AZILECT 1 mg - Tablet

AZILECT е показан при възрастни за лечение на идиопатична Паркинсонова болест като монотерапия (без леводопа) или като допълваща терапия (с леводопа) при пациенти с флуктуации в симптоматиката в края на междудозовия интервал.

Дозировка

Препоръчителната доза разагилин е 1 mg (една таблетка AZILECT) веднъж дневно, която да се приема със или без леводопа.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст не се изисква промяна в дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Разагилин е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Трябва да се избягва употребата на разагилин при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при започване на лечение с разагилин при пациенти с леко чернодробно увреждане. В случай на прогресиране от леко към умерено чернодробно увреждане, приемът на разагилин трябва да бъде преустановен (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налагат специални предпазни мерки при пациенти с бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на AZILECT при деца и юноши не са установени. Няма съответно приложение на AZILECT в педиатричната популация за показанието Паркинсонова болест.

Начин на приложение

За перорално приложение.

AZILECT може да се приема със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Съпътстващо лечение с други моноаминооксидазни (МАО) инхибитори (включително лекарствени и природни продукти без рецепта, например жълт кантарион) или петидин (вж. точка 4.5). Трябва да изминат най-малко 14 дни между прекъсване приема на разагилин и започване на лечение с МАО инхибитори или петидин.

Тежко чернодробно увреждане.

Съпътстваща употреба на разагилин с други лекарствени продукти

Съпътстващата употреба на разагилин и флуоксетин или флувоксамин трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Необходимо е да изминат най-малко пет седмици между прекъсването на флуоксетин и започване на лечение с разагилин. Необходимо е да изминат най-малко 14 дни между прекъсването на разагилин и започване на лечение с флуоксетин или флувоксамин.

Не се препоръчва съпътстващата употреба на разагилин и декстрометорфан или симпатикомиметици, подобни на тези, присъстващи в назалните и перорални деконгестанти или лекарствени продукти срещу простуда, съдържащи ефедрин или псевдоефедрин (вж. точка 4.5).

Съпътстваща употреба на разагилин и леводопа

Тъй като разагилин засилва ефектите на леводопа, нежеланите реакции на леводопа може да се увеличат и предварително съществуващата дискинезия да се обостри. Понижаването на дозата на леводопа може да облекчи тази нежелана реакция.

Има съобщения за хипотензивни ефекти при съпътстващ прием на разагилин с леводопа. Пациентите с Паркинсонова болест са особено уязвими към нежеланите реакции на хипотония поради съществуващите проблеми с походката.

Допаминергични ефекти

Прекомерна дневна сънливост (ПДС) и епизоди на внезапно заспиване (ВЗ)

Разагилин може да предизвика дневна сънливост, сомнолентност и, понякога, особено ако се използва с други допаминергични лекарствени продукти – заспиване по време на ежедневни дейности. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и посъветвани да внимават при шофиране или работа с машини по време на лечението с разагилин. Пациентите, които са имали сомнолентност и/или епизод на внезапно заспиване, трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини (вж. точка 4.7).

Разстройства на контрола върху импулсите (РКИ)

При пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или допаминергични средства могат да се появят РКИ. Подобни съобщения за РКИ са получени в постмаркетинговия период и за разагилин. Пациентите следва да бъдат редовно проследявани за развитие на разстройства на контрола на импулсите. Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат наясно с поведенческите симптоми на разстройствата на контрола на импулсите, наблюдавани при пациентите лекувани с разагилин, включващи случаи на компулсии, натрапливи мисли, патологично влечение към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, импулсивно поведение и компулсивно харчене или пазаруване.

Меланом

В ретроспективно кохортно проучване е установено възможно повишаване на риска от меланом при употреба на разагилин, особено при пациенти с по-голяма продължителност на експозицията на разагилин и/или с по-висока кумулативна доза разагилин. Всяка подозрителна кожна лезия трябва да бъде преценена от специалист. Затова пациентите трябва да бъдат съветвани да потърсят консултация с медицински специалист, ако установят нова или променяща се кожна лезия.

Чернодробно увреждане

Необходимо е повишено внимание при започване на лечение с разагилин при пациенти с леко чернодробно увреждане. Трябва да се избягва употребата на разагилин при пациенти с умерено чернодробно увреждане. В случай на прогресиране от леко към средно чернодробно увреждане, приемът на разагилин трябва да бъде преустановен (вж. точка 5.2).

МАО инхибитори

Противопоказано е разагилин да бъде прилаган едновременно с други МАО инхибитори (включително лекарствени и природни продукти без рецепта, например жълт кантарион), тъй като е възможен риск от неселективно МАО инхибиране, което би могло да доведе до хипертонични кризи (вж. точка 4.3).

Петидин

Сериозни нежелани реакции са били докладвани при съпътстваща употреба на петидин с МАО инхибитори, включително и с друг селективен МАО-В инхибитор. Съпътстващото приложение на разагилин и петидин e противопоказано (вж. точка 4.3).

Симпатикомиметици

Съществуват съобщения за лекарствени взаимодействия, касаещи МАО инхибиторите при съпътстващата им употреба със симпатикомиметични лекарствени продукти. Следователно, с оглед на МАО инхибиторната активност на разагилин, не се препоръчва съпътстващото приложение на разагилин и симпатикомиметици, подобни на тези, присъстващи в назалните и перорални деконгестанти или лекарствени продукти срещу простуда, съдържащи ефедрин или псевдоефедрин (вж. точка 4.4).

Декстрометорфан

Съществуват съобщения за лекарствени взаимодействия при съпътстващата употреба на декстрометорфан и неселективни МАО инхибитори. Следователно, с оглед на МАО инхибиторната активност на разагилин, не се препоръчва съпътстващото приложение на разагилин и декстрометорфан (вж. точка 4.4).

SNRI/SSRI/три- и тетрациклични антидепресанти

Трябва да се избягва съпътстващата употреба на разагилин и флуоксетин или флувоксамин (вж. точка 4.4).

Относно съпътстващата употреба на разагилин със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI)/селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин- норадреналин (SNRI) при клинични изпитвания вижте точка 4.8.

Сериозни нежелани реакции са били съобщени при съпътстващата употреба на SSRI, SNRI, трициклични/тетрациклични антидепресанти и МАО инхибитори. Следователно, с оглед на МАО инхибиторната активност на разагилин, при прием на антидепресанти е необходимо повишено внимание.

Средства, повлияващи активността на CYP1A2

In vitro проучвания на метаболизма са показали, че цитохром P450 1A2 (CYP1A2) е основният ензим, отговорен за метаболизма на разагилин.

Инхибитори на CYP1A2

Едновременното приложение на разагилин и ципрофлоксацин (инхибитор на CYP1A2) увеличава AUC на разагилин с 83%. Едновременното приложение на разагилин и теофилин (субстрат на CYP1A2) не повлиява фармакокинетиката и на двата продукта. Поради това, мощните CYP1A2 инхибитори могат да променят плазмените нива на разагилин и е необходимо да бъдат прилагани с повишено внимание.

Индуктори на CYP1A2

Съществува риск от намаляване на плазмените нива на разагилин при пациенти пушачи, което се дължи на индукцията на метаболизиращия ензим CYP1A2.

Други цитохром P450 изоензими

In vitro проучванията са показали, че разагилин при концентрация 1 µg/ml (еквивалентна на ниво, което представлява 160 пъти средната C^max ~ 5,9-8,5 ng/ml при пациенти, страдащи от Паркинсонова болест след многократен прием на доза 1 mg разагилин) не инхибира цитохром P450 изоензимите, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и

CYP4A. Тези резултати показват, че е слабо вероятно терапевтичните концентрации на разагилин да причинят каквото и да е клинично значимо повлияване на субстратите на тези ензими (вж. точка 5.3).

Леводопа и други лекарствени продукти за Паркинсонова болест

При пациенти с Паркинсонова болест, получаващи разагилин като допълваща терапия към продължително лечение с леводопа не се наблюдава клинично значим ефект от лечението с леводопа върху клирънса на разагилин.

Съпътстващото приложение на разагилин и eнтакапон увеличава пероралния клирънс на разагилин с 28%.

Взаимодействие тирамин/разагилин

Резултатите от пет тирамин провокирани изследвания (при доброволци и пациенти, страдащи от Паркинсонова болест), в съчетание с резултатите от мониториране при домашни условия на кръвното налягане след хранене (сред 464 пациенти, лекувани с 0,5 или 1 mg/ден разагилин или плацебо като допълваща терапия на леводопа в продължение на шест месеца без рестрикции на тирамин), както и фактът, че няма съобщения за тирамин/разагилин взаимодействия при клинични проучвания, провеждани без рестрикция на тирамин, показват, че разагилин може да бъде използван безопасно без диетични рестрикции на тирамин.

Бременност

Липсват данни от употребата на разагилин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж.

точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на разагилин по време на бременност.

Кърмене

Неклиничните данни показват, че разагилин инхибира пролактиновата секреция и така би могъл да инхибира лактацията.

Не е известно дали разагилин се екскретира в кърмата. Необходимо е повишено внимание, когато разагилин се прилага при кърмачки.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на разагилин върху фертилитета при хора. Неклиничните данни показват, че разагилин не повлиява фертилитета.

При пациенти, които получат сомнолентност/епизоди на внезапно заспиване, разагилин може да повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват опасни машини, включително моторни превозни средства, докато не са достатъчно сигурни, че разагилин не им въздейства по нежелан начин.

Пациентите, лекувани с разагилин, при които се наблюдава сомнолентност и/или епизоди на внезапно заспиване, трябва да бъдат информирани да се въздържат от шофиране или дейности, при които нарушеното внимание може да изложи тях или други хора на риск от сериозно нараняване или смърт (напр. работа с машини), докато придобият достатъчен опит с разагилин и другите допаминергични лекарства, за да преценят дали е засегната или не тяхната мисловна и/или моторна дейност по нежелан начин.

При поява на повишена сомнолентност или нови епизоди на заспиване по време на ежедневни дейности (напр. при гледане на телевизия, пътуване в кола и т.н.) по някое време от лечението, пациентите не трябва да шофират или да участват в потенциално опасни дейности.

Пациентите не трябва да шофират, да работят с машини или на голяма височина по време на лечението, ако някога са имали сомнолентност и/или са заспивали без предупреждение преди употребата на разагилин.

Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможни адитивни ефекти от седативни лекарствени продукти, алкохол или други потискащи централната нервна система средства (напр. бензодиазепини, антипсихотици, антидепресанти) в комбинация с разагилин или когато приемат съпътстващи лекарства, които повишават плазмените нива на разагилин (напр. ципрофлоксацин) (вж. точка 4.4).

Обобщение на профила на безопасност

При клиничните проучвания на пациенти с Паркинсонова болест най-често съобщаваните нежелани реакции са: при монотерапия - главоболие, депресия, вертиго и грип (инфлуенца и ринит); при допълващо лечение към терапията с леводопа - дискинезия, ортостатична хипотония, падане, абдоминална болка, гадене и повръщане и пресъхване на устата; при двете схеми на лечение - мускулно-скелетна болка, като болка в гърба и врата и артралгия. Тези нежелани реакции не са свързани с увеличена честота на преустановяване на приема на лекарството.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции са изброени в Таблици 1 и 2 по системо-органен клас и честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести

(≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Монотерапия

Табличният списък по-долу включва нежелани реакции, които са били докладвани с по-висока честота, при пациенти, приемащи 1 mg/ден разагилин в плацебо-контролирани проучвания.

Допълваща терапия

Табличният списък по-долу включва нежелани реакции, които са били докладвани с по-висока честота, при пациенти, приемащи 1 mg/ден разагилин в плацебо-контролирани проучвания.

Описание на избрани нежелани реакции

Ортостатична хипотония

При заслепени плацебо-контролирани проучвания се съобщава за тежка ортостатична хипотония при един пациент (0,3%) в рамото на лечение с разагилин (проучвания при приложение като допълваща терапия) и нито един в рамото на лечение с плацебо. Освен това данните от клиничното проучване предполагат, че ортостатична хипотония възниква най-често през първите два месеца на лечението с разагилин и има тенденция да намалява с времето.

Хипертония

Разагилин инхибира селективно МАО-В и не се свързва с повишената чувствителност към тирамин при показаната доза (1 mg/ден). При заслепените плацебо-контролирани проучвания (монотерапия и допълваща терапия) не се съобщава за тежка хипертония при никой от пациентите в рамото на лечение с разагилин. В постмаркетинговия период при пациенти, приемащи разагилин, са съобщени случаи на повишено кръвно налягане, включително в редки случаи сериозни хипертонични кризи, свързани с поглъщане на неизвестни количества храни, богати на тирамин. В постмаркетинговия период има един случай на повишено кръвно налягане при пациент, използвал офталмичния вазоконстриктор тетрахидрозолин хидрохлорид, докато е приемал разагилин.

Разстройства на контрола върху импулсите

Съобщен е един случай на хиперсексуалност при монотерапия в плацебо-контролирано проучване. Следното е било докладвано в постмаркетинговия период с неизвестна честота: компулсии, компулсивно пазаруване, дерматиломания, синдром на допаминова дисрегулация, разстройство на контрола на импулсите, импулсивно поведение, клептомания, кражби, натрапливи мисли, обсесивно-компулсивно разстройство, стереотипия, хазарт, патологично влечение към хазарта, повишено либидо, хиперсексуалност, психосексуално разстройство, сексуално неприлично поведение. Половината от съобщените случаи на РКИ са оценени като сериозни. Само единични случаи от съобщените случаи не са били излекувани по времето, когато е съобщено за тях.

Прекомерна дневна сънливост (ПДС) и епизоди на внезапно заспиване (ВЗ)

Прекомерната дневна сънливост (хиперсомния, летаргия, прекалена отпуснатост, атаки на сънливост, сомнолентност, внезапно заспиване) могат да се появят при пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или други допаминергични лечения. За подобен модел на прекомерна дневна сънливост се съобщава в постмаркетинговия период при приложение на разагилин.

Съобщава се за случаи на пациенти, лекувани с разагилин и други допаминергични лекарствени продукти, които заспиват, докато се занимават с обичайни ежедневни дейности. Въпреки, че много от тези пациенти са съобщили за сомнолентност, докато са били на лечение с разагилин заедно с други допаминергични лекарствени продукти, някои от тях са забелязали, че не са имали никакви предупредителни признаци, като например прекомерна сънливост, и смятат, че са били будни непосредствено преди събитието. За някои от тези събития се съобщава повече от 1 година след началото на лечението.

Халюцинации

Болестта на Паркинсон се свързва със симптоми на халюцинации и обърканост. Тези симптоми са били наблюдавани също в постмаркетинговия период при пациенти, страдащи от Паркинсонова болест и лекувани с разагилин.

Серотонинов синдром

При клиничните проучвания с разагилин не е била разрешена съпътстваща употреба на флуоксетин или флувоксамин и разагилин, но следните антидепресанти и дози са били разрешени при проучванията с разагилин: амитриптилин ≤50 mg/дневно, тразодон

≤100 mg/дневно, циталопрам ≤20 mg/дневно, сертралин ≤100 mg/дневно и пароксетин

≤30 mg/дневно (вж. точка 4.5).

В постмаркетинговия период се съобщава за случаи на потенциално животозастрашаващ серотонинов синдром, свързан с ажитация, обърканост, ригидност, пирексия и миоклонус при пациенти, лекувани с антидепресанти, меперидин, трамадол, метадон или пропоксифен при съпътстващо лечение с разагилин.

Злокачествен меланом

Честотата на кожен меланом при плацебо-контролираните клинични проучвания е 2/380 (0,5%) в групата на лечение с разагилин 1 mg като допълващо лечение към терапията с леводопа спрямо 1/388 (0,3%) в плацебо групата. В постмаркетинговия период се съобщава за допълнителни случаи на злокачествен меланом. Тези случаи се считат за сериозни във всички доклади.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Докладваните симптоми след предозиране с разагилин при дози, вариращи от 3 mg до 100 mg,

включват хипомания, хипертензивни кризи и серотонинов синдром.

Предозирането може да се свърже със значимо инхибиране както на МАО-А, така и на МАО-В. При проучване с еднократна доза, здрави доброволци са приели 20 mg/ден, а при десетдневно проучване здрави доброволци са приемали по 10 mg/ден. Нежеланите реакции са били леки до умерени и несвързани с лечението с разагилин. В проучвания с увеличаваща се доза, при пациенти на продължителна терапия с леводопа, приемащи 10 mg/ден разагилин, са докладвани сърдечно-съдови нежелани реакции (включително хипертония и ортостатична хипотония),

които са отзвучали след прекратяване на лечението. Тези симптоми биха могли да приличат на наблюдаваните при неселективните МАО инхибитори.

Овладяване

Не съществува специфичен антидот. В случай на предозиране, пациентите трябва да бъдат мониторирани и да се назначи подходяща симптоматична и поддържаща терапия.