Fungolon 50 mg hard capsules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Fungolon 50 mg
При възрастни пациенти Фунголон е показан за лечение на:
-
Криптококов менингит (вж. точка 4.4);
-
Кокцидиоидомикоза (вж. точка 4.4);
-
Инвазивна кандидоза;
Кандидоза на лигавиците, вкл. орофарингеална, езофагеална, кандидурия, и хронична
мукокутанна кандидоза.
-
Хронична орална атрофична кандидоза (възпаление на устната кухина при носене на протези, soor), ако зъбната хигиена или локалното лечение са недостатъчни;
-
Вагинална кандидоза, остра и рекурентна, когато локалната терапия не е подходяща;
-
Кандидозни баланити, когато локалната терапия не е подходяща.
-
Дерматомикози, вкл.tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolorи кожни
кандида инфекции, когато е показана системна терапия.
-
Tinea unguinium(онихомикози), когато други антимикотици не са подходящи.
При възрастни пациенти Фунголон е показан за профилактика на:
-
Криптококов менингит при пациенти с висок риск за рецидив.
-
Орофарингеална или езофагеална кандидоза приHIVинфектирани пациенти, които са с
висок риск от поява на рецидив.
-
За понижаване на инцидентите на рекурентна вагинална кандидоза (4 или повече епизода в година);
-
Кандидозни инфекции при пациенти с продължителна неутропения (пациенти с хематологични малигнени заболявания на химиотерапия или пациенти с Трансплантация на Хематопоетични стволови клетки (вж. точка 5.1).
Фунголон е показан при доносени новородени, бебета, кърмачета, деца и юноши на възраст от 0 до 17 години:
Фунголон се прилага за лечение на кандидоза на лигавиците (орофарингеална, езофагеална), инвазивна кандидоза, криптотококов менингит и за профилактика на кандида инфекции при имунокомпрометирани пациенти. Флуконазол може да се използва като поддържаща терапия за предотвратяване на рецидиви на криптококов менингит при деца с висок риск (вж. точка 4.4).
Терапията може да започне преди да са известни резултатите от микологичните посевниидругите лабораторни изследвания. След получаване на резултатите, ако е необходимо анти- инфекциозната терапия се коригира.
Официалните ръководства за подходящо прилагане на антимикотици трябва да се спазват.
Дневната доза се определя въз основа на вида и тежестта на гъбичната инфекция. Лечението на инфекции, изискващи многократни дози трябва да продължи докато клиничните показатели и лабораторните тестове покажат отзвучаване на активната гъбична инфекция. Неадекватното лечение може да доведе до рецидив на активната инфекция.
Възрастни
| Идикации | Дозировка | Продължителност налечението | |
| Криптококоза | Лечение на криптококов менингит | Натоварваща доза: 400 mg през първия ден Последваща доза: 200 до 400 mg дневно | Обикновено най-малко 6 до8 седмици.При животозастрашаващи инфекции дневната доза може да бъде повишена до 800 mg |
| Поддържаща терапия за предотвратяване на рецидив на криптококов менингит при пациенти с висок риск | 200 mg дневно | Дневна доза от 20 mg за неопределено време | |
| Кокцидиоидомикоза | 200 до 400 mg | 11 до 24 месеца или по-дълго в зависимост от отговора на пациента. При някои пациенти е подходяща дневна доза от 800 mg и особено при менингит | |
| Инвазивна кандидоза | Натоварваща доза: 800 mg през първия ден Последваща доза: 400 mg дневно | Като цяло се препоръчва продължителността на терапията за кандидемия да продължи 2 седмици след негативната хемокултура и отзвучаване на признаците и симптомите за кандидемия | |
| Лечение на кандидоза на лигавиците | Орофарингеална кандидоза | Натоварваща доза: 200 до 400 mg през първия ден Последваща доза:100 до 200 mg дневно | 7 до 21 дни (до постигане на ремисия на орофарингеалната кандидоза)По-продължително прилагане се изисква при тежко имунокомпрометирани пациенти |
| Езофагеална кандидоза | Натоварваща доза: 200 до 400 mg през първия ден Последваща доза:100 до 200 mg дневно | 14 до 30 дни (до постигане на ремисия на езофагеалната кандидоза)По-продължително прилагане се изисква при тежко имунокомпрометирани пациенти | |
| Кандидурия | 200 до 400 mg дневно | 7 до 21 дниПо-продължително прилагане се изисква при тежко имунокомпрометирани пациенти | |
| Хронична атрофична кандидоза | 50 mg дневно | 14 дни | |
| Хронична мукокутанна кандидоза | 50 до 100 mg дневно | До 28 дни. По- продължително прилагане може да се наложи при тежки инфекции или при инфекции вследствие подчертана имунокомпрометираност | |
| Профилактика на орофарингеална нлн езофагеална кандидоза при пациенти инфектирани с HIV, конто са с висок риск от поява на рецидив. | Орофарингеална кандидоза | 100 до 200 mg дневно или 200 mg три пъти седмично | Неопределен период от време за пациенти с хронична имунна супресия |
| Езофагеална кандидоза | 100 до 200 mg дневно или 200 mg три пъти седмично | Неопределен период от време за пациенти с хронична имунна супресия | |
| Генитална кандидоза | Остра вагинална кандидозаКандидозен баланитЗа понижаване на инцидентите отрекурентнавагиналнакандидоза (4 или повече епизода в година) | 150 mg150 mg на всеки третиден (ден 1,4 и7) последвано от поддържаща доза 150 mg седмично | Еднократна дозаПоддържаща доза: 6 месеца |
| Дерматомикози | -tinea pedis,-tinea corporis,-tinea cruris,-кандида инфекции | 150 mg еднократно седмично или50 mg еднократно дневно | 2 до 4 седмици; приtinea pedisлечението може да продължи до 6 седмици |
| -tinea versicolor | 300 до 400 mg еднократно седмично50 mg еднократно дневно | 1 до 3 седмици2 до 4 седмици | |
| - tinea unguium(онихомикози) | 150 mg еднократно седмично | Лечението трябва да продължи до израстването на нов незаразен нокът. Ноктите на ръцете и краката израстват повторно в продължение на 3 до 6 месеца или 6 до 12 месеца съответно. Растежът варира индивидуално и в зависимост от възрастта. След успешно лечение на хронични инфекции ноктите могат да останат обезформени. | |
| Профилактика на кандидозни инфекции при пациенти с продължителна неутропення | 200 до 400 mg | Лечението трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на неутропения и продължава 7 дни след отзвучаване на неутропенията и повишаване на броя на неутрофилите над 1 000 клетки заmm3 | |
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Дозата се коригира в зависимост от бъбречната функция (вж.Пациенти с нарушена бъбречна функция)
Пациенти с нарушена бъбречна функция
Не се изисква корекция на дозата при еднократно дозиране.
При пациенти (вкл. педиатричната популация) с увредена бъбречна функция, които ще приемат продукта многократно се препоръчва прилагане на 50 до 400 mg (в зависимост от индикациите). След прилагане на първоначална натоварваща доза дневната доза (в зависимост от индикациите) се основава на следната таблица:
| Креятинннов клирънс (ml/min) | Процент от препоръчителната доза |
| >50 | 100% |
| <50 (без диализа) | 50% |
| редовна диализа | 100% след всяка диализа |
Пациенти, провеждащи редовно диализа трябва да приемат 100% от препоръчителната доза след всяка диализа; в дните без диализа пациентите трябва да приемат редуцирана доза съгласно креатининовия клирънс.
Пациенти с чернодробни нарушения
Данните са ограничени, поради което при тази категория пациенти флуконазол се прилага с внимание (вж. точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
При деца максималната дневна доза не трябва да надвишава 400 mg.
Продължителността на лечението се основава на клиничния и микологичен отговор, както при подобни инфекции у възрастни пациенти. Фунголон се прилага като еднократна дневна доза.
При педиатрични пациенти с увредена бъбречна функция вж. дозирането приПациенти с нарушена бъбречна функция.Фармакокинетиката на флуконазол не е изследвана при педиатричната популация с нарушена бъбречна функция (за „доносени новородени”, при които често се наблюдава незрялост на бъбреците вж. по-долу).
Бебета, кърмачета и деца (от 28 дни до 11 години)
| Инликации | Дозировка | Препоръки |
| - Кандидоза на лигавиците | Първоначална доза: 6 mg/kg Поддържаща доза: 3 mg/kg дневно | Първоначалната доза може да се използва в първия ден за по-бързо достигане на равновесна плазмена концентрация |
| -Инвазивна кандидоза-Криптококов менингит | Доза: 6 до 12 mg/kg дневно | В зависимост от тежестта на заболяването |
| -Поддържаща терапия за предотвратяване на рецидиви на криптококов менингит | Доза: 6 mg/kg дневно | В зависимост от тежестта на заболяването |
| -Профилактика на кандида инфекции при имунокомпрометирани пациенти | Доза: 3 до12 mg/kg дневно | В зависимост от тежестта и продължителността на неутропенията (вж. Дозировка при възрастни) |
Юноши (от 12 до 17 години)'.
Подходящата доза (за възрастни или деца) се определя в зависимост от теглото и пубертетното развитие. Клиничните данни показват, че при деца клирънсът на флуконазол е по-висок, отколкото при възрастни. Доза от 100, 200 и 400 mg при възрастни съответства на 3, 6 и 12 mg/kg при деца, за достигане на сравнима системна експозиция.
Безопасността и ефикасността при кандидоза на гениталиите за педиатричната популация не е установена. Наличните понастоящем данни за безопасност при други индикации за педиатричната популация са описани в точка 4.8. Ако лечението за кандидоза на гениталиите е наложително при подрастващи (от 12 до 17 години) флуконазол се прилага в дози като при възрастни.
Доносени новородени (0 до 27 дни)
Новородените екскретират флуконазол бавно. При доносени новородени съществуват известни фармакокинетични данни в подкрепа на режима на дозиране, представен по-долу (вж.
точка 5.2).
| Възрастова група | Дозировка | Препоръки |
| - Доносени новородени (от 0 до 14 дни) | - Прилагат се същите mg/kg, като при бебета, кърмачета и деца (от 28 дни до 11 години) на всеки 72 часа | Не трябва да се надвишава максималната доза от12 mg/kg на всеки 72 часа |
| - Доносени новородени (от 15 до 27 дни) | - Прилагат се същите mg/kg, като при бебета, кърмачета и деца (от 28 дни до 11 години) на всеки 48 часа | Не трябва да се надвишава максималната доза от12 mg/kg на всеки 48 часа |
Фунголон се приема през устата или чрез интравенозна инфузия; начинът на приложение зависи от клиничното състояние на пациента. Капсулите трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност, независимо от приема на храна.
-
Свръхчувствителност към флуконазол, към други азоли или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
При пациенти, които приемат многократно дневно по 400 mg флуконазол или в по-високи дози едновременното приложение с терфенадин е противопоказано. Данните се основават на резултатите, получени от проучване за лекарствени взаимодействия при многократно прилагане.
-
Едновременна употреба с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT- интервала и се метаболизират от CYP3A4, като цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и еритромицин (вж. точки 4.4 и 4.5).
Tinea capitis
Флуконазол е изследван за лечение наtinea capitisпри деца. Доказано е, че ефикасността му не превъзхожда тази на гризеофулвин и процентът на успеваемост е по-малко от 20%, поради което не трябва да се прилага за лечение наtinea capitis.
Криптококоза
Данните за ефикасност на флуконазол при лечение на криптококоза с друга локализация (напр. белодробна или кожна) са ограничени, поради което не може да се препоръча подходящо дозиране.
Дълбока ендемична микоза
Данните за ефикасност на флуконазол за лечение на други форми на ендемична микоза, катопаракокцидиоидомикоза, кожно-лимфна споротрихозаихистоплазмозаса ограничени, поради което не може да се предложи подходящ дозов режим.
Кандидоза:
Проучванията показват повишаване на честотата на инфекциите с видовеCandida,различни отС.albicans.Те често са естествено резистентни (напр.С.kruseiиС.auris)или показват намалена чувствителност към флуконазол (С.glabrata).При такива инфекции може да е необходима алтернативна противогъбична терапия вследствие на неуспешно лечение. Поради това предписващите лекари се съветват да вземат предвид честотата на резистентност към флуконазол при различни видовеCandida.
Хепатобилиарна система
Фунголон трябва да се прилага с внимание на пациенти с чернодробна дисфункция.
В редки случаи при лечение с флуконазол се наблюдава тежко чернодробно увреждане, включително летален изход, предимно при пациенти с тежки заболявалия. В случаите на свързаната с флуконазол хепатотоксичност не се наблюдава видима връзка с общата дневна доза, продължителността на лечението, пола или възрастта на пациента. Хепатотоксичността при лечение с флуконазол обикновено е обратима след прекъсване на терапията.
Пациенти, при които по време на лечение с флуконазол настъпват промени на чернодробните ензимни тестове, трябва да бъдат проследявани за евентуално развитие на по-тежки чернодробни увреждания.
Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите, насочващи към тежки чернодробни ефекти (по-важни от които са астения, анорексия, персистиращи повдигане и повръщане и жълтеница). Лечението с флуконазол трябва да се прекрати незабавно и да се търси консултация с лекар.
Бъбречна система
Фунголон трябва да се прилага с внимание на пациенти с бъбречна дисфункция (вж. точка 4.2).
Сърдечно-съдова система
Някои азоли, вкл. флуконазол, се свързват с удължаване наQTинтервала в електрокардиограмата. По време на постмаркетинговото проследяване има много редки случаи на удължаване наQTинтервала иtorsades de pointesпри пациенти, приемащи флуконазол. Тези съобщения са предимно при тежко болни пациенти с множество утежняващи рискови фактори, като морфологични сърдечни заболявания, електролитни нарушения и съпътстваща терапия, които може да са допринесли за удължаването наQTинтервала.
Флуконазол трябва да се прилага внимателно при пациенти с потенциално проаритмогенни състояния. Едновременното приложение с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала и които се метаболизират от CYP3A4 е противопоказано (вж. точка 4.3 и 4.5).
Халофантрин
Известно е, че халофантрин удължава QT-интервала в препоръчваните терапевтични дози и е субстрат за CYP3A4, поради което едновременното използване на халофантрин с флуконазол не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Дерматологични реакции
В редки случаи при лечение с флуконазол са наблюдавани ексфолиативни кожни реакции, като синдром наStevens-Johnsonи токсична епидермална некролиза. Пациенти със СПИН са по- предразположени към развитие на тежки кожни реакции към много лекарства. Ако по време на лечение на повърхностни гъбичкови инфекции с флуконазол се появи обрив, който може да се дължи на флуконазол, терапията се преустановява. Ако при пациенти, лекувани за инвазивни/системни микози се появи обрив, те трябва да бъдат проследявани внимателно и при поява на булозни лезии или еритема мултиформе, терапията трябва да се преустанови.
Съобщава се за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
Свръхчувствителност
В редки случаи е наблюдавана анафилаксия (вж. точка 4.3).
Цитохром Р450
Флуконазол е мощен CYP2C9 инхибитор и умерен CYP3A4 инхибитор. Флуконазол е инхибитор и на CYP2C19. Пациентите, лекувани с флуконазол, които приемат едновременно лекарствени продукти с тесен терапевтичен диапазон, метаболизиращи се чрез CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, трябва да бъдат проследявани (вж. точка 4.5).
Терфенадин
Едновременното приложение на флуконазол в дневни дози, по-ниски от 400 mg, с терфенадин трябва внимателно да се мониторира (вж. точки 4.3 и 4.5).
Надбъбречна недостатъчност
Известно е, че кетоконазол причинява надбъбречна недостатъчност и това в редки случаи би могло да се отнася и за флуконазол.
Надбъбречна недостатъчност, свързана с едновременното лечение с преднизон е описана в точка 4.5Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти.
Помощни вещества
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галакгозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Едновременната употреба със следните други лекарствени продукти е противопоказана:
Цизаприд:Има съобщения за сърдечно-съдови събития, включителноtorsades de pointes,при пациенти, на които са прилагани едновременно флуконазол и цизаприд. В контролирано проучване е установено, че едновременната употреба на флуконазол 200mgеднократно дневно и цизаприд 20mgчетири пъти дневно води до сигнификантно повишение на плазмените концентрации на цизаприд и удължаване наQTинтервала. Едновременното приложение на флуконазол и цизаприд е противопоказано (вж. точка 4.3).
Терфенадин:Поради сериозни сърдечни аритмии, които възникват вторично в резултат на удължаване наQTcинтервала при пациенти, приемащи азолови антимикотици заедно с терфенадин, са проведени проучвания за взаимодействия. В проучване, при което флуконазол е прилаган в доза 200mgдневно, не е установено удължаване наQTcинтервала. В друго проучване, при което са използвани дневни дози от 400 до 800mgфлуконазол, е установено, че флуконазол, приложен в дози, равни или по-високи от 400mgдневно, значително повишава плазмените концентрации на терфенадин, когато двете лекарства се прилагат в комбинация. Комбинираното приложение на флуконазол в дози, равни или по-високи от 400mg,с терфенадин е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на флуконазол в дози, по-ниски от 400mgдневно, с терфенадин трябва внимателно да се мониторира.
Астемизол:Едновременното приложение на флуконазол с астемизол може да понижи клирънса на астемизол. В резултат повишените плазмени концентрации на астемизол могат да доведат до удължаване наQTинтервала и в редки случаи доtorsades de pointes.Едновременното приложение на флуконазол и астемизол е противопоказано (вж. точка 4.3).
Пимозид:Въпреки че не е проученоin vitroиin vivo,едновременното приложение нафлуконазол с пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид. Повишените плазмени концентрации на пимозид могат да доведат до удължаване наQTинтервала в редки случаи доtorsades de pointes.Едновременното приложение на флуконазол и пимозид е противопоказано.
Хинидин: Въпреки че не е проученоin vitroиin vivo,едновременното приложение на флуконазол с хинидин може да доведе до инхибиране на метаболизма на хинидин. Прилагането на хинидин се свързва с удължаване наQTинтервала и в редки случаи доtorsades de pointes.Едновременното приложение на флуконазол и хинидин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Еритромипин: При едновременното приложение на флуконазол с еритромицин се повишава рискът от кардиотоксичност (удълженQTинтервал,torsades de pointes}и следователно от внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация не трябва да се прилага (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на следните лекарствени продукти не се препоръчва:
Халофантрин:Флуконазол може да повиши плазмената концентрация на халофантрин поради инхибиращ ефект върхуCYP3A4.При едновременното приложение на флуконазол с халофантрин се повишава рискът от кардиотоксичност (удълженQTинтервал,torsades de pointes)и следователно от внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация не трябва да се прилага (вж. точка 4.3).
Амиодарон: Едновременното приложение на флуконазол с амиодарон може да доведе до удължаване на QT интервала. Ето защо, трябва да се внимава, когато двете лекарства се комбинират, особено при висока доза флуконазол (800 mg).
При едновременното прилагане на следните лекарствени продукти е необходимо да се предприемат предпазни мерки или да се коригира дозата
Ефект на други лекарствени продукти върху флуконазол
Рифампицин:Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин е довело до намаляване на площта под кривата с 25% и скъсяване на полуживота на флуконазол с 20%. При пациенти, които получават едновременно рифампицин и флуконазол, трябва да се обмисли повишаване на дозата на флуконазол.
Проучвания за взаимодействия показват, че когато флуконазол се приема перорално с храна, циметидин, антиациди или след лъчетерапия при костно-мозъчна трансплантация абсорбцията му не се повлиява клинично значимо.
Хидрохлоротиазид: Във фармакокинетично проучване за взаимодействие, при едновременно многократно прилагане на хцдрохлоротиазид на здрави доброволци, приемащи флуконазол, плазмената концентрация на флуконазол се повишава с 40%. При пациенти, приемащи съпътстваща терапия с диуретици, ефект от такава величина не изисква промяна в дозировката на флуконазол.
Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти
Флуконазол е мощен CYP2C9 инхибитор и умерен CYP3A4 инхибитор. Флуконазол е инхибитор и на CYP2C19. В допълнение към наблюдаваните/причислени взаимодействия по- долу съществува риск от повишаване на плазмените концентрации на съединения, които се метаболизират от CYP2C9 и CYP3A4 при едновременното им приложение с флуконазол.
Изисква се повишено внимание, когато се използват тези комбинации и внимателно мониториране на пациентите. Ензим инхибиторният ефект на флуконазол персистира 4-5 дни след прекратяване на лечението поради дългия плазмен полуживот на флуконазол (вж. точка 4.3).
Алфентанил:При едновременно приложение на флуконазол 400mgи 20 μg/kgалфентанил интравенозно на здрави доброволциAUC10на алфентанил се повишава двукратно, възможно поради инхибиране наCYP3A4от флуконазол. Може да е необходимо адаптиране на дозата на алденафил.
Амитриптилин, нортриптилин:Флуконазол повишава ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5-нортриптилин и/илиS-амитриптилин се определят в началото на комбинираната терапия и една седмица след това. При необходимост дозата на амитриптилин/нортриптилин трябва се адаптира.
Амфотерицин В:Едновременното приложение на флуконазол и амфотерицин В при инфектирани нормални и имуносупресирани мишки показва следните резултати: малък адитивен антимикотичен ефект при системна инфекция сС.albicans,липса на взаимодействие при интракраниална инфекция сCryptococcus neoformansи антагонизъм между двете лекарства при системна инфекция сA. fumigatus.Клиничната значимост на резултатите, получени от тези проучвания, не е известна.
Антикоагуланти:При постмаркетинговия опит, както и при другите азолови антимикотични средства, са получени съобщения за кървене (суфузии, епистаксис, гастроинтестинално кървене, хематурия и мелена), свързани с удължаване на протромбиновото време при пациенти, приемащи едновременно флуконазол и варфарин. При едновременно прилагане на флуконазол с варфарин протромбиновото време се удължава до 2 пъти, поради възможно потискане на метаболизма на варфарин отCYP2C9.Протромбиновото време при пациенти, приемащи кумаринов тип антикоагуланти или индандион, трябва да бъде внимателно мониторирано. Може да се наложи адаптиране на дозата на антикоагуланта.
Бензодиазепини (краткодействащи) т.е. мидазолам. триазолам:След перорално приложение на мидазолам флуконазол е довел до значително увеличение на концентрацията на мидазолам и до психомоторни ефекти. Едновременният прием на 200mgфлуконазол и 7,5mgмидазолам перорално повишаваAUCи елиминационния полуживот съответно 3,7 и 2,2 пъти. При едновременен перорален прием на флуконазол 200mgдневно и 0,25mgтриазоламAUCи елиминационният живот на триазолам се повишават съответно с 4,4 и 2,3 пъти. По-силен и по- продължителен ефект на триазолам е наблюдаван след едновременен прием с флуконазол. Ако е необходима едновременна терапия с бензодиазепини при пациенти, приемащи флуконазол, трябва да се обмисли понижаване на бензодиазепиновата доза и пациентите трябва да бъдат подходящо мониторирани.
Карбамазепин:Флуконазол инхибира метаболизма на карбамазепин, като се установява повишаване на плазмения карбамазепин с 30%. Съществува риск от развитие на карбамазепинова токсичност. Може да се наложи адаптиране на дозата на карбамазепин в зависимост от съотношението конценграция/ефект.
Калциеви антагонисти:Някои калциеви антагонисти (нифедипин, израдипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) се метаболизират чрезCYP3A4.Флуконазол има потенциал да повиши системната експозиция на калциевите антагонисти. Препоръчително е често мониториране за нежелани лекарствени реакции.
Целекоксиб:По време на едновременното приложение на флуконазол (200mgдневно) и целекоксиб (200mg) CmaxиAUCна целекоксиб се повишава с 68% и 134% съответно. Може да е необходимо понижаване на дозата на целекоксиб наполовина, когато се комбинира с флуконазол.
Циклофосфамид:При комбинирана терапия с циклофосфамид и флуконазол се повишават стойностите на билирубина и креатинина в серума. Комбинацията може да се използва, като се има предвид рискът от повишен серумен билирубин и креатинин.
Фентанил:Съобщено е за фатален случай поради възможно взаимодействие на фентанил с флуконазол. Известно е, че флуконазол забавя значимо елиминирането на фентанил при здрави доброволци. Увеличената концентрация на фентанил може да доведе до респираторна депресия. Пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно за възможен риск от респираторна депресия. Възможно е да се наложи корекция на дозата на фентанил.
HMG-CoAредуктазни инхибитори:Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава, когато флуконазол се прилага едновременно сHMG-CoAредуктазни инхибитори, метаболизиращи се чрезCYP3A4,като аторвастатин и симвастатин или чрезCYP2C9като флувастатин. Ако е необходима комбинирана терапия, пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на миопатия и рабдомиолиза и креатининкиназата трябва да се мониторира.HMG-CoAредуктазните инхибитори трябва да се спрат, ако се наблюдава значимо увеличаване на креатининкиназата или се диагностицират или предполагат миопатия/рабдомиолиза.
Имуносупресори (циклоспорин. еверолимус. сиролимус и такролимус):
Циклоспорин:Флуконазол повишава значимо концентрацията иAUCна циклоспорин. При едновременно лечение с 200mgфлуконазол дневно и циклоспорин 2,7mg/kgдневно се наблюдава повишаване наAUC1,8 пъти. Тази комбинация може да се използва, като се понижи дозата на циклоспорин в зависимост от концентрацията на циклоспорин.
Еверолимус:Въпреки че нямаin vivoиin vitroпроучвания флуконазол може да повиши плазмената концентрация на еверолимус чрез инхибиране наCYP3A4.
Сиролимус:Флуконазол повишава плазмените концентрации на сиролимус вероятно чрез инхибиране на метаболизма на сиролимус чрезCYP3A4и Р-гликопротеин. Тази комбинация може да се използва, като се адаптира дозата на сиролимус в зависимост от съотношението ефект/концентрация.
Такролимус:Флуконазол може да повиши до 5 пъти плазмените концентрации на перорално приемания такролимус поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрезCYP3A4в червата. Няма наблюдавани значими фармакокинетични промени, когато такролимус се прилага интравенозно. Повишените стойности на такролимус се свързват с нефротоксичност. Дозата на перорално прилагания такролимус трябва да се намали в зависимост от концентрацията на такролимус.
Лосартан:Флуконазол инхибира метаболизма на лосартан до неговия активен метаболиг (Е-31 74), отговорен за най-голяма част от неговия ангиотензин-II-рецепторен антагонизъм при лечението с лосартан. Пациентите трябва постоянно да наблюдават стойностите на артериалното си налягане.
Метадон:Флуконазол може да повиши плазмената концентрация на метадон. Може да е необходимо адаптиране на дозата на метадон.
Нестеооидни противовъзпалителни средства:СmaxиAUCна флурбипрофен се повишават с 23% и 81% съответно, когато се прилага с флуконазол, в сравнение със самостоятелното приложение на флурбипрофен. Подобно,CmaxиAUCна фармакологично активния изомер[S-(+)-ибупрофен] се повишават с 15% и 82% съответно, когато флуконазол се прилага едновременно с рацемичен ибупрофен (400mg),в сравнение със самостоятелно приложение на рацемичен ибупрофен.
Въпреки че не е специфично проучен, флуконазол има потенциал да повиши системната експозиция на други НСПВС, които се метаболизират отCYP2C9(напр. напроксен,лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Препоръчва се често наблюдение за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с НСПВС. Може да е необходимо адаптиране надозата на НСПВС.
Фенитоин:Флуконазол инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. Едновременното многократно приложение на 200mgфлуконазол и 250mgфенитоин интравенозно води до нарастване наAUC24на фенитоин със 75% и Сmах със 128%. При едновременно приложение плазмените концентрации на фенитоин трябва да се мониторират, за да се избегне фенитоинова токсичност.
Преднизон:Съобщава се за пациент с чернодробна трансплантация, лекуван с преднизон, който развива остра надбъбречна недостатъчност след прекъсване на тримесечна терапия с флуконазол. Предполага се, че прекъсването на терапията с флуконазол увеличава активността наCYP3A4,което води до повишен метаболизъм на преднизон. Пациентите на продължително лечение с флуконазол и преднизон трябва да бъдат внимателно проследявани за недостатъчност на надбъбречната кора при спиране на флуконазол.
Рифабутин: Флуконазол повишава плазмените концентрации на рифабутин и AUC на рифабутин се повишава до 80%. Има съобщения за увеит при пациенти, при които се прилагат едновременно флуконазол и рифабутин. Прн комбинирана терапия трябва да се имат предвид симптомите на токсичност от рифабутин.
Саквинавир:Флуконазол повишаваAUCна саквинавир с приблизително 50%, Сmах с приблизително 55% и намалява клирънса на саквинавир с приблизително 50%, поради инхибирането на чернодробния метаболизъм на саквинавир отCYP3A4и инхибирането на Р-гликопротеин. Може да се наложи адаптиране на дозата на саквинавир.
Сулфанилурейни лекарствени продукти:Установено е, че флуконазол удължава плазмения полуживот на едновременно прилаганите перорални сулфанилурейни средства (напр. хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) при здрави доброволци. По време на едновременно приложение се препоръчва често мониториране на кръвната захар и подходящо понижаване на дозата на сулфанилурейния продукт.
Теофилин:В плацебо-контролирано проучване за взаимодействие, след прилагане на 200mgфлуконазол в продължение на 14 дни средният плазмен клирънс на теофилин се понижава с 18%. Пациентите, които приемат високи дози теофилин или при които рискът от поява на теофилинова токсичност по други причини е висок, трябва да се наблюдават за признаци на теофилинова токсичност, докато приемат флуконазол. Терапията трябва да се модифицира, ако възникнат признаци на токсичност.
Винка алкалоиди:Въпреки че не е проучено, флуконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, което е възможно поради инхибиращия ефект наCYP3A4.
Витамин А:При пациент, приемащ комбинирана терапия с трансретиноидна киселина (киселинна форма на витамин А) и флуконазол са наблюдавани нежелани лекарствени реакции, свързани с ЦНС под формата на церебрален псевдотумор, които са отзвучали при прекратяване на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се използва, но трябва да се има предвид рискът за ЦНС нежелани реакции.
Вориконазол:(CYP2C9иCYP3A4инхибитор): При едновременно перорално приложение на вориконазол (по 400mgна 12 часа през ден 1-ви, след което по 200mgна 12 часа в продължение на 2,5 дни) и флуконазол (по 400mgна ден 1 -ви, след което по 200mgза 24 часа в продължение на 4 дни) на 8 здрави мъже доброволци стойностите на СmaxиAUCτна вориконазол се повишават средно с 57% (90%CI:20%, 107%) и 79% (90%CI:40%,,128%)съответно. Не е установено при какви редуцирани дози или при каква честота на приложение се елиминират тези ефекти. Необходимо е мониториране на вориконазол свързаните нежелани събития, когато вориконазол се прилага непосредствено след флуконазол.
Зидовудин:Флуконазол повишава Сmах иAUCна зидовудин с 84% и 74% съответно, поради приблизително 45% намаление на пероралния клирънс на зидовудин. Полуживотът на зидовудин е също така удължен с приблизително 128% при комбинирана терапия с флуконазол. Пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани реакции, свързани със зидовудин. Възможно е да се наложи понижаване на дозата на зидовудин.
Азитромицин:В открито, рандомизирано, тройно-кръстосано проучване при 18 здрави доброволци е оценен ефектът на еднократна перорална доза азитромицин 1 200mgвърху фармакокинетиката на еднократна перорална доза флуконазол 800mg,както и ефектите на флуконазол върху фармакокинетиката на азитромицин. Не е установено сигнификантно фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.
Перорални контрацептиви:Проведени са две фармакокинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви и многократни дози флуконазол. Не са установени значими ефекти върху хормоналното ниво при проучването с 50mgфлуконазол, докато при 200mgдневно площта под кривата на етинилестрадиол и левоноргестрел е нараснала съответно с 40% и 24%. Следователно не може да се очаква многократно прилаганият в такива дози флуконазол да има неблагоприятен ефект върху ефективността на комбинираните перорални контрацептиви.
Едно обсервационно проучване показва наличие на увеличен риск от спонтанен аборт при жени, лекувани с флуконазол през първото тримесечие.
Данните от няколко хиляди бременни жени, лекувани с кумулативна доза ≤150 mg флуконазол, приложени през първия триместьр, не показват повишение на общия риск от малформации на фетуса. В едно голямо обсервационно кохортно проучване експозицията на перорален флуконазол през първия триместьр се свързва с леко повишен риск от мускулно-скелетни малформации, съответстващи на приблизително 1 допълнителен случай на 1 000 жени, лекувани с кумулативни дози <450 mg, в сравнение с жени, лекувани с азоли за локално приложение, и на приблизително 4 допълнителни случая на 1 000 жени, лекувани с кумулативни дози над 450 mg. Коригираният относителен риск е 1,29 (95% CI 1,05 до 1,58) за 150 mg перорален флуконазол и 1,98 (95% CI 1,23 до 3,17) за дози над 450 mg флуконазол.
Съобщава се за множествени вродени аномалии при деца (вкл. брахицефалия, дисплазия на ушите, прекадено голяма предна фонтанела, изкривяване на фемура и радио-хумерална синостоза), чиито майки са лекувани най-малко три месеца с високи дози (400-800 mg/дневно) флуконазол за кокцидиоцдомикоза. Връзката между употребата на флуконазол и тези събития не е ясна.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Флуконазол не трябва да се прилага по време на бременност в стандартни дози и кратковременно, освен в случай на крайна необходимост.
По време на бременност флуконазол не трябва да се прилага във високи дози и за продължително, освен при животозастрашаващи инфекции.
КърменеФлуконазол се открива в кърмата в концентрации, по-ниски от тези в плазмата. Кърменeто може да продължи след прилагане на еднократна стандартна доза от 200 mg или по-малко. Не се препоръчва кърмене след многократно прилагане или след прилагане на високи дози флуконазол.
ФертилитетФлуконазол не оказва влияние върху фертилитета на мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефекта на флуконазол върху способността за шофиране и работата с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможна поява на замайване и гърчове (вж. точка 4.8), когато приемат флуконазол и да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини в случай, че се наблюдават тези симптоми.
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (>1/10) са: главоболие, болка в областта на корема, диария, повдигане, повръщане, повишени стойности на аланинаминотрансферазата и аспартатаминотрансферазата, повишени стойности на алкалната фосфатаза в кръвта и обрив.
Съобщава се за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) във връзка с лечението с флуконазол (вж. точка 4.4).
Следните нежелани лекарствени реакции са били наблюдавани и съобщавани по време на лечението с флуконазол със следните честота: много чести (≥1/10), честа (≥ 1 /100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо- органна класификация | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия | Агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения, неутропения | ||
| Нарушения на имунната система | Анафилаксия | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит | Хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хипокалиемия | ||
| Психични нарушения | Сомнолентност, инсомния | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Гърчове, парестезия, замайване, промяна във вкуса | Тремор | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго | |||
| Сърдечни нарушения | Torsades de pointes(вж. точка 4.4), удължаване наQTинтервала (вж.точка 4.4) | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Болка в областта на корема, повръщане, диария, повдигане | Констипация, диспепсия, флатуленция, сухота в устата | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени стойности на аланинаминотрансфера-зата (вж. точка 4.4), повишени стойности на аспартатминотрансфера- зата (вж. точка 4.4), повишени стойности на алкалната фосфатаза в кръвта (вж. точка 4.4) | Холестаза (вж. точка 4.4),жълтеница (вж. точка 4.4), повишаване на билирубина (вж. точка 4.4) | Чернодробнанедостатъчност (вж.точка 4.4), хепатоцелуларна некроза (вж. точка 4.4), хепатит (вж. точка 4.4), хепатоцелуларно увреждане (вж. точка 4.4) | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив (вж. точка 4.4) | Лекарствени ерупции (вж. точка 4.4/, уртикария (вж. точка 4.4), пруритус, повишено изпотяване | Токсична епидермална некролиза (вж. точка 4.4), синдром наStevens- Johnson(вж. точка 4.4), остра генерализирана екзантематозна- пустулоза (вж. точка 4.4), ексфолиативен дерматит, ангиоедем, едем на лицето, алопеция | Лекарствена реакция с еозинофи- лияи системни симптоми (DRESS) |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Миалгия | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора, неразположение, астения, температура |
*Включително фиксирана лекарствена ерупция
Педиатрична популация
Характеристиката и честотата на нежеланите реакции и лабораторни отклонения, отбелязани по време на педиатричните клинични проучвания, са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев”№ 8,1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт:www.bda.bg.
Има съобщения за предозиране с флуконазол с поява на халюцинации и параноидно поведение.
В случай на предозиране трябва да се приложи симптоматично лечение(с подпомагащимерки и промивка на стомаха, ако е необходимо).
Флуконазол се екскретира в голяма степен с урината; форсираната диуреза може да повиши скоростта на елиминиране. Тричасова хемодиализа намалява плазмените концентрации с приблизително 50%.
Фармакологични свойства - Fungolon 50 mg
АТС класификация
Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни. АТС код J02AC01
Механизъм на действие
Флуконазол е триазолов антимикотик. Основно действа като потиска цитохром Р450 опосредстваната 14-алфа-ланостерол деметилация при гъбичките, важна стъпка в биосинтеза на ергостерол. Кумулирането на 14-алфа-метил стеролите корелира с последващото понижаване на ергостерол в клетъчната мембрана и вероятно е отговорно за ангифунгалната активност на флуконазол. Флуконазол показва по-висока селективност към цитохром Р450 ензимна система на гъбичките, отколкото към цитохром Р450 ензимна система на бозайниците.
Прилаган в доза 50 mg дневно в продължение на 28 дни, флуконазол не оказва ефект върху плазмените концентрации на тестостерон при мъже или върху концентрацията на стероидите при жени в детеродна възраст. Прилаган в дози от 200 до 400 mg дневно не оказва статистически значим ефект върху стойностите на ендогенните стероиди или на АСТН стимулиран отговор при здрави мъже доброволци. Проучвания за взаимодействие с антипирин показват, че еднократно или многократно прилагане на дози от 50 mg не оказват влияние въху неговия метаболизъм.
In vitroчувствителност
In vitro флуконазол показва антимикотична активност срещу по-честите клинични видове Candida (вкл. С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Cglabrata показва намалена чувствителност към флуконазол, докато С. krusei и С. auris са резистентни към флуконазол. Флуконазол показва in vitro активност срещу Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gatii, както и срещу ендемичните плесени Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis
Връзка Фармакокинетика-Фармакодинамика
В проучвания върху животни е установена корелация между МИК и ефикасността при експериментални микози, причинени отCandida spp.В клинични проучвания линейната връзка междуAUCи дозата флуконазол е почти 1:1. На лице е пряка непълна връзка междуAUCили дозата и успешния клиничен отговор при лечението на орална кандидоза и в по-малка степен при лечението на кандидемия. Подобно излекуване е по-малко вероятно за инфекции, причинени от щамове с високи МИК към флуконазол.
Механизъм на резистентност
Candida spp.развиват множество механизми на резистентност към азолови антимикотици. При гъбични видове, които развиват един или повече механизми на резистентност обикновено МИК към флуконазол са високи, което се отразява неблагоприятнонаклиничната ефикасностin vivo.
Има съобщения за суперинфекция, предизвикана от видовеCandida,различни отС.albicans,които често имат присъща намалена чувствителност (С.glabrata)или резистентност към флуконазол (напр.С.Krusei,С.auris).При такива инфекции може да е необходима алтернативна противогъбична терапия.
Граници на чувствителност (съгласноEUCAST)
На основата на анализите от фармакокинетичните/фармакодинамични (ФК/ФД) данни,in vitroчувствителността и клиничния отговорEUCAST-AFST(Европейски Комитет по Тестване на Антимикробна Чувствителност — субкомитет по Тестване на Антимикотична Чувствителност) определя границите на чувствителност към флуконазол заCandida spp.(EUCASTФлуконазол документ обосновка (2007) - версия 2). Границите са разделени на две - на несвързани с вида;определени на базата на ФК/ФД данни, които не зависят от разпределението наМИК за специфичните видове и на видово свързани за основните причинители на инфекции при хора. Границите на чувствителност са представени в таблицата по-долу:
| Антимикотик | Граници на чувствителност, свързани с вида (S≤/R>) | Граници на чувствителност, не свързани с вцдаА(S≤/R>) | ||||
| Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicalis | ||
| Fluconazole | 2/4 | IE | — | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = чувствителни; R = резистентни
A = Граници на чувствителност, несвързани с вида; определени на базата на ФК/ФД данни, които не зависят от разпределението на МИК за специфичните видове. Използват се само за организми, за които специфичните граници на чувствителност не са определени.
-- = Тестване за чувствителност не се препоръчва, тъй като видът не се поддава на терапия с флуконазол
IE = Има недостатъчно данни, че видът се поддава на успешно лечение с флуконазол.
Фармакокинетичните свойства на флуконазол са сходни след интравенозно или перорално приложение.
АбсорбцияСлед перорално приложение флуконазол се резорбира добре и плазмените концентрации (и системната бионаличност) са над 90% от концентрациите, които се достигат след интравенозно въвеждане. Абсорбцията от гастроинтестиналния тракт не се повлиява при едновременен прием с храна. Максималните плазмени концентрации на гладно се достигат между 0,5 и 1,5 часа след приема. Плазмените концентрации са пропорционални на дозата. Деветдесет процента от равновесните концентрации се достигат на 4-5 ден след многократно приложение на еднократна дневна доза. Приложението на натоварваща доза (през първия ден), която е два пъти по-висока от обичайната дневна доза, позволява достигане на 90% от равновесните плазмени концентрации на втория ден след началото на лечението.
РазпределениеОбемът на разпределение е близък до обема на водата в организма. Свързването с плазмените протеини е ниско (11-12%).
Флуконазол прониква добре във всички изследвани телесни течности. Концентрациите на флуконазол в слюнката и храчката са близки до тези в плазмата. При пациенти с микотичен менингит концентрациите на флуконазол в цереброспиналната течност са приблизително 80% от съответните плазмени концентрации.
Високи концентрации на флуконазол в кожата, превишаващи плазмените, се достигат в стратум корнеум, епидермис-дерма и потта. Флуконазол кумулира в стратум корнеум. След прилагане на доза от 50 mg еднократно дневно концентрацията на флуконазол в плазмата след 12 дни е 73 μg/g, като 7 дни след прекратяване на лечението тя е от порядъка на 5,8 μg/g. При доза 150 mg веднъж седмично концентрациите на флуконазол в стратум корнеум на седмия ден са 23,4 μg/g и съответно седем дни след втората доза са все още 7,1 μg/g.
Концентрацията на флуконазол в ноктите след 4 месеца лечение при доза 150 mg веднъж седмично е съответно 4,05 μg/g при здрави и 1.8 μg/g при заразени нокти. Концентрации на флуконазол се измерват в ноктите и шест месеца след приключване на лечението.
БиотрансформацияФлуконазол се метаболизира в незначителна степен. След прилагане на белязана с радиоактивен елемент доза само 11% се елиминира променена в урината. Флуконазол е селективен инхибитор на изоензими CYP2C9 и CYP3A4 (вж. точка 4.5). Флуконазол е също така инхибитор на изоензим CYP2C19.
ЕлиминиранеЕлиминационният полуживот на флуконазол е приблизително 30 часа. Основният път на екскреция е бъбречният, като приблизително 80% от приетата доза се екскретира непроменена в урината. Клирънсът на флуконазол е пропорционален на клирънса на креатинина. Няма данни за метаболити в кръвообращението.
Дългото време на плазмен полуживот създава предпоставки за лечение на вагиналната кандидоза с еднократна доза, а за лечение на останалите микози - с еднократен дневен и еднократен седмичен прием на лекарството.
Фармакокинетика при бъбречно увреждане
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (GFR < 20 ml/min) полуживотът се удължава от 30 на 98 часа и се изисква съответното редуциране на дозата. Флуконазол се отстранява от плазмата чрез хемодиализа и в по-ниска степен при перитонеална диализа. След 3 часова хемодиализа около 50% флуконазол се елиминира от кръвта.
Фармакокинетика при деца
Фармакокинетичните данни са оценени при 113 пациенти в 5 клинични изпитвания: 2 изпитвания с приложение на единична доза, 2 изпитвания с многократно дозиране и едно изпитване при преждевременно родени деца. Данните от едно изпитване са били невъзможни за интерпретиране, поради извършени промени в лекарствената форма по време на изследването. Допълнителни данни са налични от проучване с милосърдна цел.
След приложение на 2-8 mg/kg флуконазол на деца на възраст между 9 месеца и 15 години е установена AUC от около 38 μg.h/ml при доза 1 mg/kg. Средният плазмен елиминационен полуживот на флуконазол варира между 15 и 18 часа, а обемът на разпределение е около 880 ml/kg след многократно приложение. По-дълъг плазмен полуживот на флуконазол от около 24 часа е бил установен след еднократно дозиране. Това е сравнимо с елиминационния полуживот на флуконазол след еднократно приложение на 3 mg/kg венозно на деца на възраст от 11 дни до 11 месеца. Обемът на разпределение в тази възрастова група е около 950 ml/kg.
Опитът с флуконазол при новородени е ограничен до фармакокинетични изследвания при преждевременно родени. Средната възраст при първо дозиране е била 24 часа (в рамките 9-36 часа), а средното тегло при раждане е било 0,9 kg (в рамките 0,75-1,10 kg) при 12 преждевременно родени със средна гестационна възраст от около 28 седмици. Седем пациенти са завършили протокола; флуконазол е приложен чрез интравенозна инфузия в доза 6 mg/kg, прилагана на всеки 72 часа за максимум пет дози. Средният елиминационен полуживот е бил 74 часа (в рамките от 44 до 185 часа) през първия ден и е намалял с времето средно до 53 часа (в рамките от 30 до 131 часа) на седмия и до 47 часа (в рамките от 27 до 68 часа) на тринадесетия ден. Площта под кривата (μg.h/ml) е 271 (в рамките от 173 до 385) на първия ден и се е увеличила средно до 490 (в рамките от 292 до 734) на седмия ден, и е намаляла средно до 360 (в рамките от 167 до 566) на тринадесетия ден. Обемът на разпределение (ml/kg) е 1183 (в рамките от 1070 до 1470) на първия ден и се е увеличил с времето средно до 1184 (в рамките от 510 до 2130) на седмия и 1328 (в рамките от 1040 до 1680) на тринадесетия ден.
Фармакокинетика при папиенти в старческа възраст
Проведено е фармакокинетично проучване върху 22 пациенти на 65 и повече години с еднократно прилагане на 50mgфлуконазол. Десет от пациентите приемат диуретици, като съпътстваща терапия. Стойностите наCmax1,3 часа след дозирането са от порядъка на 1,54 μg/ml.Средните стойности наAUCса 76,4 ±20,3 μg.h/ml,а на терминалния полуживот46,2 часа. Стойностите на фармакокинетичните параметри са по-високи от аналогичните, установените при млади мъже доброволци. Едновременният прием на диуретици не повлиявастатистически значимоAUCили Сmах. Като допълнение клирънсът на креатининa (7 ml/min)процентът на екскретирания непроменен флуконазол в урината (0-24 часа, 22%) и бъбречният клирънс на флуконазол (0,124ml/min/kg)при пациенти в напреднала възраст са като цяло с по- ниски стойности от тези, установени при млади доброволци. Промяната на параметрите на флуконазол при пациенти в старческа възраст е свързана с понижената бъбречна функция, характерна за тази възрастова група.