| Седмица 65 | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2% (2,2) | -80,2% (1,8) | -70,1% | p < 0,0001 |
| [-14,43; -5,87] | [-83,75; -76,72] | [-75,02; -65,15] | ||||
| Съставен резултат по mNIS+7 1 | ||||||
| Изходно ниво | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| Седмица 35 | 9,9 (1,9) | 1,1 (1,8) | -8,8 | p = 0,0001 | ||
| [6,29; 13,56] | [-2,47; 4,77] | [-13,21; -4,34] | ||||
| Седмица 66 | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6) | 3,2 (2,5) | -23,1 | p < 0,0001 |
| [21,32; 31,38] | [-1,75; 8,18] | [-29,26; -17,01] | ||||
| Общ резултат по Norfolk QOL-DN 1 | ||||||
| Изходно ниво | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| Седмица 35 | 8,4 (2,1) | -2,8 (2,1) | -11,3 | p < 0,0001 | ||
| [4,30; 12,58] | [-6,87; 1,19] | [-16,26; -6,30] | ||||
| Седмица 66 | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4) | -5,5 (2,4) | -19,3 | p < 0,0001 |
| [8,92; 18,50] | [-10,19; -0,91] | [-24,99; -13,53] | ||||
| Пълен набор от анализи | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Симптом на | ||||||
| невропатия и | 8,2 | -0,0 | -8,2 | p < 0,0001 | ||
| промяна в | [6,24; 10,12] | [-1,92; 1,86] | [-10,65; -5,76] | |||
| резултата, | ||||||
| Седмица 66 2 | ||||||
| Физически | ||||||
| компонентен | ||||||
| резултат на | -4,46 | 0,85 | 5,31 | p < 0,0001 | ||
| краткия въпросник | [-6,139; - | [-0,711; 2,412] | [3,195; 7,416] | |||
| за здравето с | 2,770] | |||||
| 36 елемента, | ||||||
| Седмица 65 2 | ||||||
| Модифициран | -90,8 | -8,1 | 82,7 | p < 0,0001 | ||
| индекс на телесна | [-112,84; | [-28,55; 12,42] | [54,64; 110,76] | |||
| маса, Седмица 65 2 | -68,69] | |||||
* Външна група на плацебо от друго рандомизирано контролирано изпитване (NEURO-TTR).
1 Въз основа на ANCOVA с референтен подход на множествено приписване за липсващи данни, коригиран с претегляне на склонността за оценка с фиксирани категорийни ефекти за лечение, време, взаимодействие лечение – време, стадий на заболяването, Val30M мутация, предходно лечение,
фиксирани ковариати за стойността на изходното ниво и взаимодействието изходно ниво – време. При подхода на приписване, базиран на референтните данни, липсващите данни в групата на плацебо и липсващите данни в групата на еплонтърсен по време на лечение, се приписват към липсващо рамо на лечение при произволно предположение. За пациент в групата на лечение с еплонтерсен, който е преустановил лечението, липсващите данни са приписани въз основа на групата на плацебо.
2 Въз основа на MMRM, коригиран с претегляне на склонността за оценка с фиксирани категорийни ефекти за лечение, време, взаимодействие лечение – време, стадий на заболяването, Val30M мутация, предходно лечение, фиксирани ковариати за стойността на изходното ниво и взаимодействието изходно ниво – време.
ANCOVA = анализ на ковариантността; CI = доверителен интервал; LSM = средна стойност по метода на най-малките квадрати; MMRM = модел на смесени ефекти с повтарящи се измервания; mNIS+7 = модифицирана скала за оценка на невропатно нарушение +7; N = брой участници в група; Norfolk QoL-DN
= Norfolk качество на живот – въпросник за диабетна невропатия; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; TTR = транстиретин.
Вторичната крайна точка за промяна от изходното ниво в резултата по PND към седмица 65 е статистически значима в полза на еплонтерсен (p= 0,02). Повече пациенти в групата на еплонтерсен изпитват подобрение от изходно ниво в резултата по PND, отколкото във външната група на плацебо (5,7% спрямо 3,4%), и по-малко пациенти в групата на еплонтерсен изпитват влошаване от изходно ниво, отколкото във външната група на плацебо (12,8% спрямо 22,0%).
Пациентите, получаващи еплонтерсен, изпитват сходни подобрения в сравнение с тези при плацебо по отношение на понижаването на серумните концентрации на TTR, съставен mNIS+7 и общите резултати по Norfolk QoL-DN във всички подгрупи, включително възраст, пол, раса, регион, статус на Val30Met мутация, статус на кардиомиопатия, клинична диагноза за фамилна амилоидна кардиомиопатия на изходно ниво и стадий на заболяването.
До края на лечението с еплонтерсен към седмица 85, понижаването на концентрацията на TTR и наблюдавания ефект върху съставния резултат по mNIS+7 са устойчиви, а средният общ резултат по Norfolk QoL-DN остава стабилен.
Имуногенност
В клиничното проучване при пациенти с ATTRv-PN, след 84-седмичен период на лечение (медиана на продължителността на лечение 561 дни (80 седмици), диапазон: 57 до 582 дни),
58 пациенти (40,3%) развиват възникващи в хода на лечението анти-лекарство антитела (ADA). ADA при еплонтерсен има тенденция да бъде постоянен с късно начало (средно начало 223 дни) и нисък титър (среден пиков титър 200). При пациентите с положителен резултат за
анти-еплонтерсен антитела, това няма клинично значимо въздействие върху ефикасността, безопасността, фармакокинетиката или фармакодинамиката на еплонтерсен.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с еплонтерсен във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на транстиретинова амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на Wainzua са оценени чрез измерване на плазмените концентрации на еплонтерсен след подкожно приложение на еднократни и многократни дози (веднъж на всеки 4 седмици) при здрави участници и на многократни дози (веднъж на всеки 4 седмици) при пациенти с ATTRv-PN.
Абсорбция
След подкожно приложение еплонтерсен се абсорбира бързо в системното кръвообращение с време до максимални плазмени концентрации приблизително 2 часа, въз основа на изчисления за популацията. Изчислените за популацията максимални концентрации в стационарно състояние (Cmax), най-ниски концентрации (Ctrough) и площ под кривата (AUCτ), са съответно 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml и 1,95 μg h/ml, съответно след доза 45 mg веднъж на всеки 4 седмици при пациенти с ATTRv-PN. Не се наблюдава кумулиране при Cmax и AUC на еплонтерсен в плазмата след многократни дози (веднъж на всеки 4 седмици). Наблюдава се кумулиране при Ctrough и стационарно състояние се достига след приблизително 17 седмици.
Разпределение
Еплонтерсен се свързва с висока степен с човешките плазмени протеини (> 98%). Изчисленият за популацията привиден централен обем на разпределение е 12,9 l, а привидният периферен обем на разпределение е 11 100 l. Очаква се еплонтерсен да се разпределя главно в черния дроб и бъбречната кора след подкожно прилагане на доза.
Биотрансформация
Еплонтерсен се метаболизира чрез ендо- и екзонуклеази в къси олигонуклеотидни фрагменти с вариращи размери главно в черния дроб. Няма основни циркулиращи метаболити при хората. Олигонуклеотидните терапевтични средства, включително еплонтерсен, не се метаболизират от CYP ензими.
Елиминиране
Еплонтерсен се елиминира главно от метаболизъм, последван от бъбречна екскреция на късите олигонуклеотидни метаболити. Средната фракция на непроменен ASO, елиминиран в урината, е по-малко от 1% от приложената доза в рамките на 24 часа. Терминалният елиминационен полуживот е приблизително 3 седмици въз основа на изчисления за популацията.
Линейност/нелинейност
Cmax и AUC на еплонтерсен демонстрират малко по-голямо от пропорционално на дозата увеличение след еднократни подкожни дози, вариращи от 45 до 120 mg (т.е. 1 до 2,7 пъти препоръчителната доза) при здрави доброволци.
Специални популации
Въз основа на популационната фармакокинетика, телесното тегло, пола, расата и статуса на Val30Met мутация е малко вероятно да оказват клинично значим ефект върху експозицията на еплонтерсен. Окончателните оценки в някои случаи са ограничени, тъй като ковариатите са ограничени от общите ниски числа.
Популация в старческа възраст
Не се наблюдават общи разлики във фармакокинетиката при възрастни и пациенти в старческа възраст (≥65 години).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на еплонтерсен. Популационен фармакокинетичен и фармакодинамичен анализ не показва клинично значими разлики във фармакокинетиката или фармакодинамиката на еплонтерсен на база лека и умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥45 до
< 90 ml/min). Еплонтерсен не е проучван при пациенти с eGFR < 45 ml/min или при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за ефекта на чернодробно увреждане върху еплонтерсен. Популационен фармакокинетичен и фармакодинамичен анализ не показва клинично значими разлики във фармакокинетиката или фармакодинамиката на еплонтерсен на база лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ 1 × ГГН и AST > 1 × ГГН ,или общ билирубин > 1,0 до 1,5 × ГГН и всяка стойност на AST). Еплонтерсен не е проучван при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до 3 × ГГН и всяка стойност на AST) или тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 3 до
10 × ГГН и всяка стойност на AST), или при пациенти с предходна трансплантация на черен дроб.
Фармацевтични данни - Wainzua 45 mg
Натриев дихидроген фосфат дихидрат Динатриев хидроген фосфат, безводен Натриев хлорид
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години.
Wainzua може да се съхранява в оригиналната картонена опаковка без охлаждане до 6 седмици под 30°C. Ако не се използва в рамките на 6 седмици, трябва да се изхвърли.
Да се съхранява в хладилник (2°C–8°C). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка.
0,8 ml стерилен инжекционен разтвор в спринцовка от стъкло тип I за еднократна употреба с монтирана 27 G ½-инча (12,7 mm) игла от неръждаема стомана с твърд предпазител на иглата и силиконизирана глава на буталото от хлоробутилов еластомер в предварително напълнена писалка.
Опаковка, съдържаща една предварително напълнена писалка за еднократна употреба.