Klabax 500 mg film-coated tablets

Следва да се имат предвид официалните препоръки за правилна употреба на антимикробни продукти.

Кларитромицин е показан при възрастни и деца на 12 и повече години.

Кларитромицин е показан за лечение на следните инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми:

• Инфекции на долните дихателни пътища, например: остър и хроничен бронхит, пневмония.

• Инфекции на горните дихателни пътища, например фарингит и синузит.

• Инфекции на кожата и меките тъкани с лека до умерена степен на тежест. Кларитромицин е подходящ за начална терапия на респираторни инфекции, придобити в обществото, и е показал активност in vitro срещу обичайни и атипични респираторни патогени, както е дадено в точка 5.1.

При потискане на стомашната киселинност чрез омепразол или ланзопразол, кларитромицин е показан за ерадикация на H. pylori при пациенти с язва на дванадесетопръстника (виж точка 4.2).

Кларитромицин е активен срещу следните организмиin vitro:

Грам-позитивни бактерии:Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни); Streptococcus pyogenes (Група А бета-хемолитични стрептококи); алфа-хемолитични стрептококи (групата на viridans стрептококи); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грам-отрицателни бактерии:Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; BordetellapertussisHelicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Микоплазми:Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Други организми:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae.

Анаероби: чувствителни към макролиди Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Кларитромицин притежава бактерицидна активност срещу някои бактериални видове. Това включва организмите: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori и Campylobacter spp.

Активността на кларитромицин срещу Нpylori е по-висока при неутрално, отколкото при кисело pH.

Пациенти с инфекции на дихателните пътища/кожата и меките тъкани:

Възрастни: Обичайната доза е 250 mg два пъти дневно, въпреки че при тежки инфекции дозата може да се увеличи на 500 mg два пъти дневно. Продължителността на лечението обикновено е от 6 до 14 дни.

Педиатрична популация

Деца над 12 години: както при възрастни.

Деца под 12 години: Таблетките не са подходящи за деца под 12 години.

Ерадикация наН.pyloriпри пациенти с язва на дванадесетопръстника (за възрастни): Продължителността на лечението е от 6 до 14 дни.

Тройна комбинация: Кларитромицин 500 mg два пъти на ден в комбинация с ланзопразол 30 mg два пъти на ден трябва да се приемат с амоксицилин 1000 mg два пъти на ден.

Тройна комбинация: Кларитромицин 500 mg два пъти на ден в комбинация с ланзопразол 30 mg два пъти на ден трябва да се приемат с метронидазол 400 mg два пъти на ден.

Тройна комбинация: Кларитромицин 500 mg два пъти на ден в комбинация с омепразол 40 mg дневно трябва да се приемат с амоксицилин 1000 mg два пъти дневно или метронидазол 400 mg два пъти на ден.

Тройна комбинация: Кларитромицин 500 mg два пъти на ден трябва да се приема в комбинация с амоксицилин 1000 mg два пъти на ден и омепразол 20 mg на ден.

Двойна комбинация: Обичайната доза на кларитромицин е 500 mg три пъти дневно.

Кларитромицин трябва да се приема с перорален омепразол 40 mg веднъж дневно. Основното проучване е проведено с омепразол 40 mg веднъж дневно, приеман в продължение на 28 дни.

Подкрепящи изследвания са направени с омепразол 40 mg веднъж дневно, приеман в продължение на 14 дни.

Пациенти в старческа възраст:

Както при възрастни.

Бъбречна недостатъчност:

При пациенти с бъбречно увреждане с креатининов клирънс под 30 mL/min дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена наполовина, т.е. 250 mg веднъж дневно или 250 mg два пъти дневно при по-тежки инфекции. Лечението не трябва да продължава повече от 14 дни

при тези пациенти.

Тъй като таблетката не може да се раздели и дозата не може да бъде намалена на по-малко от 500 mg дневно, Клабакс 500 mg филмирани таблетки не трябва да се използва при тази група пациенти (вж. точка 43).

Чернодробна недостатъчност:

При пациенти с увредена чернодробна функция приложението на този антибиотик следва да става внимателно.

Таблетките кларитромицин могат да се приемат без да се отчита режимът на хранене, тъй като храната не повлиява степента на бионаличност (вж. точка 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество, към макролидни антибиотици или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Противопоказано е съвместното приложение на кларитромицин с някой от изброените лекарствени продукти: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, тъй като това може да предизвика удължаване на QT-интервала и сърдечни аритмии, включително камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades depointes (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение с тикагрелор или ринолазин е противопоказано.

Едновременното приложение на кларитромицин с перорален мидазолам е противопоказано (вж. точка 4.5).

Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано (вж. точка 4.5).

Съвместното приложение на кларитромицин и ергот-производни (ерготамин и дихидроерготамин) е противопоказано, тъй като това може да предизвика ергот-токсичност.

Кларитромицин не трябва да се дава на пациенти с анамнеза за удължаване на QT-интервала (вродено или доказано придобито удължаване на QT-интервала) или сърдечна камерна аритмия, включително torsades de pointes (вж. точка 4.4 и 4.5).

Кларитромицин не трябва да се използва съвместно с инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини), които се метаболизират предимно от CYP3 А4 (ловастатин или симвастатин), поради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза (вж. точка 4.5).

Кларитромицин не трябва да се дава на пациенти с електролитни нарушения (хипокалиемия или хипомагнезиемия поради риск от удължаване на QT-интервала).

Кларитромицин не трябва да се използва при пациенти, които страдат от тежка чернодробна недостатъчност в комбинация с бъбречни нарушения.

Подобно на останалите мощни CYP3A4 инхибитори, кларитромицин не бива да се прилага при пациенти, употребяващи колхицин.

Лекарят не трябва да предписва кларитромицин на бременни жени без внимателно да прецени съотношението полза/риск, особено по време на първите три месеца на бременността (вж.точка 4.6).

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Кларитромицин се елиминира главно през черния дроб. Затова прилагането на този антибиотик при пациенти с нарушена чернодробна функция следва да става внимателно. Необходимо е повишено внимание при прилагане на кларитромицин при пациенти с умерено до тежко увреждане на бъбречната функция.

Съобщава се за случаи на фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Някои пациенти може да са имали предшестващо чернодробно заболяване или може да са приемали други хепатотоксични лекарствени продукти. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат лечението и да се свържат със своя лекар, ако се развият признаци и симптоми на чернодробно заболяване като анорексия, жълтеница, тъмна урина, пруритус или болезнен корем.

Съобщава се за псевдомембранозен колит при употребата на почти всички антибактериални средства, включително макролиди и степента на тежест може да варира от лек до животозастрашаващ колит. Диария, асоциирана с Clostridium difficile (CDAD), е докладвана при употребата на почти всички антибиотици, включително и кларитромицин, като степента на тежест може да варира от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални средства уврежда нормалната флора на колона, което може да доведе до свръхрастеж на Clostridium difficile. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти, които получават диария след употреба на антибиотик. Следва да се снема подробна анамнеза, тъй като CDAD е докладвана и повече от два месеца след прилагане на антибактериални агенти. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението с кларитромицин независимо от указанията. Необходимо е да се извърши микробиологично изследване и да се започне адекватно лечение. Трябва да се избягват лекарства, инхибиращи перисталтиката.

Налични са постмаркетингови доклади за колхицинова токсичност при едновременна употреба на колхицин и кларитромицин, особено при пациенти в старческа възраст, като в някои случаи тази токсичност се е появила при пациенти с бъбречна недостатъчност. Регистрирани са смъртни случаи при някои от тези пациенти (вж. точка 4.5). Едновременното приложение на кларитромицин и колхицин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на кларитромицин и триазолобензодиазепини като триазолам и мидазолам (вж. точка 4.5).

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на кларитромицин с други ототоксични лекарства, особено с аминогликозиди. Трябва да се извършва мониториране на вестибуларния апарат и слуховата функция по време и след лечението.

Сърдечносъдови събития

По време на лечение с макролиди, включително кларитромицин, е наблюдавано удължаване на сърдечната реполяризация и QT-интервала, които водят до риск от сърдечна аритмия и torsades de pointes (вж. точка 4.8). Тъй като последващите събития биха могли да доведат до увеличаване риска от вентрикуларни аритмии (включително torsades de pointes), кларитромицин трябва да се прилага внимателно при:

• пациенти с коронарно артериално заболяване, тежка сърдечна недостатъчност, нарушения в проводимостта или клинично значима брадикардия;

• кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти с хипокалиемия (вж. точка 4.3);

• пациенти, приемащи едновременно други лекарствени продукти, удължаващи QT-

интервала (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение на кларитромицин с астемизол, цизарпид, пимозид и терфенадин е противопоказна (вж. точка 4.3).

Кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти с вродено или доказано придобито

удължаване на QT-интервала или анамнеза за вентрикуларна аритмия (виж точка 4.3).

Епидемиологични проучвания, изследващи риска от нежелани сърдечносъдови последствия при прилагане на макролиди, са показали различни резултати. Някои неинтервенционални проучвания са идентифицирали рядък краткосрочен риск от аритмия, инфаркт на миокарда и сърдечносъдова смъртност, свързана с макролиди, включително кларитромицин. Вземането предвид на тези находки трябва да се балансира с ползите от лечението при предписване на кларитромицин.

Пневмония: с оглед на развиващата се резистентност на Streptococcus pneumoniae към макролиди, е важно да се направи тест за чувствителност, когато се предписва кларитромицин за пневмония, придобита в обществото. При вътреболнична пневмония, кларитромицин трябва да се използва в комбинация с допълнителни подходящи антибиотици.

Инфекции на кожата и меките тъкани с лека до умерена степен на тежест: тези инфекции най- често са причинени от Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, и двете от които могат да бъдат резистентни към макролиди. Затова е важно да се направи тест за чувствителност. В случаите, когато не могат да се използват бета-лактамни антибиотици (например алергия), други антибиотици като клиндамицин може да са лекарства на първи избор. В момента се счита, че макролидите играят роля само при някои инфекции на кожата и меките тъкани, като тези, причинени от Corynebacterium minutissimum, акне вулгарис и еризипел и в случаите, когато не може да се използва лечение с пеницилин.

В случай на тежки остри реакции на свръхчувствителност като анафилаксия, тежки кожни нежелани реакции (SCAR) (напр. остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP)), синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза или лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром), лечението с кларитромицин трябва да бъде преустановено незабавно и спешно да се започне подходящо лечение.

Кларитромицин следва да се прилага с внимание при пациенти, лекувани с индуктори на ензима цитохром CYP3A4 (виж точка 4.5).

HMG-СоА-редуктазни инхибитори (статини): едновременното приложение на кларитромицин с ловастатин или симвастатин е противопоказано (вж. точка 4.3). Повишено внимание е необходимо при изписването на кларитромицин и други статини. Докладвана е рабдомиолиза при пациенти, приемащи кларитромицин и статини. Пациентите трябва да бъдат монигорирани за признаци и симптоми на миопатия. Когато едновременното приложение на кларитромицин със статини не може да се избегне, е препоръчително да се предписва статии в най-ниската му регистрирана доза. Може да се обмисли употребата на статин, който не е зависим от метаболизма на CYP3А (напр. флувастатин) (виж точка 4.5).

Перорални хипогликемични агенти/инсулин: едновременното приложение на кларитромицин и перорални хипогликемични лекарствени продукти (като сулфонилурейни) и/или инсулин може да доведе до значителна хипогликемия. Препоръчва се внимателно мониториране на глюкозата (вж. точка 4.5).

Перорални антикоагуланти: има риск от сериозно кървене н значително повишение на международно нормализирано отношение (INR) и протромбиновото време, когато кларитромицин се прилага едновременно с варфарин (вж. точка 4.5). INR и протромбиновото време трябва да се мониторират често, докато пациентите получават едновременно кларитромицин и перорални антикоагуланти.

Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с директно действащи перорални антикоагуланти, като дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особено при пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.5).

Прилагане на антибиотици, вкл. кларитромицин, за лечение на инфекция, предизвиква от H.pylori, може да селектира резистентни към кларитромицин микроорганизми.

Продължителната употреба на кларитромицин, както и на други антибиотици, може да доведе до свръхрастеж на резистентни бактерии или гъби. Ако възникне суперинфекция, необходимо е да се проведе подходящо лечение.

Трябва да се обърне внимание на възможността за кръстосана резистентност между кларитромицин и други макролидни лекарства, както и с линкомицин и клиндамицин.

Това лекарство съдържа хинолиново жълто (Е104), което може да предизвика алергични реакции.

Клабакс съдържа натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.

Използването на следните лекарства е строго противопоказано, поради възможността от развитие на тежки лекарствени взаимодействия:

Цизаприд, пимозид, астемизол и терФенапин

Повишени нива на цизаприд са били докладвани при пациенти, приемащи кларитромицин и цизаприд едновременно. Това може да доведе до удължаване на QT-интервала и сърдечни аритмии, включително камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades depointes. Подобни ефекти са наблюдавани при пациенти, приемащи едновременно кларитромицин и пимозид (вж. точка 4.3).

Има съобщения, че макролидите променят метаболизма на терфенадин, водещо до повишаване нивата на терфенадин, което в някои случаи се свързва със сърдечни аритмии като удължаване на QT-интервала, камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades depointes (вж. точка 4.3). В едно проучване при 14 здрави доброволци, едновременното приложение на кларитромицин н терфенадин е довело до дву-трикратно увеличение на серумното ниво на киселия метаболит на терфенадин и удължаване на QT-интервала, което не е довело до някакъв клинично откриваем ефект. Подобни ефекти са наблюдавани при едновременно приложение на астемизол и други макролиди.

Ерготамин/дихидроеоготамин

Постмаркетингови съобщения показват, че едновременното приложение на кларитромицин с ерготамин или дихидроерготамин е свързано с остра ергот-токсичност, характеризираща се с вазоспазъм и исхемия на крайниците и други тъкани, включително на централната нервна система. Едновременното приложение на кларитромицин и тези лекарствени продукти е противопоказано (вж. точка 4.3).

Мидазолам, приложен перорално

При едновременното приложение на мидазолам и кларитромицин (500 mg два пъти дневно), частта под кривата (AUC) на мидазолам е била увеличена 7 пъти след перорално приложение на мидазолам. Едновременното приложение на мидазолам и кларитромицин е противопоказано.

HMG-СоА-редуктазни инхибитори (статини)

Едновременното приложение на кларитромицин с ловастатин или симвастатин е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като тези статини се метаболизират преимуществено от CYP3A4 и едновременното лечение с кларитромицин повишава тяхната плазмена концентрация с риск от миопатия, включително рабдомиолиза. Докладвани ca случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи кларитромицин едновременно с тези статини. Ако лечението с кларитромицин не може да бъде избегнато, то терапията с ловастатин или симвастатин трябва да бъде преустановена до приключване курса на лечение с кларитромицин.

Предписването на кларитромицин със статини трябва да се извършва с повишено внимание. Когато едновременното приложение на кларитромицин със статини не може да се избегне, препоръчително е да се предписва статии в най-ниската му регистрирана доза. Може да се обмисли употребата на статин, който не е зависим от метаболизма на CYP3A (напр. флувастатин). Пациентите трябва да бъдат мониторирани за признаци и симптоми на миопатия.

Ефекти на други лекарствени продукти върху кларитромицин

Лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбигал, жълт кантарион), индуцират метаболизма на кларитромицин. Това може да доведе до субтерапевтични нива на кларитромицин и намалена ефикасност. Освен това, може да е необходимо мониториране на плазмените нива на CYP3A индуктора, които може да се увеличат, поради инхибиране на CYP3A от кларитромицин (вж. съответната продуктова информация за приемането на CYP3A4 инхибитори). Едновременното прилагане на рифабутин и кларитромицин води до увеличаване на серумните нива на рифабутин и намаляване тези на кларитромицин, както и до повишен риск от увеит.

За следните лекарства е известно или се подозира, че засягат плазмените концентрации на кларитромицин; може да се изисква корекция на дозата на кларитромицин или разглеждане на алтернативни лечения.

Ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Силни индуктори на метаболизма на цитохром Р450 като ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин може да ускорят метаболизма на кларитромицин и по този начин да намалят плазмените нива на кларитромицин като същевременно увеличават тези на 14-(R)- кларитромицин (14-ОН-кларитромицин), метаболит, който също е микробиологично активен. Тъй като микробиологичната дейност на кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин е различна за различните бактерии, предвиденият терапевтичен ефект може да се влоши по време на едновременно приложение на кларитромицин и ензимни индуктори.

Етравирин

Етравирин понижава експозицията на кларитромицин, но концентрацията на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин се повишава. Тъй като 14-ОН-кларитромицин има понижена активност към Mycobacterium avium комплекса (МАС), общата активност спрямо този патоген може да бъде изменена; следователно трябва да се обмислят алтернативи на кларитромицин при лечението на МАС.

Флуконазол

Едновременното приложение на флуконазол 200 mg дневно и кларитромицин 500 mg два пъти дневно при 21 здрави доброволци е довело до повишаване на средната steady state минимална концентрация на кларитромицин (Cmin) и площта под кривата (AUC) съответно на 33% и 18%. Steady state концентрациите на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин не са засегнати значително от едновременното приложение на флуконазол. Не се налага корекция на дозата на кларитромицин.

Ритонавир

Едно фармакокинетично проучване показа, че едновременното приложение на ритонавир 200 mg на всеки осем часа и кларитромицин 500 mg на всеки 12 часа довежда до значително инхибиране на метаболизма на кларитромицин. Сmax на кларитромицин се увеличава c 31%, Cmin се увеличава с 182% и AUC се увеличава с 77% при едновременно приложение на ритонавир.

Отбелязано е едно пълно инхибиране на образуването на 14-ОН-кларитромицин. Поради големия терапевтичен прозорец на кларитромицин, не се налага намаляване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с бъбречно увреждане обаче трябва да се разглеждат следните корекции на дозата: при пациенти с CLcr от 30 до 60 mL/min дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 50%. При пациенти с CLcr <30 mL/min дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 75%. Дози кларитромицин, по-големи от 1 mg/ден, не трябва да се прилагат едновременно с ритонавир.

Подобни корекции на дозата трябва да се обмислят при пациенти с понижена бъбречна функция, когато ритонавир като фармакокинетичен индуктор се използва с други HIV- протеазни инхибитори, включително атазанавир и саквинавир (вж. точката по-долу „Двупосочно взаимодействие”).

Ефекти на кларитромицин върху други лекарствени продукти

Взаимодействия на базата наCYP3А

Едновременното приложение на кларитромицин, за който е известно, че инхибира CYP3A, и на лекарство, метаболизирано основно от CYP3A, може да доведе до повишаване на концентрациите на лекарството, които биха могли да увеличат или да удължат както терапевтичните, така и нежеланите реакции на използваното едновременно лекарство. Кларитромицин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с други лекарства, известни като субстрати на CYP3A ензим, особено ако CYP3A субстратът има ниска граница на безопасност (напр. карбамазепин) и/или субстратът се метаболизира екстензивно от този ензим.

Може да се обмисли корекция на дозата и когато е възможно, серумните концентрации на лекарствата, които се метаболизират основно от CYP3A, трябва да се мониторират внимателно при пациенти, получаващи едновременно кларитромицин.

За следните лекарства или лекарствени класове е известно или се предполага, че се метаболизират чрез същия изоензим CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, ерготалкалоиди, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, перорални антикоагуланти (напр. варфарин, вж. точка 4.4), атипични антипсихотици (напр. кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но този списък не е всеобхватен. Лекарствено взаимодействие с подобни механизми, чрез други изоензими в системата цитохром Р450 включва фенитоин, теофилин и валпроат.

Перорални антикоагуланти (напр. варфарин, ривароксабан, апиксабан)

Директно действащи перорални антикоагуланти (DOAC): директно действащият перорален антикоагулант дабигатран е субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Ривароксабан и апиксабан се метаболизират чрез CYP3A4 и също са субстрати за P-gp. Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с тези средства, особено при пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.4).

Антиаритмици

Има постмаркетингови съобщения за torsades de pointes при пациенти, приемащи едновременно кларитромицин с хинидин или дизопирамид. Електрокардиограмите трябва да се мониторират за удължаване на QT-интервала при едновременното приложение на кларитромицин с тези лекарства. Серумните нива на хинидин и дизопирамид трябва да бъдат наблюдавани по време на лечението с кларитромицин.

Съществуват постмаркетингови доклади за хипогликемия при едновременно приложение на кларитромицин и дизопирамид. Стойностите на глюкозата в кръвта следва да бъдат мониторирани при едновременно приложение на кларитромицин и дизопирамид.

Пероралнихипогликемичнилекарствени продукти/инсулин

Едновременната употреба на кларитромицин и някои хипогликемични лекарства като натеглинид и репаглинид може да предизвика хипогликемия поради инхибиране на ензима

CYP3A от кларитромицин. Препоръчва се внимателно мониториране на нивата на глюкозата.

Омепразол

Кларитромицин (500 mg на всеки 8 часа) е прилаган в комбинация с омепразол (40 mg дневно) при здрави възрастни индивиди. Steady state плазмените концентрации на омепразол се увеличават (Cmax, AUC0-24 и t1/2, увеличен с 30%, 89% и 34% съответно) от едновременното приложение на кларитромицин. Средната 24-часова pH стойност на стомаха е 5.2, когато омепразол е прилаган самостоятелно, и 5.7, когато омепразол се прилага едновременно с кларитромицин.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Всеки един от тези фосфодиестеразни инхибитори се метаболизира поне отчасти от CYP3A и CYP3А може да бъде потиснат от едновременното приложение на кларитромицин. Едновременното приложение на кларитромицин и силденафил, тадалафил или варденафил вероятно ще доведе до увеличаване на експозицията на фосфодиестеразния инхибитор. Трябва да се обмисли намаляване на дозите на силденафил, тадалафил и варденафил, когато тези лекарства се прилагат едновременно с кларитромицин.

Теофилин, карбамазепин

Резултати от клинични проучвания показват, че има умерено, но статистически значимо (р≤0,05) увеличение на циркулиращите нива на теофилин или карбамазепин, когато някое от тези лекарства се прилага едновременно с кларитромицин. Може да се обсъди намаляване на дозата.

Толтеродин

Основният път на метаболизъм на толтеродин е чрез 2D6 цитохром Р450 изоензим (CYP2D6). Въпреки това, в една част от населението, лишено от CYP2D6, установените пътища на метаболизъм са чрез CYP3A. В тази част от населението, инхибирането на CYP3A води до значително по-високи серумни концентрации на толтеродин. Намаляване на дозата на толтеродин може да се наложи в присъствието на CYP3A инхибитори, както при кларитромицин при популацията с недостиг на CYP2D6 метаболизатори.

Триазолобензодиазепини (като триазолам. мидазолам, алпразолам)

Когато мидазолам се прилага едновременно с кларитромицин таблетки (500 mg два пъти дневно), AUC на мидазолам се повишава 2,7 пъти след интравенозно приложение на мидазолам и 7 пъти след перорално приложение. Едновременното приложение на перорален мидазолам и кларитромицин трябва да се избягва. Ако интравенозно мидазолам се приема едновременно с кларитромицин, пациентът трябва да бъде мониториран внимателно, за да се позволи корекция на дозата. Същите предпазни мерки трябва да се прилагат и за други бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A, включително триазолам и алпразолам. За бензодиазепините, които не са зависими от CYP3A за елиминирането им (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинично значимо взаимодействие с кларитромицин е малко вероятно.

Има постмаркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти върху централната нервна система (ЦНС) (напр. сомнолентност и обърканост) при едновременното прилагане на кларитромицин и триазолам. Предлага се мониториране на пациента за повишено фармакологично въздействие върху ЦНС.

Други лекарствени взаимодействия

Аминогликозиди

Необходимо е повишено внимание при едновременна употреба на кларитромицин с други ототоксични лекарства, особено с аминогликозиди (вж. точка 4.4).

Колхицин

Колхицин е субстрат както на CYP3 А, така и на ефлуксната транспортна система P,- гликопротеин (Pgp). Известно е, че кларитромицин и другите макролиди инхибира CYP3A и Pgp. Когато кларитромицин и колхицин се приемат едновременно, инхибирането на Pgp и/или CYP3A от кларитромицин може да доведе до повишаване експозицията на колхицин (вж.точка 4.3 и 4.4).

Дигоксин

Смята се, че дигоксин е субстрат за ефлуксната транспортна система Р-гликопротеин (Pgp). Известно е, че кларитромицин инхибира Pgp. Когато кларитромицин и дигоксин се прилагат заедно, инхибирането на Pgp от кларитромицин може да доведе до повишена експозиция на дигоксин. Повишени серумни концентрации на дигоксин при пациенти, приемащи кларитромицин и дигоксин едновременно, също са били докладвани в постмаркетингово наблюдение. Някои пациенти са показали клинични признаци, съответстващи на интоксикация с дигоксин, включително потенциално фатални аритмии. Серумните концентрации на дигоксин трябва да бъдат внимателно мониторирани при пациентите, приемащи едновременно дигоксин и кларитромицин.

Зидовудин

Едновременното перорално приемане на таблетки кларитромицин и зидовудин от ХИВ- инфектирани възрастни пациенти може да доведе до понижаване на steady state концентрациите на зидовудин. Тъй като кларитромицин изглежда пречи на усвояването на едновременно прилагания перорално зидовудин, това взаимодействие може да се избегне до голяма степен чрез разпределение на дозите на кларитромицин и зидовудин, така че да се даде възможност за 4-часов интервал между отделните медикаменти. Това взаимодействие не се проявява при ХИВ-инфектирани деца, приемащи кларитромицин суспензия едновременно със зидовудин или дидеоксиинозин. Взаимодействието е малко вероятно при приложение на кларитромицин чрез венозна инфузия.

Фенитоин и валпроат

Съществуват спонтанни или публикувани съобщения за взаимодействието на инхибитори на CYP3А, включително кларитромицин с лекарства, за които не се смята, че се метаболизират от CYP3А (напр. фенитоин и валпроат). Препоръчва се установяване на серумното ниво за тези лекарства, когато се прилагат едновременно с кларитромицин. Докладвани са повишени серумни нива.

Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано поради възможността за значително повишаване на трансаминазите (вж. точка 4.3).

Двупосочно взаимодействие

Атазанавир

И кларитромицин, и атазанавир са субстрати и инхибитори на С YP3A и има доказателства за двупосочни лекарствени взаимодействия. Едновременното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) с атазанавир (400 mg веднъж дневно) води до двукратно увеличение на експозицията на кларитромицин и 70% намаляване на експозицията на 14-ОН-кларитромицин с 28% увеличение на AUC на атазанавир. Поради големия терапевтичен прозорец на кларитромицин, не се налага намаляване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с умерена бъбречна функция (креатининов клирънс 30-60 mL/min), дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 50%. При пациенти с креатининов клирънс < 30 mL/min, дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 75%, като се използва подходяща форма кларитромицин. Дози кларитромицин, по-големи от 1000 mg дневно, не трябва да се прилагат едновременно с протеазни инхибитори.

Калциеви антагонисти

Препоръчва се специално внимание при едновременната употреба на кларитромицин и калциеви антагонисти, които се метаболизират от CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтаазем), поради риск от хипотония. В резултат на това взаимодействие плазмените концентрации на кларитромицин и калциевите антагонисти могат да се повишат. При едновременна употреба на кларитромицин и верапамил са наблюдавани хипотония, брадиаритмия и лактатна ацидоза.

Итраконазол

И кларитромицин, и итраконазол са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води до двупосочно лекарствено взаимодействие. Кларитромицин може да повиши плазмените нива на итраконазол, докато итраконазол може да повиши плазмените нива на кларитромицин. Пациентите, приемащи итраконазол и кларитромицин едновременно, трябва да се мониторират внимателно за признаци и симптоми на увеличени или удължени фармакологични ефекти.

Саквинавир

И кларитромицин, и саквинавир са субстрати и инхибитори на CYP3A и има доказателства за двупосочно лекарствено взаимодействие. Едновременното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) и саквинавир (меки желатинови капсули, 1200 mg три пъти дневно) при 12 здрави доброволци води до steady state на AUC и Cmax стойностите на саквинавир, които са 177% и 187% по-високи от тези, наблюдавани само при саквинавир. При кларитромицин AUC и Cmax стойностите са били около 40% по-високи от тези, наблюдавани само при кларитромицин. Не се налага коригиране на дозите, когато двете лекарства се прилагат едновременно за ограничен период от време в проучени дози/форми. Наблюденията от проучвания на лекарствени взаимодействия при използването на меки желатинови капсули може да не са показателни за наблюдаваните ефекти при използване на саквинавир твърди желатинови капсули. Наблюденията от лекарствените взаимодействия, извършени със саквинавир, не могат да бъдат показателни сами по себе си за наблюдаваните ефекти при комбинирано лечение със саквинавир и ритонавир. Ето защо при прилагането на това комбинираното лечение трябва да се обърне внимание на потенциалните ефекти на ритонавир върху кларитромицин (вж. точка 4.5 Ритонавир).

Пациентки, приемащи перорални контрацептиви, трябва да бъдат предупредени, че ако възникнат диария, повръщане или кървене извън менструалния цикъл, е възможно методът на контрацепция да не е ефективен.

Безопасността при използване на кларитромицин по време на бременност не е установена.

Несигурните данни от изследвания при животни и опита при хора не изключват вероятността от нежелани ефекти върху ембриофеталното развитие. В някои обсервационни проучвания, оценяващи експозицията на кларитромицин през първия и втория триместър, се съобщава за повишен риск от спонтанен аборт в сравнение с неизползваното на антибиотик или използването на друг антибиотик през същия период. Наличните епидемиологични проучвания относно риска от сериозни вродени малформации при употребата на макролиди, включително кларитромицин, по време на бременност предоставят противоречиви резултати.

Следователно употреба по време на бременност не се препоръчва без внимателна преценка на ползите и риска.

Безопасността на кларитромицин за употреба по време на кърмене не е установена. Кларитромицин се екскретира в кърмата в малки количества. Изчислено е, че кърмачето ще получи около 1,7% от дозата кларитромицин, коригираната според теглото на майката.

Няма налични данни за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Но при изпълняване на тези действия трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност, световъртеж, обърканост и дезориентация.

1. Обобщение на профила на безопасност

Най-често докладваните нежелани реакции при възрастни и деца, приемащи кларитромицин, са абдоминална болка, диария, гадене, повръщане и промяна на вкуса. Тези нежелани реакции обикновено са леки по интензитет и са в съответствие с познатия профил на безопасност на макролидни антибиотици (вж.точка 4.8 б). По време на клиничните изпитвания няма значима разлика в честотата на тези стомашно-чревни нежелани реакции между пациенти с или без предварително съществуващи микобактериални инфекции.

2. Таблично представяне на нежеланите реакции

Следната таблица показва нежеланите лекарствени реакции, съобщени в клинични проучвания и от постмаркетинговия опит с кларитромицин таблетки с незабавно освобождаване, гранули за перорална суспензия, прах за инжекционен разтвор, таблетки с удължено и таблетки с модифицирано освобождаване.

Реакциите, считани за възможно свързани с кларитромицин, са дадени по система, орган, клас и честота, като е използвана следната класификация: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100) и с неизвестна честота (нежелани лекарствени реакции от постмаркетинговия опит, които не могат да бъдат оценени от наличните данни). За всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност, когато сериозността им може да бъде оценена.

• Нежелани реакции, съобщени само за кларитромицин прах за инжекционен разтвор

• Нежелани реакции, съобщени само за кларитромицин таблетки с удължено освобождаване

• Нежелани реакции, съобщени само за кларитромицин гранули за перорална суспензия

• Нежелани реакции, съобщени само за кларитромицин таблетки с незабавно освобождаване ^5,6 виж точка в)

* Тъй като тези реакции са доброволно докладвани в популация с неопределена големина, не винаги е възможно да се установи тяхната честота или причинно-следствена връзка с действието на лекарството. Установената експозиция на пациентите е повече от 1 билион пациенто-дни за лечение с кларитромицин.

3. Описание на избрани нежелани реакции

В някои от докладите за рабдомиолиза, кларитромицин е бил приложен едновременно със статини, фибрати, колхицин или алопуринол (вж. точка 4.3 и 4.4).

Има постмаркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти върху централната нервна система (ЦНС) (напр. сомнолентност и обърканост) при едновременната употреба на кларитромицин и триазолам. Препоръчва се мониториране на пациента за увеличени фармакологични ефекти върху ЦНС (вж. точка 4.5).

Специални популации: нежелани реакции при имунокомпрометирани пациенти (вж. точка г)

4. Други специални популации

Имунокомпрометирани пациенти

При пациенти със СПИН и други имунокомпрометирани пациенти, лекувани с високи дози

кларитромицин за дълги периоди от време от микобактериални инфекции, често е трудно да се разграничат нежеланите реакции, вероятно свързани с приема на кларитромицин, от основните признаци на човешкия имунодефицитен вирус (HIV) или интеркурентни заболявания.

При възрастни пациенти, лекувани с обща дневна доза от 1000 mg и 2000 mg кларитромицин, най-често докладваните нежелани реакции са: гадене, повръщане, промяна във вкуса, коремна болки, диария, обрив, флатуленция, главоболие, запек, слухови нарушения, повишение на серумната глутаматоксалоацетаттрансаминаза (SGOT) и серумната глутаминова пируваттрансаминаза (SGPT). Допълнителни събития с ниска честота включват задух, безсъние и сухота в устата. Честотата е била сравнима между пациентите, лекувани с 1000 mg и 2000 mg, но като цяло е около 3 до 4 пъти по-висока при тези пациенти, които получават обща дневна доза от 4000 mg кларитромицин.

При тези имунокомпрометирани пациенти оценките от лабораторните стойности са направени чрез анализ на стойностите извън абнормното ниво (т.е. прекомерно високи или ниски граници) за посочения тест. Въз основа на тези критерии, около 2% до 3% от тези пациенти, които са получавали 1000 mg или 2000 mg кларитромицин дневно, са имали необичайно високи нива на SGOT и SGPT и ненормално нисък брой бели кръвни клетки и брой тромбоцити. По-нисък процент пациенти в тези две дозови групи също е с повишени нива на урея и азот в кръвта. Малко по-висока честота на абнормни стойности за всички параметри, с изключение на белите кръвни клетки, са отбелязани при пациенти, които получават 4000 mg дневно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата: ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, Тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Проучванията показват, че поглъщането на големи количества кларитромицин може да породи симптоми от страна на стомашно-чревния тракт. При пациент с предхождащо биполярно разстройство, приел 8 g кларитромицин, са наблюдавани следните симптоми: нарушен ментален статус, параноидно поведение, хипокалиемия и хипоксемия.

Нежеланите реакции, съпътстващи предозирането, следва да се третират чрез незабавно отстраняване на неабсорбираното лекарство и общи поддържащи мерки. Както при останалите макролиди, серумните нива на кларитромицин не се очаква да се повлияват значително от хемодиализа или перитонеална диализа.