Deferiprone Lipomed 500 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Deferiprone 500 mg
Монотерапията с Деферипрон Lipomed е показана за лечение на свръхнатрупване на желязо при пациенти с таласемия майор, когато провежданата хелатираща терапия е противопоказана или неподходяща.
Деферипрон Lipomed в комбинация с друг хелатор (вж. точка 4.4) е показан при пациенти с таласемия майор, когато монотерапията с който и да е хелатор, свързващ желязото, е неефективна, или когато превенцията или лечението на животозастрашаващи последствия от претоварването с желязо (главно сърдечно претоварване) оправдава бързото или интензивно коригиране (вж. точка 4.2).
Терапията с деферипрон трябва да се извършва от лекар с опит в лечението на болни с таласемия.
Дозировка
Деферипрон обикновено се прилага в доза от 25 mg/kg телесно тегло, през устата, три пъти на ден, при обща дневна доза от 75 mg/kg телесно тегло. Дозировката на килограм телесно тегло трябва да се изчислява с приближение до половин таблетка. Вижте таблицати по-долу за препоръчваните дози при интервали на увеличаване на телесното тегло с 10 kg.
За получаване на доза от около 75 mg/kg/дневно, използвайте предложените в таблиците брой таблетки, съответстващи на телесното тегло на пациента. Изброени са примери на телесно тегло като интервалите на увеличаване са през 10 kg.
Таблица на дозите Деферипрон Lipomed 500 mg филмирани таблетки
| Телесно тегло(kg) | Обща дневна доза(mg) | Доза (mg, три пътидневно) | Брой таблетки (три пъти дневно) |
| 20 | 1 500 | 500 | 1,0 |
| 30 | 2 250 | 750 | 1,5 |
| 40 | 3 000 | 1 000 | 2,0 |
| 50 | 3 750 | 1 250 | 2,5 |
| 60 | 4 500 | 1 500 | 3,0 |
| 70 | 5 250 | 1 750 | 3,5 |
| 80 | 6 000 | 2 000 | 4,0 |
| 90 | 6 750 | 2 250 | 4,5 |
Не се препоръчва обща дневна доза над 100 mg/kg телесно тегло поради потенциалното увеличаване на риска от нежелани реакции (вж. точки 4.4, 4.8, и 4.9).
Корекция на дозата
Ефектът на Деферипрон Lipomed за намаляване на желязото в организма се влияе пряко от дозата и степента на свръхнатрупване на желязо. След започване на лечение с Деферипрон Lipomed се препоръчва на всеки два до три месеца да се следят концентрациите на серумен феритин или други показатели за натрупването на желязо в организма, за да се оцени дългосрочната ефективност на схемата на образуване на хелатни комплекси за контролиране на натрупването на желязо в организма. Коригирането на дозата трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациента и терапевтичните цели (поддържане или намаляване на натрупването на желязо в организма). Ако серумният феритин спадне под 500 µg/l, трябва да се обмисли прекъсване на лечението с деферипрон.
Корекции на дозата, когато се използва с други хелатори, свързващи желязото
При пациенти, за които монотерапията е неподходяща, Деферипрон Lipomed може да се използва с дефероксамин при стандартната доза (75 mg/kg/ден), но не трябва да се превишава 100 mg/kg/ден.
В случай на желязо-индуцирана сърдечна недостатъчност към терапията с дефероксамин трябва да се добави Деферипрон Lipomed в доза 75-100 mg/kg/ден. Необходимо е да се прочете продуктовата информация за дефероксамин.
Едновременната употреба на хелатори, свързващи желязото, не се препоръчва при пациенти, чийто серумен феритин спада под 500 µg/l поради риск от прекомерно отстраняване на желязото (вж. точка 4.4).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Безопасността и фармакокинетиката на Деферипрон Lipomed при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност не са известни.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко или умерено увредена чернодробна функция (вж. точка 5.2). Безопасността и фармакокинетиката на Деферипрон Lipomed при пациенти с тежко черонодробно увреждане не са известни.
Педиатрична популация
Опитът за употреба на деферипрон при деца между 6 и 10 години е ограничен. Липсва опит за употреба на деферипрон при деца под 6 години.
Начин на приложение
За перорално приложение.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Анамнеза за повтарящи се епизоди на неутропения.
-
Анамнеза за агранулоцитоза.
-
Бременност (вж. точка 4.6).
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
-
Поради неизвестния механизъм, по който деферипронът индуцира неутропения, пациентите не трябва да приемат лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с причиняването на неутропения или такива, които могат да предизвикат агранулоцитоза (вж. точка 4.5).
Неутропения/Агранулоцитозa
Установено е, че деферипрон причинява неутропения, включително агранулоцитоза (вж. точка 4.8 „Описание на избрани нежелани реакции“). Абсолютният брой неутрофили (АБН) на пациента трябва да се наблюдава всяка седмица през първата година от терапията. При пациенти, при които деферипрон не е прекъсван през първата година от терапията поради намаляване на броя на неутрофилите, честотата на наблюдение на АБН може да се удължи спрямо интервала на кръвопреливане на пациента (на всеки 2-4 седмици) след една година терапия с деферипрон.
Промяната от ежеседмичното наблюдение на АБН до наблюдение по време на визитите за кръвопреливане след 12-месечна терапия с деферипрон трябва да се извършва индивидуално за всеки пациент, според оценката на лекаря за разбирането от пациента на мерките за свеждане на риска до минимум, изисквани по време на терапията (вж. точка 4.4 по-долу).
В клинични изпитвания ежеседмичното мониториране на броя на неутрофилите е ефективно за идентифициране на случаи на неутропения и агранулоцитоза. Агранулоцитозата и неутропенията обикновено отшумяват при спиране на деферипрон, но се съобщават и случаи на агранулоцитоза с летален изход. Ако пациентът развие инфекция, докато е на лечение с деферипрон, терапията трябва веднага да се прекъсне и незабавно да се провери АБН. Броят на неутрофилите трябва да се мониторира по-често.
Пациентите трябва да бъдат информирани да съобщят на своя лекар, ако получат някакви симптоми, показващи наличие на инфекция (като висока температура, зачервено гърло и грипоподобни симптоми). Незабавно прекъснете деферипрон, ако пациентът получи инфекция.
По-долу е показано предложение за лечение на случаи с неутропения. Препоръчва се да се направи протокол за лечение на неутропения преди започване на лечението на пациентите с деферипрон.
Не трябва да се започва лечение с деферипрон при пациенти с неутропения. Рискът от агранулоцитоза и неутропения е по-висок, ако базисният АБН е по-малко от 1,5 x 109/l.
За събития на неутропения (АБН < 1,5 x 109/l и > 0,5 x 109/l)
Инструктирайте пациента да спре незабавно приема на деферипрон и всички други лекарствени продукти с потенциал да причинят неутропения.Пациентът трябва да бъде посъветван да ограничи контактите с други лица, за да намали риска от инфекция. Необходимо е да се направи пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене (ДКК), коригирана за наличие на нуклеарни червени кръвни клетки, брой неутрофили, и брой тромбоцити непосредствено при диагностициране на събитието и след това показателите да се изследват ежедневно.
Препоръчва се след възстановяване от неутропенията, ежеседмично да се проследяват пълната кръвна картина (ПКК) с изброяване на белите кръвни клетки (ДКК), броя на неутрофили и броя на тромбоцити. Необходимо е тези изследвания да се правят в следващите три седмици, за да е сигурно, че пациентът се възстановява напълно. Ако се появи някаква интеркурентна инфекция заедно с неутропенията, трябва да се направят подходящи култури, да се извършат диагностични процедури и да се назначи подходящ терапевтичен режим.
За агранулоцитоза (АБН < 0,5 x 109/l)
Следвайте горепосочените указания и прилагайте адекватна терапия, като гранулоцит-колонио стимулиращ фактор, започвайки от деня на установяване на събитието; прилагайте ежедневно до пълно възстановяване. Осигурете изолация на пациента с протективна цел, и/или ако има клинични показания, хоспитализирайте пациента.
Съществува ограничена информация по отношение на подновяване на лечението. Ето защо, в случай на неутропения не се препоръчва подновяване на лечението. В случай на агранулоцитоза подновяването на лечението е противопоказано.
Карциногенност/Мутагенност
На основание на резултатите, получени при генотоксичните изследвания, не може да се изключи евентуален карциногенен потенциал на деферипрон (вж. точка 5.3).
Плазмени концентрации на Zn2+
Препоръчва се мoниториране на плазмените концентрации на Zn2+ и добавянето му в случай на недостатъчност.
Пациенти с HIV или други имунокомпрометирани пациенти
Няма проучвания за приложението на деферипрон при HIV позитивни или други имунoкомпрометирани пациенти. Поради фактa, че деферипрон може да бъде свързан с появата на неутропения и агранулоцитоза, лечението при имунокомпрометирани пациенти не трябва да се започва, ако потенциалните ползи не превишават потенциалните рискове.
Бъбречно или чернодробно увреждане и чернодробна фиброза
Няма налични данни за приложение на деферипрон при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Трябва да се подхожда с внимание при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност или тежка чернодробна дисфункция. При тези групи пациенти по време на терапията с деферипрон трябва да се мониторират бъбречната и чернодробната функции. Ако се наблюдава постоянно увеличаване на серумната аланин аминотрансфераза (ALT), трябва да се обмисли спиране на лечението с деферипрон.
При пациентите с таласемия се наблюдава връзка между чернодробната фиброза, свръхнатрупването на желязо и/или хепатит C. Специално внимание се изисква за да се установи, че образуването на хелатни комплекси с желязото при пациенти с хепатит C е оптимално. При тези пациенти се препоръчва внимателен мониторинг на чернодробната хистология.
Промяна на цвета на урината
Пациентите трябва да бъдат информирани, че тяхната урина може да се оцвети в червеникаво- кафяво, поради екскрецията на комплекса желязо-деферипрон.
Неврологични нарушения
Неврологични нарушения са наблюдавани при деца, лекувани с 2,5 пъти по-висока от максималната препоръчителна доза в продължение на няколко години, но също са наблюдавани със стандартни дози деферипрон. Напомняме на лицата, които предписват това лекарство, че не се препоръчват дози, по-високи от 100 mg/kg/ден. Употребата на деферипрон трябва да се спре, ако се наблюдават неврологични нарушения (вж. точка 4.8 и 4.9).
Комбинирана употреба с други хелатори, свързващи желязото
Приложението на комбинирана терапия трябва да се обмисли на индивидуална основа. Отговорът на терапията трябва да се оценява периодично и възникването на нежелани събития да се наблюдава внимателно. Смъртни случаи и животозастрашаващи ситуации (причинени от агранулоцитоза) се съобщават при деферипрон в комбинация с дефероксамин. Комбинираната терапия с дефероксамин не се препоръчва, когато монотерапията с хелатор е подходяща или когато серумният феритин спада под 500 µg/l. Има ограничени данни за комбинираната употреба на деферипрон и деферазирокс и трябва да се подхожда предпазливо, когато се обмисля използването на подобна комбинация.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, което означава, че „практически не съдържа натрий“.
Поради неизвестния механизъм, по който деферипрон причинява неутропения, пациентите не трябва да приемат лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с неутропения или такива, които могат да причинят агранулоцитоза (вж. точка 4.3).
Тъй като деферипрон свързва метални катиони, съществува потенциален риск за взаимодействия между деферипрон и лекарствени продукти, съдържащи тривалентни катиони, като например антиацидни средства, съдържащи алуминиеви катиони. Ето защо не се препоръчва едновременното приложение на антиацидни средства, съдържащи алуминиеви съединения и деферипрон.
Все още не е напълно проучена безопасността при едновременната употреба на деферипрон и витамин C. Поради докладвани нежелани взаимодействия, които могат да се получат между дефероксамин и витамин C, се изисква внимание при едновременното приложение на деферипрон и витамин C.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Поради генотоксичния потенциал на деферипрон (вж. точка 5.3) на жените с детероден потенциал се препоръчва да използват ефективни контрацептивни мерки и да избягват забременяване, докато са на лечение с Деферипрон Lipomed и в продължение на 6 месеца след завършване на лечението.
На мъжете се препоръчва да използват ефективни контрацептивни мерки и да не създават поколение, докато приемат Деферипрон Lipomed и в продължение на 3 месеца след завършване на лечението.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на деферипрон при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Бременните жени трябва да бъдат съветвани незабавно да спрат приема на деферипрон (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е установено дали деферипрон се отделя с кърмата. Не са проведени пренатални или постнатални репродуктивни проучвания при животни. Деферипрон не трябва да се използва при кърмачки. Ако лечението не може да бъде избегнато, кърменето трябва да се спре (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Не са забелязани въздействия върху фертилитета или ранното ембрионално развитие на животните (вж. точка 5.3).
Този лекарствен продукт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, съобщавани по време на лечение с деферипрон при клиничните изпитвания, са гадене, повръщане, болки в корема и хроматурия, които се съобщават при повече от 10% от пациентите. Най-сериозната нежелана реакция, съобщавана при клиничните изпитвания с деферипрон, е агранулоцитоза, определена като абсолютен брой неутрофили по- малък от 0,5х109/l, която се наблюдава при приблизително 1% от пациентите. По-малко тежки пристъпи на неутропения се съобщават при приблизително 5% от пациентите.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас (СОК) и по честота, със следните групи по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Агранулоцитоза Неутропения | ||
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишен апетит | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане Гадене Коремна болка | Диария | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Уртикария | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хроматурия | ||
| Общи нарушения и ефектина мястото на приложение | Умора | ||
| Изследвания | Повишени стойности на чернодробнитеензими |
Описание на подбрани нежелани лекарствени реакции
Най-сериозната нежелана реакция, докладвана в клинични проучвания с деферипрон е агранулоцитоза (неутрофили <0,5 x 109/l), с честота от 1,1% (0,6 случая на 100 пациентогодини лечение) (вж. точка 4.4). Данните от сборните клинични изпитвания при пациенти със системно претоварване с желязо показват, че 63% от епизодите на агранулоцитоза възникват в рамките на първите шест месеца от лечението, 74% в рамките на първата година и 26% след една година от терапията. Медианата на времето до настъпване на първия епизод на агранулоцитоза е
190 дни (с диапазон 22 дни – 17,6 години), а медианата на продължителността в клиничните изпитвания е 10 дни. Летален изход се наблюдава при 8,3% от съобщените епизоди на агранулоцитоза от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит.
Наблюдаваната честота на по-лека форма на неутропения (неутрофили <1,5 x 109/l) е 4,9% (2.5 случая на 100 пациент-години). Tова трябва да се има предвид в контекста на по правило повишената честота на неутропения при пациенти, страдащи от таласемия, особено при тези с хиперспленизъм.
Случаи на диария, най-често леки и преходни, са докладвани при пациенти, лекувани с деферипрон. Стомашно-чревните ефекти са по-чести в началото на терапията и при повечето пациенти те изчезват след няколко седмици без да се налага прекъсване на лечението. При някои пацииенти полезно се оказва понижаване на дозата на деферипрон и след това възвръщане към първоначалната дозировка. При пациенти, лекувани с деферипрон се съобщава за артропатия, която варира от лека болка в една или повече стави до тежък артрит с ефузия и значително инвалидизиране. Леките форми на артропатии са преходни.
При някои пациенти, приемащи деферипрон, се съобщават повишени нива на серумните чернодробни ензими. При повечето от тези пациенти, повишението е асимптомно и преходно. Нивата на серумните ензими се възвръщат към изходните стойности без прекъсване на лечението или понижаване на дозата на деферипрон (вж. точка 4.4).
При някои пациенти се проявява прогресираща фиброза, свързана с повишено натрупване на желязо или с хепатит C.
При малка част от пациентите, понижението в плазмените нива на цинка се свързва с употребата на деферипрон. Нивата се нормализират след перорално добавяне на цинк.
Неврологични нарушения (например церебеларни симптоми, диплопия, латерален нистагъм, забавена психомоторна функция, движения на китките и аксиален хипотонус) са наблюдавани при деца, на които умишлено е предписвана 2,5 пъти по-висока от максималната препоръчителна доза от 100 mg/kg/ден в продължение на няколко години. Епизоди на хипотония, нестабилност, неспособност за ходене и хипертония с неспособност за движение на крайниците се съобщават при деца в постмаркетингови условия със стандартни дози деферипрон. Неврологичните нарушения прогресивно са намалявали след прекратяване на лечението с деферипрон (вж. точки 4.4 и 4.9).
Профилът на безопасност на комбинираната терапията (деферипрон и дефероксамин), наблюдаван при клиничните изпитвания, пост-маркетинговия опит или публикуваната литература, е съвместим с този, характерен за монотерапията.
Данните от сборната база данни за безопасност от клиничните изпитвания
(1 343 пациентогодини експозиция на монотерапия с деферипрон и 244 пациентогодини експозиция на деферипрон и дефероксамин) показват статистически значими (p<0,05) различия в честотата на нежеланите реакции въз основа на системо-органния клас за „Сърдечни нарушения“, „Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан“ и
„Нарушения на бъбреците и пикочните пътища“. Честотите на „Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан“ и „Нарушения на бъбреците и пикочните пътища“ са по-ниски при комбинираната терапия, отколкото при монотерапията, а честотата на
„Сърдечни нарушения“ е по-висока при комбинираната терапията, отколкото при монотерапията. По-високата степен на „Сърдечни нарушения“, съобщавана по време на комбинираната терапия, отколкото при монотерапията се дължи вероятно на по-високата честота на предварително съществуващи сърдечни нарушения при пациентите, които получават комбинирана терапия. Необходимо е внимателно наблюдение за сърдечни събития при пациенти на комбинирана терапия (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Честотите на нежеланите реакции, получени при 18 деца и 97 възрастни, лекувани с комбинирана терапия, не са значително различни между двете възрастови групи с изключение на честотата на артропатия (11,1% при деца спр. нула при възрастни, p=0,02). Оценката на честотата на реакциите при 100 пациентогодини експозиция показва, че само честотата на диария е значително по-висока при деца (11,1) отколкото при възрастни (2,0; p=0,01).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма съобщения за случаи на предозиране. Въпреки това неврологични нарушения (например церебеларни симптоми, диплопия, латерален нистагъм, забавена психомоторна функция, движения на китките и аксиален хипотонус) са наблюдавани при деца, на които умишлено е предписвана 2,5 пъти по-висока от максималната препоръчителна доза от 100 mg/kg/ден в продължение на няколко години. Неврологичните нарушения прогресивно намаляват след преустановяване на лечението с деферипрон.
При предозиране е необходимо много стриктно клинично наблюдение на пациента.
Фармакологични свойства - Deferiprone 500 mg
Фармакотерапевтична група: Всички други терапевтични продукти, средства, образуващи хелати с желязото, ATC код: V03AC02
Механизъм на действие
Активното вещество е деферипрон (3-хидрокси-1,2-диметилпиридин-4-едно); бидентат лиганд, който свързва желязото в моларно съотношение 3:1.
Фармакодинамични ефекти
Клиничните изпитвания показват, че деферипрон е ефективен за улесняване на екскрецията на желязо. Установено е, че приложението на доза от 25 mg/kg три пъти дневно може да предотврати прогресията на натрупване на желязо, оценено чрез серумния феритин при пациенти с трансфузионно зависима таласемия. Данните от публикуваната литература за проучванията върху баланса на желязо при пациенти с таласемия майор показват, че употребата на деферипрон едновременно с дефероксамин (съвместно приложение на двата хелатора в течение на един и същи ден, или едновременно или последователно, напр. деферипрон през деня и дефероксамин през нощта), предизвикват по-голяма екскреция на желязо, отколкото всеки от лекарствените продукти поотделно. Дозите деферипрон в тези проучвания варират от 50 до 100 mg/kg/ден, а дозите дефероксамин от 40 до 60 mg/kg/ден.
Независимо от това, терапията с хелатообразуващи средства не винаги има протективен ефект срещу желязо-индуцираното органно увреждане.
Клинична ефикасност и безопасност
Изпитвания LA16-0102, LA-01 и LA08-9701 сравняват ефикасността на деферипрон с тази на дефероксамин за контролиране на серумния феритин при пациенти с трансфузионно зависима таласемия. Деферипрон и дефероксамин са равностойни за постигане на нетно стабилизиране или намаляване на натрупването на желязо в организма, независимо от непрекъснатото въвеждане на желязо чрез кръвопреливане при тези пациенти (при регресионния анализ не се установява разлика в дела на пациентите с отрицателна тенденция на серумния феритин между двете лекувани групи, p > 0,05).
За количествено определяне на отложеното в миокарда желязо е използвано и образно изследване с ядреномагнитен резонанс (ЯМР), Т2*. Свръхнатрупването на желязо води до зависима от концентрацията загуба на сигнал при ЯМР T2*, като повишеното съдържание на желязо в миокарда намалява стойностите на ЯМР T2* за миокарда. Стойности на ЯМР T2* за миокарда под 20 ms показват натрупване на желязо в сърцето. Повишаването на стойностите на ЯМР T2* при лечение показва , че желязото е отстранено от сърцето. Документирана е положителна връзка между стойностите на ЯМР T2* и сърдечната функция (измерена посредством левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)).
Изпитване LA16-0102 сравнява ефикасността на деферипрон с тази на дефероксамин за намаляване на натрупването на желязо в сърцето и подобряване на сърдечната функция (измерена посредством LVEF) при пациенти с трансфузионно зависима таласемия. Шестдесет и един пациенти със свръхнатрупване на желязо в сърцето, вече лекувани с дефероксамин, са рандомизирани да продължат лечението с дефероксамин (средна доза 43 mg/kg/ден, N=31) или да преминат към лечение с деферипрон (средна доза 92 mg/kg/ден, N=29). През 12-месечния период на изпитването деферипрон е по-ефективен от дефероксамин за намаляване на натрупването на желязо в сърцето. При пациентите, лекувани с деферипрон, има подобрение на сърдечната T2* с повече от 3 ms в сравнение с промяна от около 1 ms при лекуваните с дефероксамин. Към същия момент LVEF е повишена спрямо изходното ниво с 3,07 ± 3,58 абсолютни единици (%) в групата на деферипрон и с 0,32 ± 3,38 абсолютни единици (%) в групата на дефероксамин (разлика между групите, р=0,003).
Изпитване LA12-9907 сравнява преживяемостта, честотата на сърдечни заболявания, както и прогресирането на сърдечно заболяване при 129 пациенти с таласемия майор, лекувани с деферипрон (N=54) или дефероксамин (N=75) в продължение на най-малко 4 години.
Сърдечните крайни точки са оценявани посредством ехокардиограма, електрокардиограма, класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association) и смърт вследствие на сърдечно заболяване. При първоначалната оценка няма значима разлика в дела на пациентите със сърдечна дисфункция (13% за деферипрон спрямо 16% за дефероксамин). От пациентите със сърдечна дисфункция при първоначалната оценка, нито един от лекуваните с деферипрон, спрямо четирима (33%) от лекуваните с дефероксамин, няма влошаване на сърдечния статус (р=0,245). Новодиагностицирана сърдечна дисфункция се развива при 13 (20,6%) лекувани с дефероксамин пациенти и при 2 (4,3%) лекувани с деферипрон пациенти, които не са имали сърдечно заболяване при първоначалната оценка (р=0,013). Като цяло по-малко лекувани с деферипрон пациенти спрямо лекуваните с дефероксамин (4% срещу 20%, р=0,007) показват влошаване на сърдечната дисфункция за периода от първоначалната до последната оценка.
Данните от публикуваната литература съответстват на резултатите от изпитванията, които показват по-малко сърдечни заболявания и/или повишена преживяемост при пациентите, лекувани с деферипрон, отколкото при лекуваните с дефероксамин.
Едно рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо изпитване оценява ефекта на едновременната терапия с деферипрон и дефероксамин при пациенти с таласемия майор, които преди това са получавали стандартната монотерапия с хелатообразуватели с подкожен дефероксамин и са имали леко до умерено сърдечно натоварване с желязо (миокардно T2* от 8 до 20 ms). След рандомизацията 32 пациенти получават дефероксамин (34,9 mg/kg/ден за
5 дни/седмица) и деферипрон (75 mg/kg/ден), а 33 пациенти получават монотерапия с дефероксамин (43,4 mg/kg/ден за 5 дни/седмица). След една година терапия в проучването пациентите на едновременна терапия с хелатообразуватели получават значително по-голямо понижение на серумния феритин (1 574 μg/l до 598 μg/l с едновременната терапия спр.
1 379 μg/l до 1 146 μg/l с монотерапията с дефероксамин, p<0,001), значително по-голямо понижение на миокардното претоварване с желязо, оценено посредством повишение на T2* при ЯМР (11,7 ms до 17,7 ms с едновременната терапия спр. 12,4 ms до 15,7 ms с монотерапията с дефероксамин, p=0,02) и значително по-голямо понижение на концентрацията на желязо в черния дроб, също оценено посредством повишение на T2* при ЯМР (4,9 ms до 10,7 ms с едновременната терапия спр. 4,2 ms до 5,0 ms с монотерапията с дефероксамин, p<0,001).
Проучване LA37-1111 е проведено, за да се оцени ефектът на единични терапевтични
(33 mg/kg) и супратерапевтични (50 mg/kg) перорални дози деферипрон върху продължителността на QT интервала при здрави доброволци. Максималната разлика между стойността на най-малките средни квадрати на терапевтичната доза и плацебо е 3,01 ms (горна граница на 95% едностранен доверителeн интервал: 5,01 ms), а между стойността на най- малките средни квадрати на супратерапевтичната доза и плацебо е 5,23 ms (горна граница на 95% едностранен доверителeн интервал: 7,19 ms). Заключението е, че деферипрон не води до значимо удължаване на QT интервала.
Абсорбция
Деферипрон се абсорбира бързо в горните отдели на стомашно-чревния тракт. Максималните серумни концентрации се наблюдават 45 дo 60 min след еднократна доза, приета от пациенти
„на гладно”. Времето за достигане на максималните серумни концентрации може да се удължи до 2 часа при пациенти, приемали храна.
След приложение на доза от 25 mg/kg, по-ниски максимални серумни концентрации са измерени при пациенти, приемали храна (85 µmol/l), отколкото при пациенти „на гладно” (126 µmol/l), въпреки че не е наблюдавано намаляване на количеството на абсорбирания деферипрон, когато той е прилаган с храна.
Биотрансформация
Деферипрон се метаболизира предимно до конюгат с глюкуронова киселина. Tози метаболит не притежава желязо-свързващ капацитет, поради инактивиране на 3-хидрокси групата на деферипрон. Максимални серумни концентрации на глюкуронида се получават на 2 дo 3 часа след приложението на деферипрон.
Елиминиране
При хора, деферипрон се елиминира основно чрез бъбреците; 75% дo 90% oт приетата доза се открива в урината през първите 24 часа, под формата на свободен деферипрон, глюкурониден метаболит и комплекса желязо-деферипрон. Съобщава се за променливи количества на лекарството, елиминирани чрез фекалиите. При повечето пациенти, елиминационният полуживот е 2 дo 3 часа.
Бъбречно увреждане
Проведено е открито, нерандомизирано, паралелногрупово клинично проучване за оценка на ефекта на увредена бъбречна функция върху безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на единична перорална доза от 33 mg/kg деферипрон. Участниците са категоризирани в 4 групи въз основа на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR): здрави доброволци, (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2), леко бъбречно увреждане (eGFR
60-89 ml/min/1,73m2), умерено бъбречно увреждане (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2) и тежко бъбречно увреждане (eGFR 15-29 ml/min/1,73m2). Системната експозиция на деферипрон и неговия метаболит деферипрон 3-O-глюкуронид е оценена чрез фармакокинетичните (ФК) параметри максимална концентрация (Cmax) и площ под кривата плазмена концентрация/време (area under the curve, AUC).
Независимо от степента на бъбречното увреждане по-голямата част от дозата деферипрон се екскретира в урината в рамките на първите 24 часа като деферипрон 3-O-глюкуронид. Не се наблюдава значим ефект на бъбречното увреждане върху системната експозиция на деферипрон. Системната експозиция на неактивния 3-O-глюкуронид се увеличава с намаляването на eGFR. Въз основа на резултатите от това проучване не е необходима корекция в схемата на прилагане на деферипрон при пациенти с увредена бъбречна функция.
Безопасността и фармакокинетиката на деферипрон при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност не са известни.
Чернодробно увреждане
Проведено е открито, нерандомизирано, паралелногрупово клинично проучване за оценка на ефекта на увредена чернодробна функция върху безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на единична перорална доза от 33 mg/kg деферипрон. Участниците са категоризирани в 3 групи въз основа на скора по класификацията Child-Pugh: здрави доброволци, леко чернодробно увреждане (Клас A: 5- 6 точки) и умерено чернодробно увреждане (Клас B: 7- 9 точки). Системната експозиция на деферипрон и неговия метаболит деферипрон 3-O-глюкуронид е оценена чрез ФК параметри Cmax и AUC. Липсват различия в AUC на деферипрон при различните групи на лечение, но Cmax се понижава с 20% при участниците с леко или умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави доброволци. AUC на деферипрон 3-O-глюкуронид се понижава с 10%, а Cmax с 20% при участниците с леко или умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави доброволци. При един участник с умерено чернодробно увреждане се наблюдава сериозно нежелано събитие на остро чернодробно и бъбречно увреждане. Въз основа на резултатите от това проучване не е необходима корекция в схемата на прилагане на деферипрон при пациенти с леко или умерено увредена чернодробна функция.
Влиянието на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на деферипрон и деферипрон 3-O-глюкуронид не е оценено. Безопасността и фармакокинетиката на деферипрон при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са известни.
Фармацевтични данни - Deferiprone 500 mg
Ядро на таблетката
Хипромелоза Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден безводен Микрокристална целулоза
Магнезиев стеарат Обвивка
Хипромелоза Макрогол 6 000 Титанов диоксид
Блистери от алуминий/PVC-PVDC в картонени опаковки, съдържащи по 100 филмирани таблетки.