Lacosamide Adroiq 10 mg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lacosamide 10 mg/ml
Лакозамид Adroiq е показан за монотерапия при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши и деца, навършили 2-годишна възраст, с епилепсия.
Лакозамид Adroiq е показан за допълваща терапия
-
при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши и деца, навършили 2-годишна възраст, с епилепсия.
-
при лечението на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни, юноши и деца, навършили 4-годишна възраст, с генерализирана идиопатична епилепсия.
Дозировка
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма и количество на активното вещество в дозова единица според теглото и дозата.
Лечението с лакозамид може да започне като той се приложи перорално (таблетки или сироп) или интравенозно (инфузионен разтвор). Инфузионният разтвор е алтернатива за пациентите, когато пероралното приложение временно не е възможно да се използва.
Общата продължителност на интравенозното лечение с лакозамид е по преценка на лекаря. Налице е опит от клинични проучвания за инфузии два пъти дневно на лакозамид в продължение на до 5 дни като допълваща терапия. Може директно без титриране да се премине от перорално към интравенозно приложение и обратното. Трябва да се поддържа общата дневна доза и приложението да е два пъти дневно. Наблюдавайте внимателно пациентите с установени нарушения на сърдечната проводимост, приемащи съпътстващо лекарствени продукти, които удължават PR интервала, или които имат тежко сърдечно заболяване (напр. миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност), когато дозата лакозамид е по-висока от 400 mg/ден (вж. „Начин на приложение“ по-долу и точка 4.4).
Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (приблизително през 12 часа).
В следващата таблица е обобщена препоръчителната дозировка за възрастни, юноши и деца, навършили 2-годишна възраст.
Таблица 1 Препоръчителна дозировка при юноши и деца с тегло 50 kg или повече и възрастни
| Начална доза | Титриране(нарастващи стъпки) | Максимална препоръчителна доза |
| Монотерапия: 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден) или 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден)Допълваща терапия: 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден) | 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден) на седмични интервали | Монотерапия: до 300 mg два пъти дневно (600 mg/ден)Допълваща терапия: до 200 mg два пъти дневно (400 mg/ден) |
| Алтернативна първоначална дозировка* (ако е приложимо):200 mg единична натоварваща доза, последвана от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) | ||
| *Натоварваща доза може да се започне при пациенти в ситуации, при които лекарят определя, че се гарантира бързо постигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект. Тя трябва да се прилага под медицинско наблюдение при отчитане на вероятността от повишена честота на сериозна сърдечна аритмия и нежелани реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8).Приложението на натоварваща доза не е проучено при остри състояния, например при статус епилептикус. | ||
Таблица 2 Препоръчителна дозировка при деца от 2-годишна възраст и юноши с тегло под 50 kg
| Начална доза | Титриране(нарастващи стъпки) | Максимална препоръчителна доза |
| Монотерапия и допълваща терапия:1 mg/kg два пъти дневно(2 mg/kg/ден) | 1 mg/kg два пъти дневно (2 mg/kg/ден) на седмични интервали | Монотерапия:(12 mg/kg/ден) при пациенти ≥ 10 kgдо < 40 kg(10 mg/kg/ден) при пациенти ≥ 40 kgдо < 50 kg |
| Допълваща терапия:(12 mg/kg/ден) при пациенти ≥ 10 kgдо < 20 kg(10 mg/kg/ден) при пациенти ≥ 20 kgдо < 30 kg(8 mg/kg/ден) при пациенти ≥ 30 kg до< 50 kg | ||
-
до 6 mg/kg два пъти дневно
-
до 5 mg/kg два пъти дневно
-
до 6 mg/kg два пъти дневно
-
до 5 mg/kg два пъти дневно
-
до 4 mg/kg два пъти дневно
Юноши и деца с тегло 50 kg или повече и възрастни
Монотерапия (при лечението на парциални пристъпи)
Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден), която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно
(200 mg/дневно).
Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.
В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).
При пациенти, достигнали доза по-голяма от 200 mg два пъти дневно (400 mg /ден) и които се нуждаят от допълнителен антиепилептичен лекарствен продукт, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.
Допълваща терапия (при лечението на парциални пристъпи или лечението на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи)
Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден), която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден).
В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, поддържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно (100 mg/ден), до максимална препоръчителна дневна доза от 200 mg два пъти дневно (400 mg/ден).
Деца от 2-годишна възраст и юноши с тегло под 50 kg
Дозата се определя въз основа на телесното тегло.
Монотерапия (при лечението на парциални пристъпи)
Препоръчителната начална доза е 1 mg/kg два пъти дневно (2 mg/kg/ден) и трябва да бъде увеличена до начална терапевтична доза 2 mg/kg два пъти дневно (4 mg/kg/ден) след една седмица.
В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана с 1 mg/kg два пъти дневно (2 mg/kg/ден) всяка седмица. Дозата трябва да се увеличава постепенно до достигане на оптималeн отговор. Трябва да се прилага най-ниската ефективна доза. При деца с тегло от 10 kg до по-малко от 40 kg се препоръчва максимална доза до 6 mg/kg два пъти дневно (12 mg/kg/ден). При деца с тегло от 40 kg до под 50 kg се препоръчва максимална доза 5 mg/kg два пъти дневно (10 mg/kg/ден).
В таблиците по-долу са представени примери за обеми на инфузионен разтвор за приложение в зависимост от предписаната доза и телесното тегло. Прецизният обем на инфузионния разтвор се изчислява в зависимост от точното тегло на детето.
Таблица 3 Дози за монотерапия на парциални пристъпи, които се приемат два пъти дневно, при деца на възраст от 2 години и с тегло от 10 kg до по-малко от 40 kg
| Седмица | Седмица 1 | Седмица 2 | Седмица 3 | Седмица 4 | Седмица5 | Седмица 6 |
| Предпи сана доза | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Начална доза | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) | 0,6 ml/kg(6 mg/kg) Максимална препоръчите лна доза |
| Тегло | Обем за приложение | |||||
| 10 kg | 1 ml(10 mg) | 2 ml(20 mg) | 3 ml(30 mg) | 4 ml(40 mg) | 5 ml(50 mg) | 6 ml(60 mg) |
| 15 kg | 1,5 ml(15 mg) | 3 ml(30 mg) | 4,5 ml(45 mg) | 6 ml(60 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 9 ml(90 mg) |
| 20 kg | 2 ml(20 mg) | 4 ml(40 mg) | 6 ml(60 mg) | 8 ml(80 mg) | 10 ml(100 mg) | 12 ml(120 mg) |
| 25 kg | 2,5 ml(25 mg) | 5 ml(50 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 10 ml(100 mg) | 12,5 ml(125 mg) | 15 ml(150 mg) |
| 30 kg | 3 ml(30 mg) | 6 ml(60 mg) | 9 ml(90 mg) | 12 ml(120 mg) | 15 ml(150 mg) | 18 ml(180 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml(35 mg) | 7 ml(70 mg) | 10,5 ml(105 mg) | 14 ml(140 mg) | 17,5 ml(175 mg) | 21 ml(210 mg) |
Таблица 4. Дози за монотерапия на парциални пристъпи, които се приемат два пъти дневно, при деца и юноши с тегло от 40 kg до под 50 kg(1)
| Седмица | Седмица 1 | Седмица 2 | Седмица 3 | Седмица 4 | Седмица 5 |
| Предписана доза | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Начална доза | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) Максимална препоръчителнадоза |
| Тегло | Обем за приложение | ||||
| 40 kg | 4 ml(40 mg) | 8 ml(80 mg) | 12 ml(120 mg) | 16 ml(160 mg) | 20 ml(200 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml(45 mg) | 9 ml(90 mg) | 13,5 ml(135 mg) | 18 ml(180 mg) | 22,5 ml(225 mg) |
(1) Дозата при юноши с тегло 50 kg и повече е същата като при възрастни.
Допълваща терапия (при лечението на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи след 4-годишна възраст и при лечението на парциални пристъпи след 2-годишна възраст) Препоръчителната начална доза е 1 mg/kg два пъти дневно (2 mg/kg/ден), която трябва да се увеличи до начална терапевтична доза 2 mg/kg два пъти дневно (4 mg/kg/ден ) след една седмица.
В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана с 1 mg/kg два пъти дневно (2 mg/kg/ден) всяка седмица. Дозата трябва да се адаптира постепенно до достигане на оптималния отговор. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза. Поради увеличен клирънс в сравнение с възрастните, при деца с тегло от 10 kg до по-малко от 20 kg се препоръчва максимална доза до 6 mg/kg два пъти дневно
(12 mg/kg/ден). При деца с тегло от 20 до под 30 kg се препоръчва максимална доза 5 mg/kg два пъти дневно (10 mg/kg/ден), а при деца с тегло от 30 до под 50 kg се препоръчва максимална доза 4 mg/kg два пъти дневно (8 mg/kg/ден), въпреки че в отворени проучвания (вж.
точки 4.8 и 5.2) при малък брой от децата от последната група е използвана доза до 6 mg/kg два пъти дневно (12 mg/kg/ден).
В таблиците по-долу са представени примери за обеми на инфузионен разтвор за приложение в зависимост от предписаната доза и телесното тегло. Прецизният обем на инфузионния разтвор се изчислява в зависимост от точното тегло на детето.
Таблица 5 Допълваща терапия за прием два пъти дневно при деца на възраст от 2 години и с тегло от 10 kg до по-малко от 20 kg
| Седмица | Седмица1 | Седмица2 | Седмица3 | Седмиц а 4 | Седмиц а 5 | Седмица 6 |
| Предпис ана доза | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Начална доза | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) | 0,6 ml/kg(6 mg/kg) Максимална препоръчителн а доза |
| Тегло | Обем за приложение | |||||
| 10 kg | 1 ml(10 mg) | 2 ml(20 mg) | 3 ml(30 mg) | 4 ml(40 mg) | 5 ml(50 mg) | 6 ml(60 mg) |
| 15 kg | 1,5 ml(15 mg) | 3 ml(30 mg) | 4,5 ml(45 mg) | 6 ml(60 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 9 ml(90 mg) |
Таблица 6 Допълваща терапия за прием два пъти дневно при деца и юноши с тегло от 20
kg до по-малко от 30 kg
| Седмица | Седмица1 | Седмица 2 | Седмица 3 | Седмица4 | Седмица 5 |
| Предписана доза | 0,1 ml/kg(1 mg/kg)Начална доза | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg)Максимална препоръчителна доза |
| Тегло | Обем за приложение | ||||
| 20 kg | 2 ml(20 mg) | 4 ml(40 mg) | 6 ml(60 mg) | 8 ml(80 mg) | 10 ml(100 mg) |
| 25 kg | 2,5 ml(25 mg) | 5 ml(50 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 10 ml(100 mg) | 12,5 ml(125 mg) |
Таблица 7 Допълваща терапия за прием два пъти дневно при деца и юноши с тегло от 30 kg до по-малко от 50 kg
| Седмица | Седмица 1 | Седмиц а 2 | Седмиц а 3 | Седмица 4 |
| Предписан а доза | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Начална доза | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) Максималната препоръчителнадоза |
| Тегло | Обем за приложение | |||
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml (35 mg) | 7 ml (70 mg) | 10,5 ml (105 mg) | 14 ml (140 mg) |
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13,5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) |
Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза (начална монотерапия или преминаване към монотерапия в лечението на парциални пристъпи или допълваща терапия в лечението на парциални пристъпи, или допълваща терапия в лечението на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи)
При юноши и деца с тегло 50 kg и повече, както и при възрастни, лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти на ден (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на сериозна сърдечна аритмия и нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж.
точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.
Спиране на лечението
При необходимост от спиране на лакозамид се препоръчва седмичната доза да бъде постепенно намалявана на стъпки по 4 mg/kg/ден (за пациенти с тегло по-малко от 50 kg) или с 200 mg/ден (за пациенти с тегло 50 kg или повече) за пациенти, които приемат доза лакозамид съответно
≥ 6 mg/kg/ден или ≥ 300 mg/ден. По медицински причини е допустимо и по-бавно понижаване на седмичните дози на стъпки по 2 mg/kg/ден или 100 mg/ден.
При пациенти, които развият сериозна сърдечна аритмия, трябва да се направи оценка на клиничната полза/риск и при необходимост трябва да се прекрати приема на лакозамид.
Специални популации
Старческа възраст (възраст над 65 години)
Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни за пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи
от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при възрастни и педиатрични пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CLCR) > 30 ml/min). При педиатрични пациенти с тегло 50 kg или повече и при възрастни пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли прилагане на натоварваща доза 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. При педиатрични пациенти с тегло 50 kg или повече и при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност е препоръчителна максимална доза 250 mg дневно и титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза 100 mg, последвана от доза 50 mg два пъти дневно. При педиатрични пациенти с тегло по-малко от 50 kg с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤ 30 ml/min ) и при тези с терминална бъбречна недостатъчност се препоръчва намаляване на максималната доза с 25%. При всички пациенти, които се нуждаят от хемодиализа, се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).
Чернодробно увреждане
Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при педиатрични пациенти с тегло 50 kg или повече и при възрастни пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.
Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. При юноши и възрастни с тегло 50 kg или повече може да се обмисли прилагане на натоварваща доза 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Въз основа на данни за възрастни, при педиатрични пациенти с тегло по-малко от 50 kg с леко до умерено тежко чернодробно увреждане трябва да се приложи намаляване на максималната доза с 25%. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при възрастни и педиатрични пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.
Педиатрична популация
Не се препоръчва употреба на лакозамид за лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при деца под 4-годишна възраст и за лечение на парциални пристъпи при деца под 2-годишна възраст, тъй като данните за безопасност и за ефикасност в тези възрастови групи са ограничени.
Натоварваща доза
Прилагането на натоварваща доза не е проучвано при деца. Използването на натоварваща доза не се препоръчва при юноши и деца с тегло по-малко от 50 kg.
Начин на приложение
Инфузионният разтвор се прилага в продължение на 15 до 60 минути два пъти дневно. За предпочитане е инфузията да се прилага с продължителност най-малко 30 минути, когато тя съдържа > 200 mg лакозамид на инфузия (т.е. > 400 mg/дневно).
Лакозамид инфузионен разтвор може да се прилага интравенозно без допълнително разреждане или да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, глюкоза 50 mg/ml (5
%) инжекционен разтвор или Рингер лактат инжекционен разтвор.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.
Суицидна идеация и поведение
Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептичен лекарствен продукт по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.
Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съoтветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).
Сърдечен ритъм и проводимост
По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR-интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с подлежащи проаритмични състояния, като пациенти с известни проблеми на сърдечната проводимост или тежко сърдечно заболяване (напр. исхемия/инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, структурно сърдечно заболяване или сърдечни натриеви каналопатии) или пациенти, лекувани с лекарствени продукти, засягащи сърдечната проводимост, включително антиаритмични средства и антиепилептични лекарствени продукти, блокиращи натриевите канали (вж. точка 4.5), както и при пациенти в старческа възраст.
При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.
В плацебо-контролираните клинични проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.
В постмаркетинговия опит има съобщение за AV блок (включително AV блок втора степен или по-висока). При пациенти с проаритмични състояния е съобщена вентрикуларна тахиаритмия. В редки случаи тези събития са довели до асистолия, сърдечен арест и смърт при пациенти с подлежащи проаритмични състояния.
Пациентите трябва да са запознати със симптомите на сърдечна аритмия (напр. бавен, бърз или неравномерен пулс, палпитации, задух, чувство на замаяност, припадък). Пациентите трябва да се посъветват да търсят незабавно медицинска помощ, ако тези симптоми се появят.
Замаяност
Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно
нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).
Потенциал за възобновяване или влошаване на миоклонични пристъпи
Съобщено е възобновяване или влошаване на миоклонични пристъпи както при възрастни, така и при педиатрични пациенти с първично генерализирани тонично-клонични пристъпи (ПГТКП), по-специално по време на титриране. При пациенти с повече от един тип пристъпи, наблюдаваните ползи от контролирането на пристъп от един тип, трябва да се съпостави с всички наблюдавани признаци на влошаване по отношение на пристъп от друг тип.
Потенциал за електро-клинично влошаване при специфични синдроми на педиатрична епилепсия
Безопасността и ефикасността на лакозамид при педиатрични пациенти със синдроми на епилепсия, при които е възможно едновременно съществуване на фокални и генерализирани пристъпи, не е установена.
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 59,8 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 3 % от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (включително антиепилептични лекарствени продукти, блокиращи натриевите канали) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства. Въпреки това, анализът по подгрупи в клинични проучвания не установява повишено удължаване на PR-интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотрижин.
In vitro данни
Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9 не се индуцират, а CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и
CYP2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.
In vivo данни
Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и CYP3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден), но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и CYP3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).
Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на
CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.
Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.
Антиепилептични лекарствени продукти
По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационни фармакокинетични анализи в различни възрастови групи установяват, че едновременното лечение с други антиепилептични лекарствени продукти, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид при възрастни и 17% при педиатрични пациенти.
Перорални контрацептиви
По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при едновременното приложение на лекарствените продукти.
Други
Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.
Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.
Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.
Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.
Жени с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди въпросите относно семейното планиране и използването на контрацепция при жените с детероден потенциал, които приемат лакозамид (вж. Бременност). Ако жена реши да забременее, употребата на лакозамид трябва да се преоцени внимателно.
Бременност
Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло
При всички антиепилептични лекарствени продукти е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.
Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.
Риск, свързан с лакозамид
Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията
при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.
Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). Ако жената реши да забременее, употребата на този продукт трябва да се преоцени внимателно.
Кърмене
Лакозамид се екскретира в човешката кърма. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Препоръчва се по време на лечението с лакозамид кърменето да бъде преустановено.
Фертилитет
Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).
Лакозамид повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.
Обобщение на профила на безопасност
На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1 308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за една нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са дозo-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.
Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.
Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.
Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥ 10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции
е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.
Профилът на безопасност на лакозамид, съобщен в проучване, проведено върху пациенти на 4-годишна възраст или по-големи с генерализирана идиопатична епилепсия с първично генерализирани тонично-клонични пристъпи (ПГТКП), съвпада с профила на безопасност,
съобщен от сборни плацебо-контролирани клинични проучвания върху парциални пристъпи. Допълнителни нежелани реакции, съобщени при пациенти с ПГТКП са миоклонична епилепсия (2,5% при групата, лекувана с лакозамид и 0% при плацебо групата) и атаксия (3,3% при групата, лекувана с лакозамид и 0% при плацебо групата). Най-честите нежелани лекарствени реакции са замаяност и сънливост. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението с лакозамид, са замаяност и суицидна идеация. Честотата на преустановяване на лечението поради нежелани реакции е 9,1% в групата, лекувана с лакозамид, и 4,1% в плацебо групата.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 8: Честота на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит
| Системо-органна класификация | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения накръвта илимфната система | Агранулоцитоза(1) | |||
| Нарушения на имунната система | Лекарствена свръхчувствител ност(1) | Лекарствена реакция с еозинофили я и системни симптоми(DRESS) (1,2) | ||
| Психични нарушения | Депресия Състояние на обърканост Безсъние(1) | Агресия Възбуда(1) Еуфорично настроение(1) Психотично разстройство(1) Опит за самоубийство(1) Суициднаидеация Халюцинация(1) | ||
| Нарушения на нервната система | Замаяност Главоболие | Миоклонични пристъпи(3) Атаксия Нарушение на равновесието Увреждане на паметта Когнитивни нарушения Сомнолентност Тремор НистагъмХипоестезия Дизартрия | Синкоп(2) Нарушение на координацията Дискинезия | Конвулсии |
| Нарушения на вниманието Парестезия | ||||
| Нарушения наочите | Диплопия | Замъглено зрение | ||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго Тинитус | |||
| Сърдечни нарушения | Атриовентрикула рен блок(1,2) Брадикардия(1,2) Предсърдно мъждене(1,2)Предсърдно трептене(1,2) | Вентрикуларна тахиаритмия(1) | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Повръщане Запек Метеоризъм Диспепсия(1) Сухота в устата(1)Диария | ||
| Хепато-билиарни нарушения | абнормни резултати при чернодробни функционални тестове(2) Повишени чернодробни ензими (> 2хГГН)(1) | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбеж Обрив(1) | Ангиоедем(1) Уртикария(1) | Синдром на Stevens-Johnson(1)Токсична епидермална некролиза(1) | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Мускулни спазми | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Нарушение на походката Астения УмораРаздразнителност Чувство за опиянениеБолка или дискомфорт на мястото наинжектиране(4) Раздразнение(4) | Еритема(4) | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения,възникнали в | Падане Нараняване на кожатаКонтузия |
| резултат на интервенции |
(1) Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.
(2) Вижте Описание на избрани нежелани реакции.
(3) Съобщени в проучвания при първично генерализирани тонично-клонични пристъпи
(ПГТКП)
(4) Локални нежелани реакции, свързани с интравенозното приложение.
Описание на избрани нежелани реакции
Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).
В допълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок от първа степен е нечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на
лакозамид 200 mg, 400 mg, 600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV-блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.
Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава
при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин CR. Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.
Отклонения в лабораторните показатели
Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в плацебо-контролирани клинични проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарствени продукти. Повишавания на аланин трансаминазата (АLТ) до ≥ 3х- горната граница на нормата (ГГН) са настъпили при 0,7% (7/935) от пациентите на лакозамид 10 mg/ml инфузионен разтвор и при 0% (0/356) от пациентите на плацебо.
Мултиорганни реакции на свръхчувствителност
Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични лекарствени продукти. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност на лакозамид в плацебо-контролирани (255 пациенти на възраст от 1 месец до под 4 години и 343 пациенти на възраст от 4 години до под 17 години) и в открити клинични проучвания (847 пациенти на възраст от 1 месец до 18 години) на допълваща терапия при педиатрични пациенти с парциални пристъпи е в съответствие с профила за безопасност, наблюдаван при възрастни. Тъй като данните за педиатрични пациенти под 2-годишна възраст са ограничени, лакозамид не е показан за този възрастов диапазон.
Допълнително наблюдаваните нежелани реакции в педиатричната популация са пирексия, назофарингит, фарингит, намален апетит, абнормно поведение и летаргия. Сомнолентност се съобщава по-често при педиатричната популация (≥ 1/10) в сравнение с възрастната популация (≥ 1/100 до < 1/10).
Старческа популация
В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика
≥ 5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по-млади възрастни пациенти. Най-честата, свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада популация е AV блок първа степен. Тя се съобщава при 4,8% (3/62) при пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид
е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид, са свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.
-
Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.
-
Реакции, съобщени след прием на над 800 mg, са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, шок и кома също са били наблюдавани. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.
Мерки при предозиране
Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - Lacosamide 10 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18
Механизъм на действие
Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.
Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен. In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до
стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани. Фармакодинамични ефекти
Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.
По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.
Клинична ефикасност и безопасност (парциални пристъпи) Популация на възрастни
Монотерапия
Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира
между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и от 200 до 600 mg/ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.
Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютна разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за
периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.
Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години
(62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден
при 1 пациент (1,6%).
Преминаване към монотерапия
Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.
Допълващо лечение
Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12-седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза 600 mg дневно не се препоръчва.
Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания,
включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при
едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептични лекарствени продукти при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.
Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от интравенозно приложен лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща
i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на интравенозната доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадъци с парциално начало.
Педиатрична популация
Припадъците с парциално начало имат подобна патофизиология и клиничнa изява при деца, навършили 2-годишна възраст, и при възрастни. Ефикасността на лакозамид при деца, навършили 2-годишна възраст, е екстраполирана от данни за юноши и възрастни с припадъци с парциално начало, за които се очаква подобен отговор, приемайки, че адаптирането на педиатричната доза е установено (вж. точка 4.2) и безопасността е демонстрирана (вж.
точка 4.8).
Ефикасността, подкрепена от горепосочения принцип на екстраполация, се потвърждава от двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване. Проучването включва 8-седмичен базов период, последван от 6-седмичен период на титриране. Пригодните пациенти със стабилна схема на прилагане от 1 до ≤ 3 антиепилептични лекарствени продукти, които все още са имали поне 2 парциални пристъпа през периода от 4 седмици преди скрининга с фаза, свободна от пристъпи, не по-дълга от 21 дни през 8-седмичния период преди навлизане в базовия период, са рандомизирани да получават или плацебо (n=172), или лакозамид (n=171). Прилагането е започнало в доза от 2 mg/kg/ден при участници с тегло под 50 kg или 100 mg/ден при участници с тегло 50 kg или повече, в 2 разделени дози. По време на периода на титриране, дозите лакозамид са били коригирани с увеличение от 1 или 2 mg/kg/ден при участници с тегло под 50 kg или 50 или 100 mg на ден при участници с тегло 50 kg или повече на седмични интервали, за да се постигне дозовият диапазон на целевия период на поддържане.
Участниците трябва да са постигнали минималната целева доза за категорията си на телесно тегло за последните 3 дни от периода на титруване, за да бъдат допуснати за влизане
в 10-седмичния период на поддържащо лечение. Участниците трябва да останат на стабилна доза лакозамид през целия период на поддържащо лечение или да са били изтеглени и включени в заслепения период на намаляване на дозата.
Между групата на лакозамид и групата на плацебо е наблюдавано статистически значимо (р
= 0,0003) и клинично значимо намаление на честотата на пристъпите с парциално начало
за 28 дни от базовото ниво до периода на поддържащо лечение. Процентното намаление спрямо плацебо въз основа на анализ на ковариацията е било 31,72% (95% ДИ: 16,342, 44,277).
Като цяло процентът на участниците с най-малко 50% намаление на честотата на пристъпите с парциално начало за 28 дни от базовото ниво до периода на поддържащо лечение е бил 52,9% в групата на лакозамид в сравнение с 33,3% в групата на плацебо.
Качеството на живот, оценено по индекса за качество на живот при деца (Pediatric Quality of Life Inventory), показва, че пациентите от групата на лакозамид и тези на плацебо имат подобно и стабилно качество на живот, свързано със здравето, през целия период на лечение.
Клинична ефикасност и безопасност (първично генерализирани тонично-клонични пристъпи)
Ефикасността на лакозамид като допълваща терапия при пациенти на 4-годишна възраст или по-големи, с генерализирана идиопатична епилепсия, с прояви на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи (ПГТКП) е установена в 24-седмично двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, паралелно-групово, многоцентрово клинично проучване. Проучването се е състояло от 12-седмичен период на историческо изходно ниво, 4-седмичен период на проспективно изходно ниво и 24-седмичен период на лечение (който е включвал титриране в продължение на 6-седмичен период и 18-седмичен поддържащ период).
Отговарящите на условията пациенти, с назначена установена доза от 1 до 3 антиепилептични лекарствени продукти, получаващи поне 3 документирани ПГТКП по време на 16-седмичния изходен период на титриране, са рандомизирани в съотношение 1 към 1 да получават лакозамид или плацебо (пациенти в набора за пълен анализ: лакозамид n=118, плацебо n=121: от тях 8 пациенти в групата на ≥ 4 до <12-годишна възраст и 16 пациенти в групата на ≥ 12 до <18-годишна възраст са лекувани с LCM, а 9 и 16 пациенти – съответно с плацебо).
Пациентите са титрирани до целевата доза за поддържащия периода от 12 mg/kg/ден при пациенти с тегло под 30 kg, 8 mg/kg/ден при пациенти с тегло от 30 до по-малко от 50 kg или 400 mg/ден при пациенти с тегло 50 kg или повече.
Таблица 9: Ефикасността на лакозамид като допълваща терапия в 24-седмично двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, паралелно-групово, многоцентрово клинично проучване
| Променлива за ефикасност Параметър | ПлацебоN=121 | ЛакозамидN=118 |
| Време до втори ПГТКП | ||
| Медиана (дни) | 77,0 | - |
| 95 % CI | 49,0, 128,0 | - |
| Лакозамид – Плацебо | ||
| Коефициент на риск | 0,540 | |
| 95 % CI | 0,377, 0,774 | |
| p-стойност | < 0,001 | |
| Отсъствие на пристъпи | ||
| Оценка по метода на Kaplan-Meier (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95 % CI | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Лакозамид – Плацебо | 14,1 | |
| 95 % CI | 3,2, 25,1 | |
| p-стойност | 0,011 | |
Забележка: За групата, лекувана с лакозамид, медианата на времето до появата на втори ПГТКП не може да бъде изчислено по методите на Kaplan-Meier, тъй като >50% от пациентите не са получили втори ПГТКП до ден 166.
Находките в педиатричната подгрупа съответстват на резултатите от цялостната популация за първичните, вторичните и други крайни точки за ефикасността.
Абсорбция
След интравенозно приложение Cmax се достига в края на инфузията. Концентрацията в плазмата се увеличава пропорционално на дозата след перорално (100-800 mg) и интравенозно (50-300 mg) приложение.
Разпределение
Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.
Биотрансформация
95% от дозата се екскретират с урината като лакозамид и метаболити. Метаболизмът на лакозамид не е напълно изяснен.
Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).
Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.
In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основният участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравняване на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучването за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително. Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.
Eлиминиране
Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на лакозамид е около 13 часа.
Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при индекс на кумулиране от около 2.
Концентрацията в стационарно състояние на единична натоварваща доза 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Пол
Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.
Бъбречно увреждане
AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.
Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.
Чернодробно увреждане
При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Старческа възраст (възраст над 65 години)
В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст
над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%.
Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.
Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Педиатричният фармакокинетичен профил на лакозамид е определен в популационен фармакокинетичен анализ с използване на редки данни за плазмена концентрация, получени в шест плацебо-контролирани рандомизирани клинични проучвания и пет отворени проучвания при 1655 възрастни и педиатрични пациенти с епилепсия на възраст от 1 месец до 17 години. Три от тези проучвания са проведени с възрастни, 7 с педиатрични пациенти и 1 със смесена популация. Прилаганите дози лакозамид варират от 2 до 17,8 mg/kg/ден при прием два пъти дневно без да надвишават 600 mg/ден.
Типичният плазмен клирънс е оценен на 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h и 1,34 l/h за педиатрични пациенти съответно с тегло 10 kg, 20 kg, 30 kg и 50 kg. За сравнение, плазменият клирънс е оценен на 1,74 l/h при възрастни (70 kg телесно тегло).
Популационен фармакокинетичен анализ, използващ редки фармакокинетични проби от проучване на ПГТКП, показва подобна експозиция при пациенти с ПГТКП и при пациенти с парциални пристъпи.
Фармацевтични данни - Lacosamide 10 mg/ml
Вода за инжекции Натриев хлорид
Хлороводородна киселина (за корекция на рН)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
3 години.
Химичната и физичната стабилност са демонстрирани за 24 часа при температура до 25°С и при температура 2 до 8°С за продукти, смесени с разтворителите, посочени в т. 6.6 и съхранявани в сакове от поливинилхлорид (PVC).
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на този, който го използва, като обикновено не трябва да надвишава 24 часа при температура от 2 до 8°С, освен ако разреждането се извършва на контролирано място с валидирани асептични условия.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Безцветен стъклен флакон клас I, със запушалка от бромобутилова гума и оранжева алуминиева отчупваща се обкатка.
Опаковки с 1 флакон x20 ml, 5 флакона x20 ml.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Продукт с видими частици или промяна на цвета не трябва да се използва.
Лекарственият продукт е за еднократна употреба. Неизползваният разтвор трябва да се изхвърли. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Лакозамид Adroiq инфузионен разтвор е доказано физически съвместим и химически стабилен при смесването му със следните разтворители, за минимум 24 часа, съхраняван в РVС сакове при температура до 25°C.
Разтворители:
Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор Глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор
Рингер лактат инжекционен разтвор