Soliris 300 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ01

Soliris е рекомбинантно хуманизирано моноклонално IgG2/4k антитяло, което се свързва с човешкия С5 протеин на комплемента и инхибира активирането на крайния етап на каскадата на комплемента. Антитялото на Soliris съдържа човешки константни региони и миши комплементарност-определящи региони, включени в рамката на човешките къси- и дълговерижни вариабилни региони. Soliris се състои от две дълги 448-аминокиселинни вериги и от две къси 214-аминокиселинни вериги и има молекулно тегло приблизително 148 kDa.

Soliris се произвежда в миша миеломна (NSO клетъчна линия) система за експресия и се пречиства чрез афинитетна и йоннообменна хроматография. Производственият процес на лекарственото вещество включва също и стъпки на специфична вирусна инактивация и отстраняване.

Механизъм на действие

Екулизумаб, активното вещество на Soliris, е инхибитор на крайния етап на каскадата на комплемента, който се свързва специфично, с висок афинитет, с комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването до С5а и С5b и предотвратява генерирането на крайния комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб съхранява ранните компоненти на активиране на комплемента, които са необходими за опсонизацията на микроорганизмите и клирънса на имунните комплекси.

При пациенти с ПНХ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и получената комплемент-медиирана интраваскуларна хемолиза се блокират с лечението със Soliris.

При повечето пациенти с ПНХ серумни концентрации на екулизумаб от приблизително

35 микрограма/ml са достатъчни за пълното инхибиране на медиирана от крайния комплекс на комплемента интраваскуларна хемолиза.

При ПНХ дългосрочното прилагане на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната хемолитична активност.

При пациенти с аХУС неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и съответната комплемент-медиирана тромботична микроангиопатия се блокират с лечението със Soliris.

Всички пациенти, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво понижение на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При всички пациенти с аХУС серумните концентрации на екулизумаб от приблизително

50-100 микрограма/ml са достатъчни за практически пълно инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.

При аХУС дългосрочното приложение на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната тромботична микроангиопатия.

При пациенти с рефрактерна гМГ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента причинява лизис, зависим от атакуващия мембраната комплекс (membrane attack complex – MAC) и C5a-зависимо възпаление в невромускулния синапс (Neuromuscular Junction – NMJ), водещо до нарушение на невромускулната трансмисия. Дългосрочното приложение на Soliris води до незабавно, пълно и продължително инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента (серумни концентрации на екулизумаб

≥ 116 микрограма/ml).

При пациенти със ЗСОНМ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента, причинено от автоантитела срещу AQP4, води до образуване на MAC и C5a-

зависимо възпаление, в резултат от което се стига до астроцитна некроза и повишена пропускливост на кръвно-мозъчната бариера, а също и до смърт на обвиващите олигодендроцити и невроните. Дългосрочното приложение на Soliris води до незабавно, пълно и продължително инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента (серумни концентрации на екулизумаб ≥ 116 микрограма/ml).

Клинична ефикасност и безопасност

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Безопасността и ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ с хемолиза са оценени в 26- седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване (С04-001). Пациенти с ПНХ също са лекувани със Soliris в 52-седмично проучване с едно рамо (С04-002) и в дългосрочно разширено проучване (E05-001). Пациентите са ваксинирани с менингококова ваксина преди прилагането на Soliris. Във всички проучвания дозата на екулизумаб е 600 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 900 mg доза 7 ± 2 дни по-късно, а след това – доза от 900 mg на всеки 14 ± 2 дни по време на цялото времетраене на проучването. Soliris е приложен чрез интравенозна инфузия в продължение на 25-45 минути (35 минути ±

10 минути). Започнат е също обсервационен, неинтервенционален регистър при пациенти с ПНХ (M07-001), за да се характеризират естественият ход на ПНХ при нелекувани пациенти и клиничните резултати по време на лечението със Soliris.

В C04-001 проучването (TRIUMPH) пациенти с ПНХ с поне 4 инфузии през изминалите 12 месеца, с най-малко 10% ПНХ клетки, потвърдени чрез поточна цитометрия, и брой на тромбоцитите поне 100 000/микролитър са рандомизирани на Soliris (n=43) или с плацебо (n=44). Преди рандомизирането всички пациенти са преминали през начален период на наблюдение, за да се потвърди необходимостта от трансфузия на ЧКК и за определяне на концентрацията на хемоглобин („началната точка”), спрямо която да се определи

стабилизацията на хемоглобина и резултата от трансфузията за всеки пациент. Началната точка на хемоглобина е по-малка или равна на 9 g/dl при пациенти със симптоми и по-малка или равна на 7 g/dl при пациенти без симптоми. Първичните крайни точки на ефикасност са стабилизацията на хемоглобина (пациенти, които поддържат концентрация на хемоглобина над началната точка на хемоглобин и избягват трансфузия на ЧКК през целия 26-седмичен период) и необходимостта от трансфузия на кръв. Умората и качеството на живот, свързано със здравето, са съответните вторични крайни точки. Проследяването на хемолизата е извършено главно чрез измерване на серумните нива на ЛДХ, а делът на ПНХ ЧКК е проследен чрез поточна цитометрия. Пациентите, които приемат антикоагуланти и системни кортикостероиди на изходно ниво, са продължили с лечението си с тях. Основните изходни характеристики са балансирани (вж. Таблица 2).

В неконтролираното С04-002 проучване (SHEPHERD) ПНХ пациентите с поне една трансфузия за периода от предшестващите 24 месеца и най-малко 30 000 тромбоцити/микролитър са получавали Soliris за период от 52 седмици. Съпътстващото лечение включва антитромботични средства при 63% от пациентите и системни кортикостероиди при 40% от пациентите.

Изходните характеристики са показани в Таблица 2.

стероиди/имуносупресивно лечение (%)

При TRIUMPH проучването при пациентите, лекувани със Soliris, значително намалява (p<0,001) хемолизата, което води до подобряване на анемията, показано от подобрената стабилизация на хемоглобина и намалената необходимост от ЧКК-трансфузии, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (вж. Таблица 3). Тези резултати са наблюдавани при пациенти от всяко от трите пред-проучвателни ЧКК-трансфузионни нива (4-14 единици; 15-25 единици;

>25 единици). След три седмици лечение със Soliris пациентите показват по-малка умора и подобрение в качеството на живот, свързано със здравето. Поради обема и продължителността на проучването, ефектите на Soliris върху случаи на тромбоза не могат да се определят. При SHEPHERD проучването 96 от 97 участващи пациенти са завършили проучването (един пациент е починал поради случай на тромбоза). Намаляване на интраваскуларната хемолиза, измерено чрез серумните ЛДХ нива, е поддържано през периода на лечение и е довело до по- често избягване на трансфузии, намаляване на необходимостта от ЧКК-трансфузия и по-малка умора. Вж. Таблица 3.

*Резултатите от проучване С04-002 се отнасят за сравнения за периода преди и след лечението.

От 195 пациенти, участвали в С04-001, С04-002 и други начални проучвания, пациентите с ПНХ, лекувани със Soliris, са включени в дългосрочно разширено проучване (Е05-001). При всички пациенти се забелязва устойчиво намаляване на интраваскуларната хемолиза за целия период на експозиция на Soliris от 10 до 54 месеца. Случаите на тромбоза са по-малко при лечение със Soliris, отколкото за същия период от време преди лечението. Това обаче е показано при неконтролирани клинични изпитвания.

Регистърът за ПНХ (M07-001) е използван за оценка на ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия на ЧКК. Тези пациенти са имали висока активност на заболяването, което се доказва от повишената хемолиза (ЛДХ ≥1,5x ГГН) и наличие на свързани клинични симптоми: умора, хемоглобинурия, коремна болка, задух (диспнея), анемия (хемоглобин <100 g/l), тежка нежелана съдова реакция (включително тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция.

В Регистъра за ПНХ е констатирано, че пациентите, лекувани със Soliris, имат понижение на хемолизата и свързаните симптоми. На 6 месеца, пациентите, лекувани със Soliris, без анамнеза за трансфузия на ЧКК, имат значимо (p<0,001) намалени нива на ЛДХ (медиана на ЛДХ

305 U/l; Таблица 4). Освен това 74% от пациентите без анамнеза за трансфузия и лекувани със Soliris получават клинично значими подобрения на скора по FACIT-Fatigue (т.е. увеличение от 4 или повече пункта) и 84% на скора за умора по EORTC (т.е. понижение от 10 или повече пункта).

Ниво на ЛДХ на изходно ниво (медиана, U/l)

Ниво на ЛДХ на 6 месеца (медиана, U/l)

Скор от FACIT-Fatigue на изходно ниво

(медиана)

Скор от FACIT-Fatigue на последната налична оценка (медиана)

N=43 1447 N=36 305 N=25 32 N=31 44

FACIT-Fatigue се измерва по скала от 0-52, като по-високите стойности показват по-слаба умора

Атипичен хемолитичен уремичен синдром

За оценка на ефикасността на Soliris при лечението на аХУС са използвани данни от

100 пациенти в четири проспективни контролирани проучвания, три при възрастни пациенти и юноши (C08-002A/B C08-003A/B, C10-004) едно при педиатрични пациенти и при юноши (C10- 003) и 30 пациенти в едно ретроспективно проучване (C09-001r).

Проучване C08-002A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти в ранна фаза на аХУС с данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия с брой на тромбоцитите ≤ 150 x 10⁹/l независимо от ПО/ВП и ЛДХ и серумен креатинин над горните граници на нормата.

Проучване C08-003A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти с по-дългосрочна аХУС без видими данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия, които получават дългосрочно ПО/ВП (≥1 ПО/ВП терапия на всеки две седмици и не повече от 3 линии лечение с ПО/ВП на седмица в продължение на най-малко 8 седмици преди първата доза). Пациентите и в двете проспективни проучвания са лекувани със Soliris в продължение на 26 седмици и повечето пациенти се включват в дългосрочно, открито

разширено проучване. Всички пациенти, включени в двете проспективни проучвания, са имали ниво на ADAMTS-13 над 5%.

Пациентите са получили менингококова ваксина преди получаването на Soliris или са получавали лечение с подходящ антибиотик до 2 седмици след ваксинацията. Във всички проучвания дозата Soliris при възрастни пациенти и пациенти юноши с аХУС е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 1 200 mg 7 ± 2 дни по-късно, след това

1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни до края на проучването. Soliris е прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути. Схемата на дозиране при педиатричните пациенти и юношите с тегло под 40 kg е определена на базата на фармакокинетична (ФК) симулация, която определя препоръчителната доза и график въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).

Първичните крайни цели включват промяната в броя на тромбоцитите от изходното ниво в проучване C08-002A/B и състояние без прояви на тромботична микроангиопатия (ТМА) в проучване C08-003A/B. Допълнителни крайни цели са честота на свързани с TMA интервенции, нормализиране на хематологичните показатели, пълен отговор на ТМА, промени в ЛДХ, бъбречна функция и качество на живот. Състоянието без прояви на ТМА се дефинира като отсъствие в продължение на най-малко 12 седмици на следното: намаление на броя на тромбоцитите от > 25% от изходното ниво, ПО/ВП и нова диализа. TMA интервенциите се дефинират като ПО/ВП или нова диализа. Нормализирането на хематологичните показатели се дефинира като нормализиране на броя на тромбоцитите и нивата на ЛДХ, поддържани при

≥2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Пълният отговор на TMA се дефинира като нормализиране на хематологичните показатели и ≥25% намаление на серумния креатинин поддържан при ≥ 2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици.

Характеристиките на изходно ниво са показани в Таблица 5.

Пациентите в проучване на аХУС C08-002A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26 седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В проучване на аХУС C08-002A/B медианното времетраене на лечението със Soliris е приблизително 100 седмици (диапазон: от 2 до 145 седмици).

Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите по отношение на изходното ниво се наблюдават след започване на Soliris. При всички пациенти след започването на Soliris се забелязва намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за проучване на аХУС C08-002A/B. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери.

Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още двама пациенти постигат и запазват

пълен отговор на TMA поради нормализиране на ЛДХ (1 пациент) и намаляване на серумния креатинин (2 пациенти).

Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява и се запазва по време на лечението със Soliris. Четирима от петимата пациенти, изискващи диализа в началото на проучването, са в състояние да прекратят диализата, докато трае лечението със Soliris, а един пациент развива потребност от нова диализа. Пациентите съобщават подобрено свързано със здравето качество на живота (КЖ).

В проучване на аХУС C08-002A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци - регулаторни фактори на комплемента.

Пациентите в проучване на аХУС C08-003A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26-седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В аХУС проучване C08-003A/B медианата на времетраене на лечението със Soliris е приблизително 114 седмици (диапазон: от 26 до 129 седмици). Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС проучване C08-003A/B.

В аХУС проучване C08-003A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци – регулаторни фактори на комплемента. Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента се наблюдава при всички пациенти след започване на Soliris. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още шест пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради намаляване на серумния креатинин. Никой пациент не изисква нова диализа със Soliris. Бъбречната функция, измерена с медиана на eGFR, се увеличава по време на лечението със Soliris.

1При гранична стойност на данните (20 април 2012)

2 Проучване C08-002: 3 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява след иницииране на екулизумаб

3 Проучване C08-003: 8 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява при 3 от тях по време на терапията с екулизумаб

Проучването на аХУС C10-004 включва 41 пациенти, които показват признаци на тромботична микроангиопатия (TMA). За да бъдат пациентите подходящи за включване, от тях се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ и серумния креатинин над горните граници на нормата, без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 35 (диапазон: 18 до 80 години). Всички пациенти, включени в проучването на аХУС C10-004, имат ниво на ADAMTS-13 над 5%. Петдесет и един процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 35 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 7 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в аХУС C10-004.

Пациентите в проучването на аХУС C10-004 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза.

След започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите в сравнение с изходното ниво. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26

седмици. В аХУС C10-004 средният брой (±SD) тромбоцити се увеличава от 119 ± 66 x10⁹/l на изходното ниво до 200 ± 84 x10⁹/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 252 ± 70 x10⁹/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Двадесет от 24-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, са в състояние да преустановят диализата по време на лечението със Soliris. Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност за проучването на аХУС C10-004.

1 Граничната стойност на данните (4 септември 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 50 седмици (диапазон: 13 седмици до 86 седмици)

Дългосрочното лечение със Soliris (медиана 52 седмици, с диапазон от 15 до 126 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при възрастни пациенти с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още трима пациенти (общо 63% от пациентите) постигат пълен отговор на ТМА, а още четирима пациенти (общо 98% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 25 от 41 пациенти (61%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m² от изходното ниво.

Рефрактерна генерализирана миастения гравис

Данните от 139 пациенти в две проспективни контролирани проучвания (проучвания C08-001 и ECU-MG-301) и едно открито разширено проучване (проучване ECU-MG-302) са използвани за оценка на ефикасността на Soliris при лечението на пациенти с рефрактерна гМГ.

Проучване ECU-MG-301 (REGAIN) е 26-седмично, двойносляпо, рандомизирано плацебо- контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 на Soliris при пациенти, които не са повлияни от предходни терапии и остават симптоматични. Сто и осемнадесет (118) от всичките

125 (94%) пациенти завършват 26-седмичния период на лечение и впоследствие 117 (94%) пациенти са включени в проучване ECU-MG-302 – открито, многоцентрово дългосрочно разширено проучване за безопасност и ефикасност, при което всички пациенти получават лечение със Soliris.

В проучване ECU-MG-301 пациентите с гМГ с положителен серологичен тест за анти-AChR антитела, клинична класификация по MGFA (Американска фондацията за миастения гравис – Myasthenia Gravis Foundation of America) клас II до IV и общ MG-ADL скор ≥6, са рандомизирани или на Soliris (n = 62), или на плацебо (n = 63). Всички включени в изпитването пациенти са с рефрактерна гМГ и отговорят на следните предварително зададени критерии:

1. Неуспешно лекувани в продължение на най-малко една година с 2 или повече имуносупресивни средства (в комбинация или като монотерапия), т.е. пациентите продължават да имат проблеми с дейностите от ежедневния живот въпреки имуносупресивните средства

   ИЛИ

2. Имат поне една неуспешна имуносупресивна терапия и необходимост от дългосрочен плазмен обмен (ПО) или i.v.Ig за контролиране на симптомите, т.е. пациентите се нуждаят от редовен ПО или i.v.Ig за контрол на мускулната слабост най-малко на всеки 3 месеца през предходните 12 месеца.

Пациентите получават менингококова ваксинация преди да започнат лечение със Soliris или профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. В проучванията ECU-MG-301 и ECU-MG-302 дозата Soliris при възрастни пациенти с рефрактерна гМГ е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от

1 200 mg на Седмица 5 ± 2 дни, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни за продължителността на проучването. Soliris се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути.

Таблица 9 представя характеристиките на изходно ниво на пациентите с рефрактерна гМГ, включени в проучване ECU-MG-301.

* Имуносупресорите включват, но без да са ограничени до: кортикостероиди, азатиоприн, микофенолат, метотрексат, циклоспорин, такролимус или циклофосфамид.

Първичната крайна точка на проучване ECU-MG-301 е промяната от изходното ниво в общия скор за Профил на дейностите от ежедневния живот при МГ (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – съобщавана от пациентите мярка за резултат, валидирана при гМГ) на

Седмица 26. Първичният анализ на MG-ADL е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 56,6 за Soliris и 68,3 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0698).

Ключовата вторична крайна точка е промяната от изходното ниво в общия скор за Количествената точкова система при МГ (Quantitative MG Scoring System, QMG – съобщавана от лекаря мярка за резултат, валидирана при гМГ) на Седмица 26. Първичният анализ на QMG е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 54,7 за Soliris и 70,7 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0129).

Резултатите за ефикасност при анализите на предварително зададените многократни измервания на първичната и вторичните крайни точки са дадени в Таблица 10.

SEM = Стандартна грешка при средната стойност (Standard Error of the Mean), ДИ = Доверителен интервал, MGC= Миастения гравис, съставна (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL15= Качество на живот при миастения гравис (Myasthenia Gravis Quality of Life) 15

При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за MG-ADL се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 3 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 59,7% при Soliris в сравнение с 39,7% при плацебо (p=0,0229).

При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за QMG се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 5 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 45,2% при Soliris в сравнение с 19% при плацебо

(p = 0,0018).

Таблица 11 представя преглед на пациентите, съобщаващи клинично влошаване, и пациентите, на които се налага спасителна терапия за периода от 26 седмици.

От всичките 125 пациента, включени в ECU-MG-301, впоследствие 117 пациенти са включени в дългосрочно разширено проучване (проучване ECU-MG-302), при което всички получават Soliris. Пациентите, които преди това са лекувани със Soliris в проучване ECU-MG-301, продължават да демонстрират продължителен ефект на Soliris при всички измервания (MG- ADL, QMG, MGC и MG-QoL15) в продължение на допълнителни 130 седмици на лечение с

екулизумаб в проучване ECU-MG-302. За пациентите, които са получавали плацебо в проучване ECU-MG-301 (рамото на плацебо/екулизумаб в проучване ECU-MG-302), подобрение възниква след започване на лечение с екулизумаб и се поддържа за повече от

130 седмици в проучване ECU-MG-302. Фигура 1 представя промяната от изходното ниво и за

MG-ADL (A), и за QMG (B) след 26 седмици лечение при проучване ECU-MG-301 и след

130 седмици лечение (n = 80 пациенти) при проучване ECU-MG-302.

В проучване ECU-MG-302 лекарите имат опцията да коригират фоновите имуносупресивни терапии. При тези условия 65,0% от пациентите понижават дневната доза на най-малко 1 имуносупресивно средство (immunosuppressive therapy – IST); 43,6% от пациентите спират вече приемано IST. Най-честата причина за промяна на IST е подобрение на симптомите на МГ.

Двадесет и двама (22) (17,6%) пациенти в старческа възраст с рефрактерна гМГ (> 65-годишна възраст) са лекувани със Soliris в клиничните изпитвания. Не са констатирани свързани с възрастта съществени различия в безопасността и ефикасността.

Заболяване от спектъра на оптичния невромиелит

Използвани са данни от 143 пациенти в едно контролирано проучване (проучване ECU-NMO- 301) и от 119 пациенти, които продължават в открито продължение на проучването (проучване ECU-NMO-302), за да се оцени ефикасността и безопасността на Soliris при лечението на пациенти със ЗСОНМ.

Проучване ECU-NMO-301 е двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 на Soliris при пациенти със ЗСОНМ.

В проучване ECU-NMO-301 пациентите със ЗСОНМ с положителен серологичен тест за анти- AQP4 антитела, анамнеза за най-малко 2 рецидива през последните 12 месеца или 3 рецидива през последните 24 месеца, с най-малко 1 рецидив през 12-те месеца преди скрининга и скор по Разширената скала за статуса на инвалидност (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 7 са рандомизирани в съотношение 2:1 или на Soliris (n = 96), или на плацебо (n = 47). На пациентите е позволено да получават основни имуносупресивни терапии в постоянна доза по време на проучването, с изключение на ритуксимаб и митоксантрон.

Пациентите са получили или менингококова ваксинация най-малко 2 седмици преди започване на лечението със Soliris, или профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. В програмата за клинично разработване на екулизумаб за ЗСОНМ дозата Soliris при възрастни пациенти със ЗСОНМ е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни за 4 седмици, последвано от 1200 mg на Седмица 5 ± 2 дни, след това 1200 mg на всеки 14 ± 2 дни за времетраенето на проучването. Soliris се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути.

Повечето (90,9%) пациенти са жени. Приблизително половината са бели (49,0%). Медианата на възрастта при първата доза на лекарството в проучването е 45 години.

Съкращения: ARR = оценена честота на рецидивите; EDSS = Разширена скала за статуса на инвалидност; ИСТ = имуносупресивна терапия; Max = максимум; Min = минимум; ЗСОНМ = заболяване от спектъра на оптичния невромиелит; SD = стандартно отклонение.

Първичната крайна точка за проучване ECU-NMO-301 е времето до първия рецидив по време на изпитването, оценен от независима комисия, за която лечението е заслепено. Наблюдаван е значим ефект върху времето до първия оценен рецидив по време на изпитването за екулизумаб в сравнение с плацебо (относително понижение на риска 94%; коефициент на риска 0,058; p<0,0001) (Фигура 2). Лекуваните със Soliris пациенти получават подобно подобрение на времето до първия оценен по време на изпитването рецидив със или без съпътстващо ИСТ лечение.

Стратифицираните анализи се основават на четири страти на рандомизация:

(i) нисък скор по EDSS при рандомизацията (<=2,0), (ii) висок скор по EDSS (>=2,5 до <=7) и неподлагани на лечение при рандомизацията, (iii) висок скор по EDSS (>=2,5 до <=7) и продължаващи на същата(ите) ИСТ(и) от последния рецидив при рандомизацията, (iv) висок скор по EDSS (>=2,5 до <=7) и промени в ИСТ(и) от последния рецидив при рандомизацията.

1. Въз основа на метода на Kaplan-Meier „продукт-лимит“.

2. Въз основа на комплементарната log-log трансформация.

3. Въз основа на стратифициран log-rank тест.

4. Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалния риск.

5. Доверителен интервал на Wald.

Съкращения: ДИ = доверителен интервал; EDSS = Разширена скала за статуса на инвалидност; ИСТ =

имуносупресивна терапия

Съотношението на оценената честота на рецидивите на годишна база (ARR) по време на изпитването (95% ДИ) за екулизумаб в сравнение с плацебо е 0,045 (0,013; 0,151), което представлява 95,5% относително намаление на оценената ARR по време на изпитването за пациентите, лекувани с екулизумаб, в сравнение с плацебо (p<0,0001) (Таблица 13).

a Въз основа на регресия на Poisson, коригирана за стратите на рандомизация и историческа ARR за 24 месеца преди скрининга.

Съкращения: ARR = годишна честота на рецидивите на годишна база; ДИ = доверителен интервал.

В сравнение с пациентите на плацебо лекуваните с екулизумаб пациенти имат намалена честота на хоспитализациите на годишна база (0,04 за екулизумаб спрямо 0,31 за плацебо), на интравенозно приложение на кортикостериоиди за лечение на остър рецидив (0,07 за екулизумаб спрямо 0,42 за плацебо) и на леченията с плазмообмен (0,02 за екулизумаб спрямо 0,19 за плацебо).

Разпределението на промените от изходно ниво до края на проучването в други вторични крайни точки е в полза на лечението с екулизумаб пред това с плацебо за всички измервания на неврологична инвалидност (EDSS скор [p=0,0597] и mRS [номинална p=0,0154]), функционална инвалидност (HAI [номинална p=0,0002]) и качество на живота (EQ-5D VAS [номинална p=0,0309] и Индекса EQ-5D [номинална p= 0,0077]).

Окончателният анализ на проучване ECU-NMO-302 показва значително и клинично значимо намаление на ARR по време на изпитването (определено от лекуващия лекар) при лечението с екулизумаб, въз основа на медиана (min, max) на промяната (-1,825 [-6,38; 1,02], p<0,0001) от историческата ARR (24 месеца преди скрининга в проучване ECU-NMO-301).

В проучване ECU-NMO-302 лекарите имат опцията да коригират фоновите имуносупресивни терапии. При тези условия най-честата промяна на имуносупресивно средство е понижение на дозата на имуносупресивното средство, какъвто е случаят при 21,0% от пациентите. Освен това 15,1% от пациентите спират вече приемано IST.

Soliris (екулизумаб) не е проучен за лечението на остри рецидиви при пациенти със ЗСОНМ. Педиатрична популация

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Общо 7 педиатрични пациенти с ПНХ с медианно тегло 57,2 kg (диапазон от 48,6 до 69,8 kg) и на възраст от11 до 17 години (медиана на възрастта : 15,6 години) получаватSoliris в проучване M07-005.

Лечението с екулизумаб по предлаганата схема на прилагане при педиатричната популация се свързва с редуциране на интраваскуларната хемолиза, измерена чрез серумните нива на ЛДХ. Това довежда също до значително намаляване или отпадане на кръвните трансфузии и тенденция към цялостно подобрение на общата функция. Ефикасността на лечението с екулизумаб при педиатрични пациенти с ПНХ изглежда съответства на наблюдаваната при възрастни пациенти с ПНХ, включени в основните проучвания на ПНХ (C04-001 и C04-002) (Таблица 3 и 14).

Атипичен хемолитичен уремичен синдром

Общо 15 педиатрични пациенти (на възраст от 2 месеца до 12 години) получават Soliris в аХУС проучване C09-001r. Четиридесет и седем процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Медианното време от диагностициране на аХУС до първата доза Soliris е 14 месеца (диапазон <1, 110 месеца).

Медианното време от текущата проява на тромботична микроангиопатия до първата доза Soliris е 1 месец (диапазон <1 до 16 месеца). Медианата на продължителността на лечението със Soliris е 16 седмици (диапазон 4 до 70 седмици) за деца < 2 години (n=5) и 31 седмици (диапазон 19 до 63 седмици) за деца от 2 до 12 години (n=10).

Като цяло резултатите за ефикасност за тези педиатрични пациенти изглеждат съвместими с наблюдаваните при пациентите, включени в основните аХУС проучвания C08-002 и C08-003 (Таблица 6). Нито един педиатричен пациент няма нужда от нова диализа по време на лечението със Soliris.

При педиатрични пациенти с по-кратка продължителност на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA) преди екулизумаб има контрол на TMA и подобрение на бъбречната функция при лечението с екулизумаб (Таблица 15).

При педиатрични пациенти с по-дълга продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA преди екулизумаб има контрол на TMA при лечението с екулизумаб. Бъбречната функция обаче е непроменена поради предишно необратимо бъбречно увреждане (Таблица 16).

*Един пациент получава подобрение на eGFR след бъбречна трансплантация

Общо 22 пациенти деца и юноши (на възраст от 5 месеца до 17 години) получават Soliris в проучването на аХУС C10-003.

При проучването C10-003 от пациентите, включени в проучването, се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ над горните граници на нормата и ниво на серумния креатинин

≥97-ия перцентил за възраст без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 6,5 години (диапазон: 5 месеца до 17 години). Пациентите, включени в аХУС C10-003, имат ADAMTS-13 ниво над 5%. Петдесет процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 10 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 17 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-003.

Пациентите в аХУС C10-003 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза. След започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26 седмици. Средният (±SD) брой тромбоцити се увеличава от 88 ± 42 x10⁹/l на изходното ниво до 281 ± 123 x10⁹/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 293 ± 106 x10⁹/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Девет от 11-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, вече нямат нужда от диализа след Ден 15 от проучването на лечение с екулизумаб. Отговорите са подобни при всички възрасти – от 5 месеца до 17 години. В аХУС C10-003 отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без установени мутации в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитела към фактор Н.

Таблица 18 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС C10-003.

1 Граничната стойност на данните (12 октомври 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 44 седмици (диапазон: 1 доза до 88 седмици).

Дългосрочното лечение със Soliris (медиана 55 седмици, с диапазон от 1 ден до 107 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при пациенти деца и юноши с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още един пациент (общо

68% от пациентите) постига пълен отговор на ТМА, а още двама пациенти (общо 91% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 19 от 22 пациенти (86%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m² от изходното ниво. Няма пациенти, при които се налага нова диализа със Soliris.

Рефрактерна генерализирана миастения гравис

Общо 11 педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ получават Soliris в

проучване ECU-MG-303. Медианата (диапазон) на телесното тегло на лекуваните пациенти е 59,7 kg (37,2 до 91,2 kg) на изходното ниво, а медианата (диапазон) на възрастта е 15 години (12 до 17 години) при скрининга. Всички пациенти, включени в проучването, са пациенти с рефрактерна гМГ, които имат едно или повече от следните:

1. Неуспешно лекувани ≥ 1 година с най-малко 1 ИСТ, дефинирана като: (i) персистираща слабост с нарушаване на ежедневните житейски дейности или (ii) обостряне на миастения гравис и/или криза по време на лечение или (iii) непоносимост към ИСТ, дължаща се на странични ефекти или коморбидно(и) състояние(я).

2. Имат нужда от поддържащ ПО или i.v.Ig за контролиране на симптомите (т.е. пациенти, които редовно се нуждаят от ПО или i.v.Ig за контрол на мускулна слабост най-малко на всеки 3 месеца през последните 12 месеца преди скрининга).

Характеристиките на изходното ниво на педиатричните пациенти с рефрактерна гМГ, включени в проучване ECU-MG-303, са дадени в Таблица 19.

aИмуносупресивните терапии включват кортикостероиди, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, микофенолат мофетил или такролимус. Никой пациент не получава циклоспорин, циклофосфамид или метотрексат на изходното ниво.

Съкращения: i.v.Ig = интравенозен имуноглобулин; max = максимум; МГ = миастения гравис;

MG-ADL = Профил на дейностите от ежедневния живот при МГ (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living profile); MGFA = Американска фондацията за миастения гравис (Myasthenia Gravis Foundation of America); min = минимум; QMG = количествена мярка за тежест на заболяването при миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity); SD = стандартно отклонение

Първичната крайна точка за проучване ECU-MG-303 е промяната от изходното ниво на общия скор по QMG във времето независимо от спасителна терапия. Педиатричните пациенти, лекувани със Soliris, показват статистически значимо подобрение от изходното ниво на общия скор по QMG през целия Период на лечение за първична оценка от 26 седмици. Резултатите за първичната и главните вторични крайни точки в проучване ECU-MG-303 са дадени в

Таблица 20.

Ефикасността на лечението със Soliris при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ съвпада с наблюдаваната при възрастни пациенти с рефрактерна гМГ, включени в основното проучване ECU-MG-301 (Таблица 10).

an е броят на пациентите на Седмица 26

Съкращения: ДИ = доверителен интервал; LS = най-малки квадрати; MG-ADL = Профил на дейностите от ежедневния живот при миастения гравис; MGC = Миастения гравис, съставна (Myasthenia Gravis Composite); QMG = количествена мярка за тежест на заболяването при миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis score); SEM = стандартна грешка при средната стойност (standard error of mean); VAS = визуална аналогова скала (visual analog scale)

В проучване ECU-MG-303, клиничен респондер по отношение на общите скорове по QMG и MG-ADL се дефинира като пациент с подобрение най-малко съответно 5-пункта и 3-пункта спрямо изходното ниво. Делът на клиничните респондери при общите скорове по QMG и MG- ADL на Седмица 26 независимо от спасителната терапия е съответно 70% и 50%. Десетимата пациенти, които завършват визитата на Седмица 26, постигат по-добър статус по MGFA – статус след интервенция (MGFA Post-Interventional Status, MGFA-PIS) на Седмица 26. Седем (70%) пациенти постигат минимална проява на рефрактерна гМГ на Седмица 26.

Събитие на клинично влошаване (криза на МГ) се наблюдава при 1 пациент (9,1%) през Периода на лечение за първична оценка, изискващо спасителна терапия (ПО), която е приложена при визитите по проучването между Седмица 22 и Седмица 24. Като резултат и поради решението на лекаря този пациент няма QMG, MG-ADL или други оценки за ефикасност след Седмица 20 и не влиза в периода на разширеното проучване. Още 2 пациенти получават клинично влошаване (криза на МГ) в периода на разширеното проучване и се нуждаят от спасителна терапия (ПО и i.v. Ig поради клинично влошаване в единия случай и i.v. Ig и 2 допълнителни лечения с екулизумаб във втория случай).

В целия период на проучването при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ (проучване ECU-MG-303) при 4 от 11 пациенти (36,4%) се понижава дневната доза IST или антихолинестеразната терапия поради подобрени симптоми на МГ. При още един пациент (9,1%) се понижава и впоследствие се повишава дневната доза в периода на разширеното проучване съответно поради подобрени и влошени симтоми на МГ, а 1 пациент започва ново лечение с кортикостероиди поради влошeни симптоми на МГ.

Всички пациенти, които завършват периода на първично лечение (N=10), влизат в периода на разширеното проучване с до 208 седмици лечение. Само двама пациенти завършват периода на разширеното проучване. Осем участници прекъсват участието си в разширеното проучване, включително 4 участници, които преминават или на наличен в търговската мрежа Soliris или Ultomiris, или се прехвърлят в друго текущо педиатрично проучване с Ultomiris.

През цялото проучване пациентите устойчиво поддържат отговора, който е с подобна величина като съобщавания през началния период на лечение.

Екулизумаб

Промяна от изходното ниво на общия

скор по QMG

Съкращения:; LS=най-малки квадрати; ДИ=Доверителен интервал

Бележка: Изходното ниво се дефинира като стойността на последната налична оценка преди първата инфузия на лекарството по проучването.

Бележка: Изчисленията се основават на смесен модел на многократни измервания (Mixed Model for

Repeated Measures, MMRM), който включва срок на визитата и стойност на изходното ниво. Средна стойност, равна на 0. Използвана е съставна симетрична ковариатна структура .

Заболяване от спектъра на оптичния невромиелит

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Soliris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на ЗСОНМ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетика и лекарствен метаболизъм

Биотрансформация

Клетките на ретикулоендотелната система поглъщат човешките антитела чрез ендоцитоза. Екулизумаб съдържа само естествено съществуващи аминокиселини и не съдържа известни активни метаболити. Човешките антитела се катаболизират предимно от лизозомните ензими до малки пептиди и аминокиселини.

Елиминиране

Не са провеждани специални проучвания за определяне на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища за екскреция/елиминиране на Soliris. При правилно функциониращи бъбреци антитела не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

При 40 пациенти с ПНХ е използван еднокомпартиментен модел за оценка на фармакокинетичните параметри след многократно приложение. Средният клирънс е 0,31±0,12 ml/h/kg, средният обем на разпределение – 110,3±17,9 ml/kg и средният

елиминационен полуживот – 11,3±3,4 дни. Стационарното състояние се постига при 4 седмична схема на прилагане за ПНХ при възрастни.

При пациенти с ПНХ фармакодинамичната активност има директна връзка със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на най-ниските нива над ≥35 микрограма/ml води до практически пълно блокиране на хемолитичната активност при повечето пациенти с ПНХ.

Втори популационен ФК анализ със стандарт еднокомпартиментен модел е проведен върху ФК данни за многократни дози от 37 пациенти с аХУС, получаващи препоръчаната схема на дозиране на Soliris в проучвания C08-002A/B и C08-003A/B. В този модел клирънсът на Soliris за типичен пациент с аХУС с тегло 70 kg е 0,0139 l/h, а обемът на разпределение е 5,6 l.

Елиминационният полуживот е 297 ч (приблизително 12,4 дни).

Вторият популационен ФК модел е приложен към ФК данните за многократни дози на

22 педиатрични пациенти с аХУС, получаващи препоръчителната дозова схема за Soliris в аХУС C10-003. Клирънсът и обемът на разпределение на Soliris зависят от теглото, което представлява основата за базирана върху теглото дозова схема при педиатричните пациенти (вж. точка 4.2). Стойностите на клирънса на Soliris при педиатричните пациенти с аХУС са 10,4, 5,3, и 2,2 ml/ч при телесно тегло съответно 70, 30 и 10 kg; а съответстващитe стойности на обема на разпределение са съответно 5,23, 2,76 и 1,21 l. Съответстващият елиминационен полуживот остава почти непроменен в диапазона от 349 до 378 ч (приблизително 14,5 до

15,8 дни).

Клирънсът и полуживотът на екулизумаб също са преценени по време на интервенциите на плазмообмен. Плазмообменът води до приблизително 50% спад в концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб се намалява на 52,4 часа. Когато Soliris се прилага на пациенти с аХУС, получаващи вливане на плазма или обмен, се препоръчва допълнително дозиране (вж. точка 4.2).

Всички пациенти с аХУС, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При пациенти с аХУС фармакодинамичната активност корелира пряко със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на равновесни нива от приблизително 50-100 микрограма/ml води до по същество пълен блокаж на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при всички пациенти с аХУС.

ФК параметри са сходни в популациите пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ. Фармакодинамичната активност, измерена чрез концентрациите на несвързан C5

<0,5 микрограма/ml, корелира с практически пълно блокиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ.

Специални популации

Не са провеждани специални проучвания за определяне на фармакокинетиката на Soliris при специални популации пациенти, определени според пол, раса, възраст (гериатрични) или наличието на бъбречни или чернодробни увреждания. Популационен ФК (попФК) анализ на данните, събрани от всички проучвания при пациенти с ПНХ, аХУС, гМГ и ЗСОНМ, показва, че пол, раса, възраст (гериатрична) или наличието на увреждане на бъбречната или чернодробната функция не повлияват ФК на екулизумаб.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на екулизумаб е оценена в проучване M07-005 при педиатрични пациенти с ПНХ (на възраст от 11 до под 18 години) и в проучвания C08-002, C08-003, C09-001r и C10- 003 при педиатрични пациенти с аХУС (на възраст от 2 месеца до под 18 години) и в Проучване ECU-MG-303 при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ (на възраст от 12 години до под 18 години). ПопФК анализът показва, че за ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ телесното тегло е значим ковариат, изискващ определяне на дозата на базата на телесното тегло за педиатричните пациенти.

Натриев хидрогенфосфат (E 339) Натриев дихидрогенфосфат (E 339) Натриев хлорид

Полисорбат 80 (E 433)

Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

30 месеца

След разреждане лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Химична и физична стабилност обаче е доказана за 24 часа при 2°C – 8^оС.

Да се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Флаконите със Soliris в оригиналната опаковка могат да се извадят от хладилника, където се съхраняват, само веднъж за период от максимум 3 дни. В края на този период продуктът може да бъде поставен отново в хладилника

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

30 ml концентрат във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутил, силиконизиран) и обкатка (алуминий) с отчупващо се капаче (полипропилен).

Размер на опаковката от един флакон.

Преди прилагането разтворът на Soliris трябва да се разгледа внимателно за видими частици и промяна на цвета. Да не се използва при наличие на видими частици или промяна на цвета.

Инструкции:

Приготвянето и разреждането трябва да се извършат в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на асептиката.

Изтеглете цялото количество Soliris от флакона(ите), като използвате стерилна спринцовка. Прехвърлете препоръчаната доза в инфузионен сак.

Разредете Soliris до крайна концентрация от 5 mg/ml чрез добавяне в инфузионния сак като разредител на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4.5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или 5% декстроза във вода.

Крайният обем на 5 mg/ml разреден разтвор е 60 ml за дози от 300 mg, 120 ml за доза 600 mg,

180 ml за доза 900 mg и 240 ml за дози от 1200 mg. Разтворът трябва да е бистър и безцветен.

Разклатете леко инфузионния сак с разредения разтвор за пълното смесване на лекарствения продукт и разредителя.

Преди да се приложи, разреденият разтвор трябва да се остави в помещението, за да се затопли до стайна температура.

Изхвърлете неизползвания лекарствен продукт, останал във флакона.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.