Keytruda 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, PD-1/PDL-1 (протеин 1/лиганд 1 на програмираната клетъчна смърт) инхибитори. ATC код: L01FF02

Механизъм на действие

KEYTRUDA представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва към рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с PD-L1 и PD-L2 лигандите. Рецепторът PD-1 е негативен регулатор на активността на

T-клетките, включен в контрола на T-клетъчния имунен отговор. KEYTRUDA потенцира

T-клетъчните отговори, включително антитуморните отговори чрез блокиране на свързването на PD-1 с PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящите клетки и може да бъдат експресирани от туморни или други клетки в туморната микросреда.

Антиангиогенният ефект на ленватиниб (инхибитор на редица тирозинкинази) в комбинация с имуностимулиращия ефект на пембролизумаб (анти-PD-1) води до туморна микросреда с по-висока T- клетъчна активация, за преодоляване на първичната и придобитата резистентност към имунотерапията и може да подобри туморните отговори в сравнение с всяка от терапиите, приложена самостоятелно. В предклинични модели при мишки PD-1 плюс TKI инхибитори демонстрират повишено антитуморно действие в сравнение с всяко от средствата поотделно.

Клинична ефикасност и безопасност

Приложението на пембролизумаб в дози 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици, 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици и 10 mg/kg ТТ на всеки 2 седмици е оценено в клинични проучвания за меланом или предходно лекуван NSCLC. Въз основа на моделиране и симулация на зависимостта доза/експозиция за ефикасността и безопасността на пембролизумаб, няма клинично значими разлики по отношение на ефикасността или безопасността между приложените дози от 200 mg на всеки 3 седмици, 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици и 400 mg на всеки 6 седмици (вж.

точка 4.2).

Меланом

KEYNOTE-006: Контролирано проучване при пациенти с меланом без предшестващо лечение с ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-006 – многоцентрово, отворено, контролирано проучване фаза III за лечение на авансирал меланом при пациенти без предшестващо лечение с ипилимумаб. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да получават пембролизумаб 10 mg/kg ТТ на всеки 2 (n=279) или 3 седмици (n=277) или ипилимумаб 3 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици (n=278). Не се изисква пациентите с меланом с BRAF V600E мутация да са били на предходна терапия с BRAF инхибитор.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на заболяването. Оценка на състоянието на тумора се извършва на седмица 12, след това на всеки 6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици.

От 834 пациенти 60% са от мъжки пол, 44% са на възраст ≥ 65 години (медианата на възрастта е 62 години [диапазон: 18 – 89 години]) и 98% са от бялата раса. Шестдесет и пет процента от пациентите са със стадий M1c, 9% имат анамнеза за метастази в мозъка, 66% не са подлагани и 34% са били подложени на една предходна терапия. Тридесет и един процента имат функционален статус по ECOG 1, 69% имат функционален статус по ECOG 0 и 32% имат повишена LDH. BRAF мутации са съобщени при 302 (36%) пациенти. От пациентите с тумори с BRAF мутации 139 (46%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са преживяемост без прогресия (ПБП, оценена чрез преглед на Интегрирана радиологична и онкологична оценка [Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] с помощта на Критерии за оценка на отговора при солидни тумори [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST], версия 1.1) и обща преживяемост (ОП). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са честота на обективен отговор (ЧОО) и продължителност на отговора. Таблица 3 обобщава ключовите измерители за ефикасност при пациенти без предшестващо лечение с ипилимумаб при окончателния анализ, извършен след най-малко 21 месеца на проследяване. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния анализ са представени на Фигури 1 и 2.

Таблица 3: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-006

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

§ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier NA = не е налично

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

Рамо на лечение

Процент на ОП

на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици Ипилимумаб

55.1%

55.3%

43.0%

0.68 (0.53, 0.87) 0.00085

0.68 (0.53, 0.86) 0.00083

100

90

80

Обща преживяемост(%)

70

60

50

40

30

20

10

Брой на пациентите в риск:

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици : пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици : ипилимумаб :

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Време в месеци

279 249 221 202 176 156 44 0

277 251 215 184 174 156 43 0

278 213 170 145 122 110 28 0

Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в

KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

Процент на ПБП на 18 месеца НR (95% CI) p-стойност

Рамо на лечение

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици ипилимумаб

32.4%

32.9%

15.2%

0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

100

90

Преживяемост без прогресия (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

Брой на пациентите в риск

пембролизумаб 10 mg/kg

:на всеки 2 седмици

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици

ипилимумаб

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Време в месеци

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: Контролирано проучване при пациенти с меланом, с предходно лечение с ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-002 – многоцентрово, двойносляпо, контролирано проучване за лечение на авансирал меланом при пациенти, по-рано лекувани с ипилимумаб, и, в случай че са положителни за BRAF V600 мутация, с BRAF инхибитор или MEK. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да получават пембролизумаб с доза 2 (n=180) или 10 mg/kg ТТ (n=181) на всеки 3 седмици или химиотерапия (n=179, включително дакарбазин, темозоломид, карбоплатин, паклитаксел или карбоплатин+паклитаксел). От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване или пациенти, приемащи имуносупресори. Допълнителните критерии за изключване са анамнеза за тежки или животозастрашаващи имуномедиирани нежелани реакции на лечението с ипилимумаб, определени като токсичност степен 4 или степен 3, налагаща лечение с кортикостероиди (с доза преднизон > 10 mg/ден или еквивалент) за повече от 12 седмици, продължаващи нежелани реакции ≥ степен 2 в резултат на предходно лечение с ипилимумаб, предходна тежка свръхчувствителност към други моноклонални антитела, анамнеза за пневмонит или интерстициална белодробна болест, HIV, хепатит B или хепатит C инфекция и функционален статус по ECOG ≥ 2.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на заболяването. Оценка на статуса на тумора се извършва в седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици. Пациентите на химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването след първата планирана оценка, могат да преминат към прием на пембролизумаб 2 mg/kg ТТ или 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици при двойносляп метод.

От 540-те пациенти 61% са от мъжки пол, 43% са на възраст ≥ 65 години (медианата на възрастта е 62 години [диапазон: 15 - 89 години]) и 98% са от бялата раса. Осемдесет и два процента са със стадий M1c, 73% от пациентите са подложени на поне две и 32% от пациентите са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал меланом.

Четиридесет и пет процента имат функционален статус по ECOG 1, 40% имат повишена LDH и 23% имат тумор с BRAF мутация.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ПБП, оценена чрез IRO с помощта на RECIST, версия 1.1 и ОП. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора. Таблица 4 обобщава ключовите измерители за ефикасност при окончателния анализ при пациенти с предходно лечение с ипилимумаб, а кривите на

Kaplan-Meier за ПБП са представени във Фигура 3. Двете терапевтични рамена на пембролизумаб превъзхождат химиотерапията по отношение на ПБП и няма разлика между дозите пембролизумаб. Няма статистически значима разлика между пембролизумаб и химиотерапията при окончателния анализ на ОП, който не е коригиран за потенциалните смущаващи ефекти при преминаване между рамената. От пациентите, рандомизирани в рамото на химиотерапия, 55% са прехвърлени и впоследствие им е приложено лечение с пембролизумаб.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-002

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Не е статистически значима, след корекция за мултиплициране

§ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор от окончателния анализ

¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в

KEYNOTE-002 (intent-to-treat популация)

Процент на ПБП

на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

Рамо на лечение

пембролизумаб 2 mg/kg на всеки 3 седмици

19.6% 0.58 (0.46, 0.73) <0.0001

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 25.0% 0.47 (0.37, 0.60) <0.0001

химиотерапия 1.3%

100

90

Преживяемост без прогресия(%)

80

70

60

50

40

30

20

10

Брой на пациентите в риск

пембролизумаб 2 mg/kg на всеки 3 седмици: пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици:

химиотерапия:

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Време в месеци

KEYNOTE-001: Отворено проучване при пациенти с меланом, без и с предшестващо лечение с ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб при пациенти с авансирал меланом са проучени в неконтролирано, отворено проучване KEYNOTE-001. Ефикасността е оценена при 276 пациенти от две отделни кохорти, едната от които включва пациенти, по-рано лекувани с ипилимумаб (и при положителни резултати за BRAF V600 мутация, с BRAF или MEK инхибитор) и друга, която включва пациенти, на които не е прилагано лечение с ипилимумаб. Пациентите са рандомизирани на пембролизумаб с доза 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици или 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици. Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на

заболяването или неприемлива токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на заболяването. Критериите за изключване са сходни с тези в KEYNOTE-002.

От 89 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg ТТ, които по-рано са били лекувани с ипилимумаб, 53% са от мъжки пол и 33% са на възраст ≥ 65 години, като медианата на възрастта е 59 години (диапазон: 18 – 88 години). Всички пациенти, с изключение на двама, са от бялата раса. Осемдесет и четири процента са със стадий M1c и 8% от пациентите имат анамнеза за метастази в мозъка. Седемдесет процента са подложени на поне две и 35% от пациентите са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал меланом. BRAF мутации са съобщени при 13% от популацията в проучването. Всички пациенти с тумори с BRAF мутации са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

От 51 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg ТТ, на които не е прилагано предшестващо лечение с ипилимумаб, 63% са от мъжки пол и 35% са на възраст ≥ 65 години, като медианата на възрастта е 60 години (диапазон: 35 – 80 години). Всички пациенти, с изключение на един, са от бялата раса. Шестдесет и три процента са със стадий M1c и 2% от

пациентите имат анамнеза за метастази в мозъка. Четиридесет и пет процента не са подлагани на предходни терапии за авансирал меланом. BRAF мутации са съобщени при 20 (39%) пациенти. От пациентите с тумори с BRAF мутации 10 (50%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ЧОО, съгласно оценка чрез независима проверка с помощта на RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са степен на контрол на заболяването (СКЗ; включително пълен отговор, частичен отговор и стабилно заболяване), продължителност на отговора, ПБП и ОП. Туморният отговор е оценяван на 12 седмични интервали. Таблица 5 обобщава ключовите измерители за ефикасност при пациенти, на които по-рано е прилагано или на които не е прилагано лечение с ипилимумаб, получаващи пембролизумаб в доза 2 mg/kg ТТ, въз основа на минимален период на проследяване от 30 месеца за всички пациенти.

Таблица 5: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-001

* Включва пациенти без измеримо заболяване на изходно ниво, съгласно независима рентгенологична оценка

† IRO = Интегрирана рентгенологична и онкологична оценка с помощта на RECIST 1.1

‡ Въз основа на най-добрия отговор, изразяващ се като стабилно заболяване или по-добър отговор

§ Въз основа на пациенти с потвърден чрез независим преглед отговор, започвайки от датата на първо документиране на отговора; n= 23 за пациенти, по-рано лекувани с ипилимумаб; n = 18 за пациенти без предшестващо лечение с ипилимумаб

¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Резултатите при пациентите с предшестващо лечение с ипилимумаб (n=84) и при пациентите без предшестващо лечение с ипилимумаб (n=52), които получават пембролизумаб 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици, са сходни с тези, наблюдавани при пациентите, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици.

Субпопулационни анализи

BRAF мутационен статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат BRAF див тип (n=414; 77%) или BRAF мутация с предходно BRAF лечение (n=126; 23%), както е обобщено в Таблица 6.

Таблица 6: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-002

1. mg/kg ТТ на всеки

2. седмици (n=44)

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-006, които имат BRAF див тип (n=525; 63%), BRAF мутация без предходно BRAF лечение (n=163; 20%) и BRAF мутация с предходно BRAF лечение (n=139; 17%), както е обобщено в Таблица 7.

Таблица 7: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-006

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

PD-L1 статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат положителни резултати за PD-L1 (експресия на PD-L1 при ≥ 1% от туморните и свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни клетки – MEL скор) спрямо пациентите с отрицателни резултати за PD-L1. Експресията на

PD-L1 е изследвана ретроспективно чрез имунохистохимичен (IHC) анализ с 22C3 анти-PD-L1 антитяло. От пациентите, подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (79%), 69% (n=294) имат положителни резултати за PD-L1 и 31% (n=134) имат отрицателни резултати за PD-L1.

Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 8: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-002

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Извършен е анализ на подгрупите пациенти, като част от окончателния анализ в

KEYNOTE-006, като пациентите с положителни резултати за PD-L1 (n=671; 80%) са сравнени с пациентите, при които има отрицателни резултати за PD-L1 (n=150; 18%). От пациентите, подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (98%), 82% имат положителни резултати за PD-L1 и 18% имат отрицателни резултати за PD-L1. Таблица 9 обобщава резултатите за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 9: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-006

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Очен меланом

При 20 участници с очен меланом, включени в KEYNOTE-001, не е съобщен обективен отговор. Стабилно заболяване е съобщено при 6 пациенти.

KEYNOTE-716: Плацебо-контролирано проучване за адювантно лечение на пациенти с резекция на меланом стадий IIB или IIC

Ефикасността на пембролизумаб е оценена в KEYNOTE-716, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с резекция на меланом стадий IIB или IIC. Общо 976 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg на всеки три седмици (или педиатричната [12 до 17 годишна възраст] доза 2 mg/kg интравенозно [до максимум 200 mg] на всеки три седмици) (n=487) или плацебо (n=489), за период до една година или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по системата на Американския обединен комитет по рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8-мо издание T стадий. Пациентите с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, или меланом на лигавицата или очен меланом не са включени. Пациенти, получили предходна терапия за меланом, различна от операция не са включени. Пациентите са преминали образна диагностика на всеки шест месеца

от рандомизирането до 4-та година и след това веднъж на 5-та година от рандомизирането или до рецидив, което настъпи първо.

Сред 976 пациенти, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 61 години (диапазон: 16-87; 39% на възраст 65 години или по-възрастни; 2 юноши [по един във всяко рамо на лечение]); 60% мъже; и ECOG PS 0 (93%) и 1 (7%). Шестдесет и четири процента са със стадий IIB и 35% са със стадий IIC.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е оценената от изследователя преживяемост без рецидив (ПБР) в цялата популация, където ПБР е дефинирана като периода между датата на рандомизиране и датата на първия рецидив (локален, регионален или далечни метастази) или смърт, което е настъпило първо. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са преживяемост без далечни метастази (ПБДМ) и ОП в цялата популация. ОП официално не е оценена по време на този анализ. Проучването първоначално демонстрира статистически значимо подобрение на ПБР (HR 0,65; 95% CI 0,46; 0,92; p-стойност = 0,00658) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с плацебо в неговия предварително определен междинен анализ. Съобщените резултати от предварително определения окончателен анализ за ПБР с медиана на проследяване от 20,5 месеца са обобщени в

Таблица 10. Актуализираните резултати за ПБР при медиана на проследяване от 38,5 месеца са в съответствие с окончателните анализи за ПБР за пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб в сравнение с плацебо (HR 0,62; 95% CI 0,49; 0,79) (вж. Фигура 4). Проучването

демонстрира статистически значимо подобрение на ПБДМ (HR 0,64; 95% CI 0,47; 0,88;

p-стойност = 0,00292) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с пациенти, рандомизирани в рамото на плацебо в неговия предварително определен междинен анализ с медиана на проследяване 26,9 месеца. Съобщените резултати от предварително определения окончателен анализ за ПБДМ с медиана на времето за проследяване 38,5 месеца са обобщени в Таблица 10 и Фигура 5.

Таблица 10: Резултати за ефикасност в KEYNOTE -716

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Номинална p-стойност въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран по системата на Американския обединен комитет по рака (AJCC) 8-мо издание

T стадий

NR = не е достигнатa

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рецидив по терапевтично рамо в

Преживяемост без рецидив (%)

KEYNOTE-716 (intent to treat популация)

на 36 месеца HR (95% CI)

Време в месеци

Пембролизумаб Плацебо

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без далечни метастази по терапевтично рамо в KEYNOTE-716 (intent to treat популация)

Преживяемост без далечни метастази (%)

на 36 месеца HR (95% CI)

Време в месеци

Пембролизумаб Плацебо

KEYNOTE-054: Плацебо-контролирано проучване за адювантно лечение при пациенти с пълна резекция на меланом стадий III

Ефикасността на пембролизумаб е оценена в KEYNOTE-054, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с пълна резекция на меланом стадий IIIA (> 1 mm метастази на лимфни възли), IIIB или IIIC. Общо 1 019 възрастни пациенти са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg на всеки три седмици (n=514) или плацебо (n=505), за период до една година, до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по системата на AJCC, 7-мо издание (IIIA спрямо IIIB спрямо IIIC 1-3 положителни лимфни възли спрямо IIIC ≥ 4 положителни лимфни възли) и по географски регион (Северна Америка, Европейските държави, Австралия и други държави, както са посочени). Пациентите трябва да са претърпели дисекция на лимфен възел и, ако е показано, лъчетерапия в рамките на 13 седмици преди започване на лечението.

Пациентите с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, или меланом на лигавицата или очен меланом не са включени. Пациенти, получили предходна терапия за меланом, различна от операция или интерферон при задебелени първични меланоми без данни за засягане на лимфни възли, не са включени. Пациентите са преминали образна диагностика на всеки 12 седмици след първата доза пембролизумаб през първите две години, след това на всеки 6 месеца от 3 до 5 година и след това всяка година.

Сред 1 019 пациенти, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 54 години (25% на възраст 65 години или по-възрастни); 62% мъже; ECOG PS от 0 (94%) и 1 (6%).

Шестнадесет процента са със стадий IIIA; 46% със стадий IIIB; 18% със стадий IIIC

(1-3 положителни лимфни възли) и 20% със стадий IIIC (≥ 4 положителни лимфни възли); 50% са положителни за BRAF V600 мутации и 44% са BRAF див тип. PD-L1 експресията е изследвана ретроспективно чрез IHC анализ с 22C3 анти-PD-L1 антитяло; 84% от пациентите имат PD-L1-положителен меланом (PD-L1 експресия при ≥ 1% от туморите и свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни клетки). Същата система за оценяване е използвана при метастатичен меланом (MEL скор).

Първичните измерители на резултата за ефикасност са оценените от изследователя ПБР в цялата популация и в популацията с PD-L1 положителни тумори, където ПБР е дефинирана като периода от датата на рандомизиране до датата на първия рецидив (локален, регионален или далечни метастази) или смърт, което е настъпило първо. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ПБДМ и ОП в цялата популация и в популацията с PD-L1 положителни тумори. ОП официално не е оценена по време на тези анализи. Проучването първоначално демонстрира статистически значимо подобрение на ПБР (HR 0,57; 98,4% CI 0,43; 0,74; p-стойност < 0,0001) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с плацебо в неговия предварително определен междинен анализ. Актуализираните резултати за ефикасност с медиана на времето на проследяване 45,5 месеца са обобщени в Таблица 11 и Фигури 6 и 7.

Таблица 11: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-054

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

NR = не е достигната

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рецидив по терапевтично рамо в

KEYNOTE-054 (intent-to-treat популация)

Преживяемост без рецидив (%)

Време в месеци

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без далечни метастази по терапевтично рамо в KEYNOTE-054 (intent-to-treat популация)

Преживяемост без далечни метастази (%)

Ползата от ПБР и ПБДМ е представена последователно в подгрупите, включващи туморна PD-L1 експресия, BRAF мутационен статус и стадий на заболяването (според AJCC 7-мо издание). Тези резултати са постоянни, когато се прекласифицират в последващ анализ според настоящата стадираща система AJCC 8-мо издание.

Недребноклетъчен карцином на белия дроб

KEYNOTE-671: Контролирано проучване за неоадювантно или адювантно лечение на пациенти с операбилен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия, приложен като неоадювантно лечение и продължен като монотерапия за адювантно лечение е оценена в KEYNOTE-671, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Ключовите критерии за включване са предходно нелекувани и операбилни пациенти с NSCLC с висок риск (стадий II, IIIA или IIIB (N2) според AJCC 8-мо издание) от рецидив, независимо от туморната PD-L1 експресия. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Тестването за геномни туморни аберации или онкогенни фактори не е задължително за включване в проучването.

Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които са включени в терапевтичното показание и отразяват популацията пациенти със стадий II – IIIB (N2) според 8-мото издание на стадиращата система: размер на тумора > 4 cm; или тумори с различни размери, които са придружени от N1 или N2 статус; или тумори, които са инвазивни за гръдните структури (директно навлизат в париеталната плевра, стената на гръдния кош, диафрагмата, диафрагмен нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите кръвоносни съдове, трахеята, рекурентен ларингеален нерв, хранопровода, тяло на прешлен, карината); или тумори, които засягат главен бронх с тумори > 4 cm; или тумори > 4 cm, които причиняват обструктивна ателектаза, която достига до хилума; или тумори, с отделен(ни) възел(и) в същия лоб или в различен ипсилатерален лоб от първичния тумор на белия дроб.

Ако е показано, пациентите получават адювантна лъчетерапия преди адювантно лечение с пембролизумаб или плацебо. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия не са допуснати в проучването. Рандомизирането е стратифицирано по стадий (II спрямо III), туморна PD-L1 експресия (TPS ≥ 50% или < 50%), хистология (сквамозен спрямо несквамозен), и географски регион (Източна Азия спрямо държавите извън Източна Азия).

Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• Рамо на лечение A: неоадювантно лечение с пембролизумаб 200 mg на Ден 1 в комбинация с цисплатин 75 mg/m² и или пеметрексед 500 mg/m² на Ден 1, или гемцитабин 1 000 mg/m² на Ден 1 и Ден 8 от всеки 21-дневен цикъл за до

  4 цикъла. След операция пембролизумаб 200 mg е приложен на всеки 3 седмици за до 13 цикъла.

• Рамо на лечение B: неоадювантно лечение с плацебо на Ден 1 в комбинация с цисплатин 75 mg/m² и или пеметрексед 500 mg/m² на Ден 1, или гемцитабин 1 000 mg/m² на Ден 1 и Ден 8 от всеки 21-дневен цикъл за до 4 цикъла. След операция плацебо е приложен на всеки 3 седмици за до 13 цикъла.

Всички изследвани лекарства са приложени като интравенозна инфузия. Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до завършване на лечението (17 цикъла), прогресия на заболяването, при което се изключва дефинитивна операция, рецидив на заболяването в адювантната фаза, прогресия на заболяването, при тези които не са преминали операция или са с непълна резекция при влизане в адювантната фаза, или неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус се извършва на изходно ниво, Седмица 7 и Седмица 13 в неоадювантната фаза и в рамките на 4 седмици преди началото на адювантната фаза. След началото на адювантната фаза, оценка на туморния статус е направена на всеки 16 седмици до края на Година 3 и след това на всеки 6 месеца.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и оценена от изследователя преживяемост без събитие (ПБС).

Вторичните измерители на резултата за ефикасност са степен на патологичен пълен отговор (pathological complete response, pCR) и степен на основен патологичен отговор (major pathological response, mPR), оценени чрез заслепен независим патологичен преглед (blinded independent pathology review, BIPR).

Общо 797 пациенти в KEYNOTE-671 са рандомизирани: 397 пациенти в рамото на пембролизумаб и 400 в рамото на плацебо. Характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 64 години (диапазон: 26 до 83), 45% на възраст 65 години или по-възрастни;

71% мъже; 61% от бялата раса, 31% от азиатски произход и 2% чернокожи. Шестдесет и три процента и 37% имат функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; 30% имат стадий II и 70% имат стадий III заболяване; 33% имат TPS ≥ 50% и 67% имат TPS < 50%; 43% имат тумори със сквамозна хистология и 57% имат тумори с несквамозна хистология; 31% са от Източна Азия. Четири процента от пациентите имат EGFR мутации, а при 66% EGFR мутационен статус е неизвестен. Три процента от пациентите имат ALK транслокации, а при 68% ALK транслокационния статус е неизвестен.

Осемдесет и един процента от пациентите в рамото на лечение с пембролизумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия имат дефинитивна операция в сравнение с 76% от пациентите в рамото на лечение с платина-базирана химиотерапия.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП, ПБС, pCR и mPR при пациентите, рандомизирани на пембролизумаб, в комбинация с платина-базирана химиотерапия, последван от пембролизумаб като монотерапия, в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо, в комбинация с платина-базирана химиотерапия последван от плацебо самостоятелно. По време на предварително определения междинен анализ (медиана на времето за проследяване 21,4 месеца (диапазон: 0,4 до 50,6 месеца)) ПБС HR е 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; p < 0,0001) за пациентите, рандомизирани на пембролизумаб, в комбинация с платина-базирана химиотерапия, последван от пембролизумаб като монотерапия, в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо, в комбинация с платина-базирана химиотерапия последван от плацебо самостоятелно. По време на този анализ, резултатите за ОП не са достатъчни.

Таблица 12 обобщава ключовите измерители за ефикасност в предварително определения междинен анализ при медиана на времето за проследяване 29,8 месеца (диапазон: 0,4 до 62,0 месеца). Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБС са показани на Фигури 8 и 9.

Таблица 12: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-671

* Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

† Въз основа на регресионен модел на Cox като ковариата, стратифицирана по стадий, туморната PD-L1 експресия, хистология и географки регион

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

NR = не е достигната

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-671 (intent to treat population)

Обща преживяемост (%)

Време в месеци

пембролизумаб Контрола

Фигура 9: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без събитие по терапевтично рамо в

KEYNOTE-671 (intent to treat population)

Преживяемост без събитие (%)

Време в месеци

Проведен е последващ експлораторен анализ на подгрупите в KEYNOTE-671 при пациенти, които имат PD-L1 TPS ≥ 50% (в рамото на пембролизумаб [n=132; 33%] спрямо рамото на плацебо [n=134; 34%]); TPS = 1 - 49% (в рамото на пембролизумаб [n=127; 32%] спрямо рамото на плацебо [n=115; 29%]) и TPS < 1% (в рамото на пембролизумаб [n=138; 35%] спрямо рамото на плацебо [n=151; 38%]). ПБС HR е 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) при пациенти с TPS ≥ 50%,

0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) при пациенти с TPS = 1 - 49% и 0,75 (95% CI: 0,56; 1,01) при пациенти

с TPS < 1%. ОП HR е 0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) при пациенти с TPS ≥ 50%, 0,69 (95% CI: 0,44;

1,07) при пациенти с TPS = 1 - 49% и 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) при пациенти с TPS < 1%.

KEYNOTE-091: Плацебо-контролирано проучване за адювантно лечение на пациенти с резекция на NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб е оценена в KEYNOTE-091, многоцентрово, рандомизирано, тройносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с NSCLC, които са с висок риск (стадий IB [T2a ≥ 4 cm], II или IIIA според AJCC 7-мо издание) от рецидив след пълна резекция, независимо от статуса на туморната PD-L1 експресия, липса на предходна неоадювантна лъчетерапия и/или неоадювантна химиотерапия и липса на предходна или планирана адювантна лъчетерапия за настоящото злокачествено заболяване. Тестването за геномни туморни аберации/онкогенни фактори не е задължително за включване в проучването.

Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив при терапевтичното показание и отразяват популацията пациенти със стадий IB [T2a ≥ 4 cm], II или

IIIA според 7-мото издание на стадиращата система: размер на тумора ≥ 4 cm, или тумори с различни размери, които са придружени от N1 или N2 статус; или тумори, които са инвазивни за гръдните структури (директно навлизат в париеталната плевра, стената на гръдния кош, диафрагмата, диафрагмен нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите кръвоносни съдове, трахеята, рекурентен ларингеален нерв, хранопровода, тяло на прешлен, карината), или тумори, които засягат главен бронх < 2 cm дистално от карината, но без да засягат карината, или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб, или тумори с отделен(ни) възел(ли) в същия лоб или в ипсилатерален лоб, различен от първичния. Проучването не влючва пациенти, които имат N2 статус с тумори навлизащи също в медиастинумa, сърцето, големите кръвоносни съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, тяло на прешлен, карината или с отделен(ни) с туморен (ни) възел(ли) в различен ипсилатерален лоб.

Пациентите може да са или да не са получили адювантна химиотерапия по препоръка на техния лекар. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на

2-годишно лечение, заболяване, което изисква имуносупресия или тези, които са получили повече от 4 цикъла адювантна химиотерапия не са допуснати в проучването. Рандомизирането е стратифицирано по стадий (IB спрямо II спрямо IIIA), адювантна химиотерапия (липса на адювантна химиотерапия спрямо адювантна химиотерапия), PD-L1 статус (TPS < 1% [отрицателен] спрямо TPS 1-49% спрямо TPS ≥ 50%) и географски регион (Западна Европа спрямо Източна Европа спрямо Азия спрямо останалата част от света). Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg (n=590) или плацебо (n=587) интравенозно на всеки 3 седмици.

Лечението продължава до дефиниран съгласно RECIST 1.1 рецидив на заболяването, определен от изследователя, неприемлива токсичност или приблизително 1 година (18 дози). На пациентите е провеждана образна диагностика на всеки 12 седмици след първата доза пембролизумаб през първата година, след това на всеки 6 месеца от 2 до 3 година и след това всяка година до края на 5 година. След 5 година образна диагностика е провеждана според локалния стандарт за лечение.

От 1 177 рандомизирани пациенти 1 010 (86%) получават адювантна платина-базирана химиотерапия след пълна резекция. Сред тези 1 010 пациенти в KEYNOTE-091 характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 64 години (диапазон: 35 до 84), 49% на възраст 65 години или по-възрастни; 68% мъже и 77% от бялата раса, 18% азиатци, 86% настоящи или бивши пушачи. Шестдесет и един процента и 39% имат функционален статус по ECOG съответно 0 или 1. Дванадесет процента имат заболяване стадий IB

(T2a ≥ 4 cm), 57% стадий II, а 31% стадий IIIA. Тридесет и девет процента имат туморна PD-L1 експресия TPS < 1% [отрицателен], 33% имат TPS 1-49%, 28% имат TPS ≥ 50%. Седем процента имат известни EGFR мутации, тридесет и осем процента нямат EGFR мутации, а при петдесет и шест процента EGFR мутационен статус е неизвестен. Петдесет и два процента са от Западна Европа, 20% са от Източна Европа, 17% са от Азия и 11% са от останалата част от света.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са оценената от изследователя преживяемост без заболяване (ПБЗ) в общата популация и в популацията с туморна PD-L1 експресия TPS ≥ 50%, където ПБЗ е определена като времето между датата на рандомизиране и датата на първия рецидив (локален/регионален рецидив, далечни метастази), второ злокачествено заболяване или смърт, което настъпи първо. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са оценените от изследователя ПБЗ в популацията с туморна PD-L1 експресия TPS ≥ 1% и ОП в общата популация и в популацията с туморна PD-L1 експресия TPS ≥ 50% и TPS ≥ 1%.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБЗ в общата популация (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) по време на предварително определения междинен анализ с медиана на времето за проследяване 32,4 месеца (диапазон: 0,6 до 68 месеца) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с пациенти, рандомизирани

в рамото на плацебо. Таблица 13 и Фигура 10 обобщават резултатите за ефикасност при пациенти, които са получили адювантна химиотерапия по време на окончателния анализ на ПБЗ, проведен при медиана на времето на проследяване 46,7 месеца (диапазон: 0,6 до 84,2). По време на този анализ резултатите за ОП не са достатъчни, като са налични само 58% от предварително определените събития за ОП в общата популация. Експлораторен анализ на ОП показва тенденция в полза на пембролизумаб в сравнение с плацебо, с HR 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) при пациенти, които са получили адювантна химиотерапия.

Таблица 13: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-091 при пациенти, получили адювантна химиотерапия

* Въз основа на мултивариатен регресионен модел на Cox

Преживяемост без заболяване %)

Фигура 10: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без заболяване по терапевтично рамо в KEYNOTE-091 (при пациенти, получили адювантна химиотерапия)

Време в месеци

KEYNOTE-024: Контролирано проучване на нелекувани пациенти с NSCLC Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-024, многоцентрово, отворено, контролирано проучване за лечение на нелекуван преди това метастатичен NSCLC. Пациентите имат PD-L1 експресия с ≥ 50% TPS. PD-L1 статусът се

определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават доза от 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици (n = 154) или платина-базирана химиотерапия, по избор на изследователя (n = 151; включително пеметрексед + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + карбоплатин или паклитаксел + карбоплатин. Пациенти с несквамозен NSCLC могат да получат пеметрексед като поддържаща терапия.). Пациентите са лекувани с пембролизумаб до настъпване на неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да продължи и след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че има клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани до

24 месеца. От проучването са изключени пациенти с EGFR или ALK геномни туморни аберации; автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия; или които са получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на туморния статус се извършва на всеки 9 седмици. Пациентите на химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването, могат да преминат към прием на пембролизумаб.

Сред 305 пациенти в KEYNOTE-024, характеристиките на изходно ниво включват: медиана на възрастта 65 години (54% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 82% са от бялата раса, 15% са от азиатски произход; и съответно 35% и 65% са с функционален статус 0 и 1 по ECOG. Характеристиките на заболяването са сквамозен (18%) и несквамозен (82%) NSCLC; M1 (99%) и мозъчни метастази (9%).

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБП, съгласно оценка от заслепен независим централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с помощта на RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ЧОО (съгласно оценка от BICR с помощта на RECIST 1.1). Таблица 14 обобщава ключовите измерители за ефикасност за цялата intent to treat (ITT) популация. Резултатите за ПБП и ЧОО са съобщени от междинен анализ при медиана на проследяване от 11 месеца. Резултатите за ОП са съобщени от окончателния анализ при медиана на проследяване от 25 месеца.

Taблица 14: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-024

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

§ Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 43 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

¶ Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 16 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

NA = не е налично

Фигура 11: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в

KEYNOTE-024 (intent-to-treat популация)

Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

Преживяемост без прогресия (%)

на 6 месеца на 12 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 12: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

Обща преживяемост (%)

KEYNOTE-024 (intent-to-treat популация)

Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

При анализ на подгрупите при малък брой пациенти, които никога не са били пушачи, се наблюдава намалена полза от пембролизумаб по отношение на преживяемостта в сравнение с химиотерапия. Въпреки това, поради малкия брой пациенти не могат да се направят окончателни изводи от тези данни.

KEYNOTE-042: Контролирано проучване при нелекувани пациенти с NSCLC Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-042 – многоцентрово, контролирано проучване за лечение на предходно нелекувани пациенти с локално авансирал или метастатичен NSCLC. Дизайнът на проучването е сходен с този на

KEYNOTE-024, с изключение на това, че пациентите имат PD-L1 експресия с 1% TPS. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб в доза 200 mg на всеки 3 седмици (n=637) или по преценка на изследователя платина-базирана химиотерапия (n=637; включително пеметрексед + карбоплатин или паклитаксел + карбоплатин. Пациентите с несквамозен NSCLC могат да получат пеметрексед като поддържаща терапия.). Оценка на туморния статус е извършена на всеки 9 седмици през първите 45 седмици, след което на всеки 12 седмици.

Сред 1 274 пациенти в KEYNOTE-042, 599 (47%) имат тумори, които експресират PD-L1 с TPS

≥ 50%. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 599 пациенти включват: медиана на възрастта 63 години (45% на възраст 65 години или по-възрастни); 69% мъже; 63% от бялата раса и 32% от азиатски произход; 17%

от испански или латиноамерикански произход; и функционален статус по ECOG 0 и 1 съответно при 31% и 69%. Характеристиките на заболяването са сквамозен (37%) и несквамозен (63%) NSCLC; стадий IIIA (0,8%); стадий IIIB (9%); стадий IV (90%) и лекувани мозъчни метастази (6%).

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОП. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ПБП и ЧОО (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 TPS ≥ 1%, рандомизирани на пембролизумаб като монотерапия, в сравнение с химиотерапия (HR 0,82; 95% CI 0,71; 0,93 в окончателния анализ) и при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 TPS ≥ 50%, рандомизирани на пембролизумаб като монотерапия, в сравнение с химиотерапия. Таблица 15 обобщава ключовите измерители за ефикасност при популацията с TPS 50% при окончателния анализ, извършен при медиана на проследяване от 15,4 месеца. Кривите на Kaplan-Meier за ОП за популацията с TPS ≥ 50%, въз основа на окончателния анализ са показани на Фигура 13.

Таблица 15: Резултати за ефикасност (PD-L1 TPS 50%) в KEYNOTE-042

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

Фигура 13: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-042 (пациенти с PD-L1 експресия TPS ≥ 50%, intent-to-treat популация)

Резултатите от последващ експлораторен анализ на подгрупите показват тенденция към намалена полза по отношение на преживяемостта с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия, по време на първите 4 месеца и през целия период на лечението, при пациенти, които никога не са били пушачи. Въпреки това, поради експлораторния характер на този анализ на подгрупите, не могат да се направят окончателни изводи.

KEYNOTE-189: Контролирано проучване за комбинирана терапия, при нелекувани пациенти с несквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина е изследвана в многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, двойносляпо проучване KEYNOTE-189. Основните критерии за включване са метастатичен несквамозен NSCLC, липса на предходно системно лечение за метастатичен NSCLC, и липса на EGFR и ALK геномни туморни аберации. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2–годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти, получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици не са включвани. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават една от следните схеми:

• Пембролизумаб 200 mg с пеметрексед 500 mg/m² и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки

  3 седмици за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg и пеметрексед 500 mg/m²

  интравенозно на всеки 3 седмици (n=410).

• Плацебо с пеметрексед 500 mg/m² и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки 3 седмици за 4 цикъла, последвани от плацебо и пеметрексед 500 mg/m² интравенозно на всеки 3 седмици (n=206).

Лечението с пембролизумаб продължава до дефинирана съгласно RECIST 1.1 прогресия на заболяването, определена от изследователя, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца.

Приложението на пембролизумаб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването чрез BICR или след прекратяване на пеметрексед, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. При пациенти, които завършват 24 месечно лечение или имат пълен отговор, лечението с пембролизумаб може да се възобнови при прогресия на заболяването и да се приложи за период до 1 година допълнително. Оценка на туморния статус е правена на седмица 6 и седмица 12, и след това на всеки 9 седмици. На пациенти, получаващи плацебо плюс химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването, е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия.

Сред 616 пациенти в KEYNOTE-189, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 64 години (49% на възраст 65 години или по-възрастни); 59% мъже; 94% от бялата раса и 3% от азиатски произход; съответно 43% и 56% с функционален статус по ECOG 0 или 1; 31% с отрицателни резултати за PD-L1 (TPS < 1%); и 18% с лекувани или нелекувани метастази в мозъка на изходно ниво.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Таблица 16 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а на Фигури 14 и 15 са представени кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния анализ с медиана на проследяване

18,8 месеца.

Таблица 16: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-189

* Общо 113 пациенти (57%), които са преустановили лечението в рамото с плацебо плюс химиотерапия, са преминали към монотерапия с пембролизумаб или са получили инхибитор на контролна точка като последваща терапия

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

¶ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по PD-L1 статус, химиотерапия с платина и тютюнопушене

# Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 14: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-189 (intent-to-treat популация)

Обща преживяемост (%)

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

пембролизумаб: контрола:

Фигура 15: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в

KEYNOTE-189 (intent-to-treat популация)

Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

Преживяемост без прогресия (%)

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб: контрола:

Време в месеци

Извършен е анализ в KEYNOTE-189 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [комбинация с пембролизумаб: n=127 (31%) спрямо химиотерапия: n=63 (31%)], TPS 1-49% [комбинация с пембролизумаб: n=128 (31%) спрямо химиотерапия: n=58 (28%)] или ≥ 50% [комбинация с пембролизумаб: n=132 (32%) спрямо химиотерапия: n=70 (34%)] (вж. таблица 17).

Таблица 17: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-189*

* Въз основа на окончателния анализ

† Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

В окончателния анализ общо 57 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-189 (35 в комбинация с пембролизумаб и 22 в контролата). В рамките на тази подгрупа в проучването е съобщен HR=1,54 [95% CI 0,76; 3,14] в ОП и HR=1,12 [95% CI 0,56; 2,22] в ПБП за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните

за ефикасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са ограничени при тази популация пациенти.

KEYNOTE-407: Контролирано проучване на комбинирана терапия при нелекувани пациенти със сквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или в комбинация с карбоплатин и nab-паклитаксел е изследвана в проучване KEYNOTE-407, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Основните критерии за включване в това проучване са метастатичен сквамозен NSCLC, независимо от статуса на туморната PD-L1 експресия, и без предходна системна терапия за метастатично заболяване.

Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти, получили повече от 30 Gy при торакална лъчетерапия през последните 26 седмици не са включвани. Рандомизирането е стратифицирано според туморната PD-L1 експресия (TPS < 1% [отрицателен] спрямо

TPS ≥ 1%), по преценка на изследователя - паклитаксел или nab-паклитаксел и географския регион (Източна Азия спрямо държавите извън Източна Азия). Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена с интравенозна инфузия:

• Пембролизумаб 200 mg и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, и паклитаксел 200 mg/m² на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

  4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици. Пембролизумаб е приложен преди химиотерапията на Ден 1.

• Плацебо и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла и паклитаксел 200 mg/m² на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от плацебо на всеки 3 седмици.

Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до дефинирана съгласно RECIST 1.1 прогресия на заболяването, определена чрез BICR, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя.

На пациенти в рамото на плацебо е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия по време на прогресия на заболяването.

Оценка на туморния статус е правена на всеки 6 седмици до седмица 18, на всеки 9 седмици до седмица 45 и след това на всеки 12 седмици.

Общо 559 пациенти са рандомизирани. Характеристиките на популацията в проучването включват: медиана на възрастта 65 години (диапазон: 29 до 88); 55% на възраст 65 години или

по-възрастни; 81% мъже; 77% от бялата раса; функционален статус по ECOG 0 (29%) и 1 (71%); и 8% с лекувани мозъчни метастази на изходно ниво. Тридесет и пет процента имат PD-L1 експресия на тумора TPS < 1% [отрицателен]; 19% са от Източна Азия; и 60% получават паклитаксел.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Таблица 18 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а на Фигури 16 и 17 са представени кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния анализ с медиана на проследяване

14,3 месеца.

Таблица 18: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-407

* Общо 138 пациенти (51%), които са преустановили лечението в рамото с плацебо плюс химиотерапия, са преминали към монотерапия с пембролизумаб или са получили инхибитор на контролна точка като последваща терапия

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 16: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в KEYNOTE-407

Обща преживяемост (%)

на 12 месеца на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб: контрола:

Време в месеци

Фигура 17: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-407

Преживяемост без прогресия (%)

на 12 месеца на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

Пембролизумаб: Контрола:

Време в месеци

Извършен е анализ в KEYNOTE-407 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [рамо с пембролизумаб плюс химиотерапия: n=95 (34%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=99 (35%)], TPS 1% до 49% [рамо с пембролизумаб плюс химиотерапия: n=103 (37%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=104 (37%)] или TPS ≥ 50% [рамо с пембролизумаб плюс химиотерапия: n=73 (26%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=73 (26%)] (вж. таблица 19).

Таблица 19: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-407*

* Въз основа на окончателния анализ

† Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

В окончателния анализ общо 65 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-407 (34 в комбинация с пембролизумаб и 31 в контролата). В рамките на тази подгрупа в проучването е съобщен HR=0,81 [95% CI 0,43; 1,55] в ОП, HR=0,61 [95% CI 0,34; 1,09] в ПБП, и ЧОО 62% и 45% за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо

химиотерапия. Данните за ефикасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са ограничени при тази популация пациенти.

KEYNOTE-010: Контролирано проучване на пациенти с NSCLC с предшестваща химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-010, многоцентрово, отворено, контролирано проучване за лечение на авансирал NSCLC при пациенти с предшестващо лечение с платина-базирана химиотерапия. Пациентите имат PD-L1 експресия с 1% TPS. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. При пациенти с EGFR активираща мутация или ALK транслокация се наблюдава също прогресия на заболяването при одобрена терапия за тези мутации, преди да получат пембролизумаб.

Пациентите са рандомизирани (1:1:1) за прием на пембролизумаб с доза 2 (n=344) или 10 mg/kg ТТ (n=346) на всеки 3 седмици, или доцетаксел с доза 75 mg/m² на всеки 3 седмици (n=343) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия; или които са получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на туморния статус се извършва на всеки 9 седмици.

Характеристиките на изходно ниво на тази популация включват: медиана на възрастта

63 години (42% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 72% са от бялата раса и 21% са от азиатски произход, и съответно 34% и 66% са с функционален статус по ECOG 0 и 1. Характеристиките на заболяването са сквамозен (21%) и несквамозен (70%) NSCLC;

стадий IIIA (2%); стадий IIIB (7%); стадий IV (91%); стабилни мозъчни метастази (15%) и честотата на мутации е EGFR (8%) или ALK (1%). Предшестващата терапия включва

платина-базирана дублетна комбинация (100%); пациентите получават една (69%) или две, или повече (29%) терапевтични линии.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора. Таблица 20 обобщава ключовите измерители за ефикасност за цялата популация (TPS 1%) и за подгрупа от пациенти с TPS 50%, а Фигура 18 представя кривите на Kaplan-Meier за ОП (TPS 1%), въз основа на окончателен анализ с медиана на проследяване от 42,6 месеца.

Таблица 20: Отговор към пембролизумаб 2 или 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици при пациенти с NSCLC с предшестващо лечение в KEYNOTE-010

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с доцетаксел) въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

§ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

¶ Продължаващи с отговор включва всички отговорили пациенти, които по време на анализите са живи, без прогресия на заболяването, не са започнали нови противотуморни терапии и за които не е установено, че са изгубени за проследяването

Фигура 18: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-010 (пациенти с PD-L1 експресия TPS 1%, intent-to-treat популация)

Резултатите за ефикасност са сходни при 2 mg/kg ТТ и 10 mg/kg ТТ терапевтични рамена на пембролизумаб. Резултатите за ефикасност по отношение на ОП са последователни, независимо от възрастта на туморната биопсия (нови спрямо архивни) въз основа на междугрупово сравнение.

При анализи на подгрупи се наблюдава намалена полза по отношение на преживяемостта с пембролизумаб в сравнение с доцетаксел при пациенти, които никога не са били пушачи или пациенти с тумори, с EGFR активиращи мутации, които са получили най-малко

платина-базирана химиотерапия и тирозинкиназен инхибитор. Въпреки това, поради малкия брой пациенти, окончателни изводи не могат да се направят от тези данни.

Ефикасността и безопасността на пембролизумаб при пациенти с тумори, които не експресират

PD-L1, не са установени.

Малигнен плеврален мезотелиом

KEYNOTE-483: Контролирано проучване на комбинирана терапия при пациенти с нелекуван неоперабилен авансирал или метастатичен малигнен плеврален мезотелиом (malignant pleural mesothelioma, MPM)

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина е изследвана в KEYNOTE-483, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, контролирано с активно вещество. Основните критерии за включване са неоперабилен авансирал или метастатичен MPM без предходна системна терапия за авансирало/метастатично заболяване. Пациентите са включени независимо от туморната експресия на PD-L1. Пациенти с автоимунно заболяване, което изисква системно лечение в рамките на 3-годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати в проучването. Рандомизацията е стратифицирана по хистологичен подвид (епителоиден спрямо неепителоиден). Пациентите са

рандомизирани (1:1) към едно от следните терапевтични рамена; всички проучвани лекарства са приложени като интравенозна инфузия:

• Пембролизумаб 200 mg с пеметрексед 500 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC 5-6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за до

  6 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици (n=222).

  Пембролизумаб е приложен преди химиотерапията на Ден 1.

• Пеметрексед 500 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC

5-6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за до 6 цикъла (n=218).

Лечението с пембролизумаб продължава до прогресия на заболяването, определена от изследователя съгласно модифицирани критерии на RECIST 1.1 за мезотелиом (mRECIST), неприемлива токсичност или максимум 24 месеца. Оценка на туморния статус е правена на всеки 6 седмици в продължение на 18 седмици, след което на всеки 12 седмици.

Сред 95 пациенти с неепителоидна хистология в KEYNOTE-483 характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 71 години (диапазон: 48-85 години), като 76% са на

възраст 65 или повече години; 83% мъже; 85% от бялата раса, 15% с несъобщена или неизвестна етническа принадлежност; 1% от испански или латиноамерикански произход и 44% и 56% с функционален статус по ECOG съответно 0 или 1.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОП. Допълнителни измерители на резултата за ефикасност са ПБП, ЧОО и ПнО, оценени чрез BICR с помощта на mRECIST. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение в цялата популация на ОП [HR 0,79; 95% CI 0,64; 0,98; p-стойност 0,0162] и ПБП [HR 0,80; 95% CI 0,65; 0,99; p-стойност

0,0194] в окончателния анализ и на ЧОО [52% (95% CI, 45; 59) спрямо 29% (95% CI, 23; 35)

p-стойност < 0,00001] в междинния анализ при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение с пациенти, рандомизирани на химиотерапия самостоятелно. Таблица 21 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а фигури 19 и 20 показват кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП въз основа на окончателния анализ с медиана на времето на проследяване от 9,8 месеца (диапазон: 0,9 до 60,3 месеца) при пациенти с неепителоиден мaлигнен плеврален мезотелиом.

Таблица 21: Резултати за ефикасността в KEYNOTE-483 при пациенти с неепителоиден малигнен плеврален мезотелиом

Фигура 19: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациенти с неепителоиден MPM в KEYNOTE-483

Обща преживяемост (%)

Време в месеци

Фигура 20: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при пациенти с неепителоиден MPM в KEYNOTE-483

Преживяемост без прогресия (%)

HR (95% CI)

Време в месеци

Класически Ходжкинов лимфом

KEYNOTE-204: Контролирано проучване при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен класически Ходжкинов лимфом (cHL)

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-204, рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество проучване при 304 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен cHL. Пациенти с активен, неинфекциозен пневмонит, алогенна HSCT в рамките на последните 5 години (или > 5 години, но със симптоми на GVHD), активно автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия, или активна инфекция, която изисква системна терапия, не са допуснати за участие в проучването. Рандомизирането е стратифицирано според предходна ASCT (да спрямо не) и статус на заболяването след терапия от първа линия (първично рефрактерно заболяване спрямо рецидив по-малко от 12 месеца след приключване на терапията спрямо рецидив 12 месеца или повече след приключване на терапията). Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• Пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици.

• Брентуксимаб ведотин (BV) 1,8 mg/kg ТТ интравенозно на всеки 3 седмици.

Пациентите получават пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или документирана прогресия на заболяването, или максимум за 35 цикъла. Понастоящем има ограничени данни за продължителността на отговора, след прекратяване на приложението на пембролизумаб на цикъл 35. Отговорът е оценен на всеки 12 седмици, с първата планирана оценка след изходно ниво на седмица 12.

Сред 304 пациенти в KEYNOTE-204 има субпопулация, състояща се от 112 пациенти с неуспешна трансплантация преди включване в проучването и 137 с 2 или повече неуспешни предходни терапии и които не отговарят на условията за ASCT при включване в проучването. Характеристиките на изходно ниво на тези 249 пациенти са: медиана на възрастта 34 години (11% на възраст 65 години или по-възрастни); 56% мъже; 80% от бялата раса и 7% от азиатски произход, и 58% и 41% с функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Приблизително 30% са рефрактерни на химиотерапия от първа линия и ~ 45% са получили предходна ASCT. Най-често срещания cHL хистологичен подвид е нодуларна склероза (~81%), а масивно заболяване, B симптоми и засягане на костен мозък сa наблюдавани съответно при приблизително 21%, 28% и 4% от пациентите.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБП, а вторичният измерител на резултата за ефикасност е ЧОО, и двата оценени от BICR в съответствие с ревизираните през 2007 г. критерии на Международната работна група (International Working Group, IWG).

Допълнителният първичен измерител на резултата за ефикасност ОП официално не е оценен по време на анализа. При ITT популацията медианата на времето на проследяване за 151 пациенти, лекувани с пембролизумаб, е 24,9 месеца (диапазон: 1,8 до 42,0 месеца). Първоначалният анализ показва HR за ПБП 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88) с едностранна p-стойност 0,0027. ЧОО е 66% за пембролизумаб в сравнение с 54% за стандартна терапия, с p-стойност 0,0225.

Таблица 22 обобщава резултатите за ефикасност в субпопулацията. Резултатите за ефикасност в тази субпопулация съответстват с ITT популацията. Кривите на Kaplan-Meier за ПБП за тази субпопулация са представени на Фигура 21.

Таблица 22: Резултати за ефикасност при пациенти с cHL с неуспешна трансплантация преди включване в проучването или с 2 или повече неуспешни предходни терапии и които не отговарят на условията за ASCT в KEYNOTE-204

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор, като пълен или частичен отговор

¶ Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

Фигура 21: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо при пациенти с cHL с неуспешна трансплантация преди включване в проучването или пациенти с 2 или повече неуспешни предходни терапии и които не отговарят на условията за ASCT в KEYNOTE-204

Процент на ПБП Процент на ПБП

Преживяемост без прогресия (%)

Пембролизумаб: Брентуксимаб ведотин:

Време в месеци

KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013: Отворени проучвания при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен cHL

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013, две многоцентрови, отворени проучвания за лечение на 241 пациенти с cHL. В тези проучвания са включени пациенти, при които ASCT е била неуспешна и не са се повлияли от лечението с BV, които не са отговорили на условията за ASCT, защото не са могли да постигнат пълна или частична ремисия след приложената спасителна химиотерапия и не са се повлияли от лечението с BV, или при които ASCT е била неуспешна и не са получили BV. Пет участници в проучванията не са отговорили на условията за ASCT поради причини, различни от неповлияване от спасителната химиотерапия. И в двете проучвания са включени пациенти, независимо от експресията на PD-L1. Пациенти с активен, неинфекциозен пневмонит, алогенна трансплантация в рамките на последните 5 години (или > 5 години, но с GVHD), активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати за участие в проучванията. Пациентите получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици

(n = 210; KEYNOTE-087) или 10 mg/kg ТТ на всеки 2 седмици (n = 31; KEYNOTE-013) до неприемлива токсичност или документирана прогресия на заболяването.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-087, характеристиките на изходно ниво са медиана на възрастта 35 години (9% на възраст 65 години или по-възрастни); 54% мъже; 88% от бялата раса; и 49% и 51% с функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL, е 4 (диапазон: от 1 до 12).

Осемдесет и един процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, включително и 34%, които са били рефрактерни на лечение от първа линия. Шестдесет и един процента от пациентите са имали АSCT, 38% не са отговаряли на условията за трансплантация; 17% не са

лекувани предходно с брентуксимаб ведотин; и 37% от пациентите са с предходна лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 81% нодуларна склероза, 11% смесеноклетъчен, 4% с лимфоцитно преобладаване и 2% с лимфоцитно изчерпване.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-013, характеристиките на изходно ниво са медиана на възрастта 32 години (7% на възраст 65 години или по-възрастни), 58% мъже, 94% от бялата раса; и 45% и 55% с функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL е 5 (диапазон: 2 до 15). Осемдесет и четири процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, като 35% са били рефрактерни на лечение от първа линия. Седемдесет и четири процента от пациентите са имали АSCT, 26% не са отговаряли на условията за трансплантация и 45% от пациентите са с предходна лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 97% нодуларна склероза и 3% смесеноклетъчен.

Първичните измерители на резултата за ефикасност (ЧОО и CRR) са оценени от BICR в съответствие с критериите на IWG от 2007 г. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са продължителност на отговора, ПБП и OП. Отговорът е оценен в KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013 на всеки 12 и 8 седмици, съответно, като първото планирано оценяване след изходното ниво е на седмица 12. Основните резултати за ефикасността са обобщени в Таблица 23.

Taблица 23: Резултати за ефикасността при KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013

* Медиана на времето на проследяване от 62,9 месеца

† Медиана на времето на проследяване от 52,8 месеца

‡ Оценен от BICR в съответствие с критериите на IWG от 2007 г. чрез ПЕТ КТ сканирания

§ Въз основа на отговорили пациенти (n=150) чрез независим преглед

¶ Въз основа на отговорили пациенти (n=18) чрез независим преглед

^# Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier; включва 62 пациенти с отговор от 12 месеца или повече ^Þ Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier; включва 7 пациенти с отговор от 12 месеца или повече ^ß Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier; включва 37 пациенти с отговор от 24 месеца или повече ^à Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier; включва 4 пациенти с отговор от 60 месеца или повече

Ефикасност при пациенти в старческа възраст

Общо 46 пациенти с cHL ≥ 65 години са лекувани с пембролизумаб в проучванията KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 и KEYNOTE-204. Данните от тези пациенти са твърде ограничени, за да се направи заключение за ефикасността при тази популация.

Уротелен карцином

KEYNOTE-905: Контролирано проучване на комбинирана терапия с енфортумаб ведотин за неоадювантно и адювантно лечение на пациенти с MIBC, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин като неоадювантно лечение и като адювантно лечение, продължено след радикална цистектомия е изследвана в KEYNOTE-905, отворено, рандомизирано, многоцентрово, контролирано с активно вещество проучване при пациенти с MIBC. Ключовите критерии за включване са предходно нелекуван cT2 T4aN0M0 или cT1−T4aN1M0 MIBC при пациенти, които не са подходящи за или са отказали цисплатин-базирана химиотерапия и са подходящи за радикална цистектомия (radical cystectomy, RC) и дисекция на тазови лимфни възли (pelvic lymph node dissection, PLND), независимо от PD-L1 статуса. Пациенти с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение, или заболяване, което изисква имуносупресия, не са подходящи за включване. Пациентите са рандомизирани 1:1:1 да получават пембролизумаб като неоадювантно и адювантно лечение в комбинация с енфортумаб ведотин, пембролизумаб като неоадювантна и адювантна монотерапия, или RC и PLND самостоятелно. Рандомизирането е стратифицирано по стадий на тумора (T2N0 спрямо T3/T4aN0 спрямо T1−T4aN1), дали са подходящи за лечение с цисплатин (неподходящ за лечение с цисплатин спрямо подходящ за лечение с цисплатин, но отказал) и географски регион (Съединени щати спрямо Европейски съюз спрямо останалата част от света).

Характеристиките на популацията в проучването и оценката на ефикасността са базирани на следните терапевтични рамена; всички лекарствени продукти в проучването са приложени чрез интравенозна инфузия.

• Пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин (n=170): неоадювантно лечение с пембролизумаб 200 mg за 30 минути на Ден 1 и енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg на Дни 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл за 3 цикъла. След RC и PLND, адювантно лечение с пембролизумаб 200 mg за 30 минути на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 14 цикъла и адювантно приложение на енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg на Дни 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл за 6 цикъла.

• Само RC и PLND (n=174).

Лечението продължава до завършване на проучваната терапия, прогресия на заболяването, която изключва RC и PLND, непровеждане или отказ от RC и PLND, рецидив на заболяването в адювантната фаза или неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус е извършена на изходно ниво в рамките на 5 седмици преди RC и PLND и на 6 седмици след радикална цистектомия. След RC и PLND оценка на туморния статус е извършена на всеки 12 седмици до 2 години и на всеки 24 седмици след това.

Характеристиките на популацията в проучването са: медиана на възрастта 73 години;

78% мъже; и 78% от бялата раса; 47% са с CPS ≥ 10 и 51% са с CPS < 10; 86% имат

ECOG PS 0-1 и 14% имат ECOG PS 2; 18% са T2N0, 77% T3/T4aN0 и 5% T1-T4aN1.

Четиридесет и един процента от пациентите имат креатининов клирънс на изходно

ниво ≥ 60 ml/мин, 59% имат < 60 ml/мин, но ≥ 30 ml/мин, а съответно 0,3% имат < 30 ml/мин. Деветдесет и един процента от пациентите имат хистология за уротелен карцином; 4% имат уротелен карцином със сквамозна диференциация, 3% имат уротелен карцином с жлезиста диференциация и 2% имат уротелен карцином с друг хистологичен вариант.

Общо 149 (88%) пациенти в рамото с пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин и

156 (90%) пациенти в рамото само с RC и PLND са преминали радикална цистектомия.

Първичната крайна точка за ефикасност е ПБС, оценена чрез BICR. Допълнителни крайни точки за ефикасност са честотата на pCR, оценен чрез BICR, и ОП. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБС, ОП и pCR при пациенти, на които е приложено неоадювантно и адювантно лечение с пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин, в сравнение с RC и PLND самостоятелно. Медианата на времето за проследяване на пациентите, рандомизирани за лечение с пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин, е 20,4 месеца (диапазон: 1,4-52,6 месеца). Таблица 24 обобщава ключовите измерители за ефикасност.

Фигури 22 и 23 показват кривите на Kaplan-Meier за ПБС и ОП.

Таблица 24: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-905

* Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

† Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox с метода на Efron за връзки с лечението на ковариата

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Въз основа на стратифициран метод на Miettinen и Nurminen NR = не е достигнат

Фигура 22: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без събитие по терапевтично рамо в

Преживяемост без събитие (%)

KEYNOTE-905

Време в месеци

пембролизумаб + EV RC + PLND

Обща преживяемост (%)

Фигура 23: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-905

Време в месеци

пембролизумаб + EV RC + PLND

KEYNOTE-A39: Контролирано проучване на комбинирана терапия с енфортумаб ведотин за лечение от първа линия на неоперабилен или метастатичен уротелен карцином Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин е изследвана в KEYNOTE-A39, отворено, многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване, което включва 886 пациенти с неоперабилен или метастатичен уротелен карцином. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, с активни метастази в ЦНС, със сензорна или моторна невропатия ≥ степен 2, или с неконтролиран диабет, определен като A1C (HbA1c) ≥ 8% или HbA1c ≥ 7% с асоциирани симптоми на диабет, пневмонит или други форми на интерстициална белодробна болест.

Пациенти, които получават неоадювантна химиотерапия, или пациенти, които получават адювантна химиотерапия след цистектомия, са включени в проучването, когато рецидивът е

• 12 месеца след приключване на лечението. Пациентите не са допуснати за лечение с цисплатин, ако имат поне един от следните критерии: скорост на гломерулна филтрация 30-59 ml/min, ECOG PS ≥ 2, загуба на слуха степен ≥ 2, или NYHA Клас III сърдечна недостатъчност. На пациентите, рандомизирани в рамото на гемцитабин и платина-базирана химиотерапия, е позволено да получават поддържаща имунотерапия. Рандомизирането е стратифицирано според условията за лечение с цисплатин (отговарят или не отговарят на условията), PD-L1 експресия (CPS ≥ 10 или CPS < 10, определена чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест), и чернодробни метастази (наличие или отсъствие). Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена; всички изследвани лекарства са приложени като интравенозна инфузия;

  • пембролизумаб 200 mg за 30 минути на Ден 1 и енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg

    на Ден 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл.

  • гемцитабин 1 000 mg/m² на Ден 1 и 8 и по избор на изследователя цисплатин 70 mg/m² или карбоплатин (AUC 4,5 или 5 mg/ml/min според местните ръководства) на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл.

Лечението с пембролизумаб и енфортумаб ведотин продължава до RECIST v1.1-дефинирана прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или приложение на пембролизумаб за максимум 35 цикъла (до приблизително 2 години). Оценка на туморния статус е правена на всеки 9 седмици за 18 месеца, и след това на всеки 12 седмици.

При 886 пациенти с уротелен карцином характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 69 години; 77% мъже; и 67% от бялата раса. Деветдесет и пет процента имат M1 заболяване, а 5% имат M0 заболяване. Седемдесет и три процента имат първичен тумор в долния тракт и 27% в горния тракт. Петдесет и четири процента отговарят на условията за цисплатин, 58% имат PD-L1 CPS ≥ 10, а 72% имат висцерални метастази, включително 22% с чернодробни метастази. Двадесет процента имат нормална бъбречна функция, а съответно 37%, 41% и 2% се характеризират с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане.

Деветдесет и седем процента имат ECOG PS 0-1 и 3% имат ECOG PS 2. Осемдесет и пет процента имат хистология за преходноклетъчен карцином (transitional cell carcinoma, TCC), 2% имат TCC с друга хистология и 6% имат TCC със сквамозна диференциация. Тридесет и два процента от пациентите в рамото на гемцитабин и платина-базирана химиотерапия получават поддържаща имунотерапия.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ПБП, оценени чрез BICR според RECIST v1.1 и ОП. Вторичните резултати за ефикасност са ЧОО и ПнО, оценени чрез BICR според RECIST v1.1, и време до прогресия на болката (time to pain progression, TTPP).

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП, ПБП и ЧОО при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с енфортумаб ведотин, в сравнение с пациенти, рандомизирани на гемцитабин и платина-базирана химиотерапия.

Медианата на времето за проследяване на 442 пациенти, лекувани с пембролизумаб и енфортумаб ведотин, е 17,3 месеца (диапазон: 0,3 до 37,2 месеца). Основните резултати за ефикасност са обобщени в Таблица 25 и Фигури 24 и 25.

Таблица 25: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-A39

* Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox за пропорционалност на риска

† Двустранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Включва само пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

§ Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор, потвърден чрез пълен или частичен отговор

¶ Двустранна p-стойност, въз основа на Cochran-Mantel-Haenszel тест, стратифициран по

PD-L1 експресия, отговарящи на условията за цисплатин и чернодробни метастази

NR = не е достигнат

Обща преживяемост (%)

Фигура 24: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в KEYNOTE-A39

Време в месеци

Фигура 25: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-A39

Преживяемост без прогресия (%)

Рамо на лечение на 6 месеца на 12 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

KEYNOTE-045: Контролирано проучване при пациенти с уротелен карцином, които са получили предходна платина-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са оценени в KEYNOTE-045, многоцентрово, отворено, рандомизирано (1:1), контролирано проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при пациенти с прогресия на заболяването по време на или след платина-базирана химиотерапия. Пациентите трябва да са получили платина-базирана схема от първа линия, за локално авансирало/метастатично заболяване или като неоадювантно/адювантно лечение, с рецидив/прогресия ≤12 месеца след завършване на терапията. Пациентите са рандомизирани (1:1), за прием на пембролизумаб 200 mg на всеки

3 седмици (n=270) или, по избор на изследователя, за някоя от следните химиотерапевтични схеми, прилагани интравенозно на всеки 3 седмици (n=272): паклитаксел 175 mg/m² (n = 84), доцетаксел 75 mg/m² (n=84) или винфлунин 320 mg/m² (n=87). Пациентите са лекувани с пембролизумаб до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да продължи и след прогресия, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че той получава клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани до 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия, и пациенти с повече от 2 предходни линии на системна химиотерапия за метастатичен уротелен карцином. Пациентите с функционален статус 2 по ECOG трябва да имат хемоглобин ≥ 10 g/dl, не трябва да имат чернодробни метастази и трябва да са получили последната доза от последно приложената химиотерапевтична схема ≥ 3 месеца преди включването. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата доза, след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 542 рандомизирани пациенти в KEYNOTE-045, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 66 години (диапазон: 26 до 88), 58% на възраст 65 или повече години; 74% мъже; 72% от бялата раса и 23% от азиатски произход; 56% с функционален статус по ECOG 1 и 1% с функционален статус по ECOG 2; и 96% M1 заболяване, и 4% M0 заболяване. Осемдесет и седем процента от пациентите са имали висцерални метастази, включително 34% с чернодробни метастази. Осемдесет и шест процента са имали първичен тумор в долния тракт, а 14% са с първичен тумор в горния тракт. Петнадесет процента от пациентите са имали прогресия на заболяването след предходна платина-базирана неоадювантна или адювантна химиотерапия. Двадесет и един процента са получили 2 предшестващи системни схеми в условията на метастази. Седемдесет и шест процента от пациентите са получили преди това цисплатин, 23% са получили преди това карбоплатин и 1% са лекувани с други

платина-базирани схеми.

Първичните резултати за ефикасност са ОП и ПБП, оценени чрез BICR, използвайки RECIST v1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО (оценени чрез BICR с използване на RECIST v1.1) и продължителност на отговора. Таблица 26 обобщава ключовите измерители за ефикасност на ITT популацията при окончателния анализ. Кривите на

Kaplan-Meier за ОП, въз основа на окончателния анализ са представени на Фигура 26. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП и ЧОО при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб, в сравнение с химиотерапията. Липсва статистически значима разлика между пембролизумаб и химиотерапията по отношение на ПБП.

Таблица 26: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с уротелен карцином, с предшестващa химиотерапия в KEYNOTE-045

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

§ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

¶ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

# Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

Фигура 26: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-045 (intent-to-treat популация)

Процент на ОП Процент на ОП

Рамо на лечение на 6 месеца на 12 месеца HR (95% CI) p-стойност

100

90

Обща преживяемост (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Извършен е анализ в KEYNOTE-045 при пациенти, при които за PD-L1 е наблюдаван CPS <10 [пембролизумаб: n=186 (69%) спрямо химиотерапия: n=176 (65%)] или ≥ 10 [пембролизумаб: n=74 (27%) спрямо химиотерапия: n=90 (33%)] в рамото на лечение с пембролизумаб и в рамото на лечение с химиотерапия (вж. Таблица 27).

Таблица 27: ОП въз основа на експресията на PD-L1

* Въз основа на окончателния анализ

† Коефициент на риска (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Съобщаваните от пациентите резултати (Patient-reported outcomes, PROs) са оценени с помощта на EORTC QLQ-C30. Удължено време до влошаване по EORTC QLQ-C30 общ здравен статус/QoL е наблюдавано при пациенти, лекувани с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия по избор на изследователя (HR 0,70, 95% CI 0,55-0,90). За 15 седмици на проследяване, пациентите, лекувани с пембролизумаб, имат стабилен общ здравен статус/QoL, докато тези, лекувани с химиотерапия, избрана от изследователя, имат спад в общия здравен

статус/QoL. Тези резултати трябва да бъдат интерпретирани в контекста на плана на отвореното проучване и следователно да се разглеждат внимателно.

KEYNOTE-052: Отворено проучване при пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-052, многоцентрово, отворено проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия. Пациентите получават пембролизумаб с доза 200 mg на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да продължи и след прогресията, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че при него има клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани до

24 месеца. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата доза, след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 370 пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия, изходните характеристики са: медиана на възрастта

74 години (82% на възраст 65 или повече години); 77% мъже; и 89% от бялата раса и 7% от азиатски произход. Осемдесет и осем процента са имали M1 заболяване, а 12% са имали M0 заболяване. Осемдесет и пет процента от пациентите имат висцерални метастази, включително 21% с чернодробни метастази. Причините за несъответствие с условията за цисплатин включват: креатининов клирънс на изходно ниво <60 ml/min (50%), функционален статус по ECOG 2 (32%), функционален статус по ECOG 2 и креатининов клирънс на изходно

ниво <60 ml/min (9%) и други (сърдечна недостатъчност клас III, периферна невропатия степен 2 или по-голяма и загуба на слуха степен 2 или по-голяма, 9%). Деветдесет процента от пациентите не са лекувани преди това, а 10% са получавали предходна адювантна или неoадювантна платина-базирана химиотерапия. Осемдесет и един процента имат първичен тумор в долния тракт, а 19% от пациентите имат първичен тумор в горния тракт.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ЧОО, оценен чрез BICR, използвайки RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са продължителност на отговора, ПБП и ОП. Таблица 28 обобщава ключовите измерители за ефикасност за популацията в проучването при окончателния анализ, въз основа на медианата на времето на проследяване 11,4 месеца (диапазон: 0,1; 41,2 месеца) за всички пациенти.

Таблица 28: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия в KEYNOTE-052

* Оценена чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

† Въз основа на най-добрия отговор на стабилно заболяване или по-добре

‡ Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 84 пациенти с отговор от 6 месеца или повече

Анализ е извършен в KEYNOTE-052 при пациенти с тумори, които експресират PD-L1 с CPS <10 (n = 251; 68%) или ≥10 (n = 110; 30%) (вж. Таблица 29). PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест.

Таблица 29: ЧОО и ОП според PD-L1 експресия

* BICR с помощта на RECIST 1.1

KEYNOTE-361 е фаза III, рандомизирано, контролирано, отворено клинично проучване на пембролизумаб със или без платина-базирана комбинирана химиотерапия (т.е. или цисплатин или карбоплатин с гемцитабин), спрямо химиотерапия, като първа линия на лечение при участници с авансирал или метастатичен уротелен карцином. Резултатите от KEYNOTE-361 за пембролизумаб в комбинация с химиотерапия не показват статистически значимо подобрение на ПБП, както е оценена чрез BICR с помощта на RECIST 1.1 (HR 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; p=0,0033), и ОП (HR 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; p=0,0407) спрямо химиотерапия, приложена самостоятелно. Съгласно предварително уточнения ред на йерархическо тестване не могат да

бъдат направени официални тестове за статистическа значимост на пембролизумаб спрямо химиотерапия. Основните резултати за ефикасност на пембролизумаб като монотерапия при пациенти, при които е избран карбоплатин вместо цисплатин от изследователя като по-подходящ избор на химиотерапия, са сходни с резултатите в KEYNOTE-052. Резултатите за ефикасност при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 са сходни с общата популация, за която карбоплатин е избора за химиотерапия. Вижте Таблица 30 и Фигури 27 и 28.

Таблица 30: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици или химиотерапия при пациенти с предходно нелекуван уротелен карцином, при които е избран карбоплатин вместо цисплатин от изследователя като по-подходящ избор за химиотерапия в KEYNOTE-361

* Оценена чрез BICR с помощта на

RECIST 1.1

† Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier NR = не е достигната

Фигура 27: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-361 (intent-to-treat популация, избор на карбоплатин)

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение на месец 12 на месец 24 HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 28: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-361 (пациенти с PD-L1 експресия CPS ≥ 10, intent-to-treat популация, избор на карбоплатин)

Обща преживяемост (%)

на месец 12 на месец 24 HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Сквамозноклетъчен карцином на главата и шията

KEYNOTE-689: Контролирано проучване за неоадювантно или адювантно лечение на пациенти с операбилен локално авансирал HNSCC

Ефикасността на пембролизумаб е проучена в KEYNOTE-689, рандомизирано, многоцентрово, отворено, контролирано с активно вещество проучване при 714 пациенти с операбилен локално авансирал (стадий III-IVA) HNSCC. Пациентите с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на двегодишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия, не са включвани в проучването. Рандомизирането е стратифицирано според първичното място на тумора (орофаринкс/устна кухина спрямо ларинкс спрямо хипофаринкс), стадий на тумора според AJCC 8-мо издание (III спрямо IVA) и PD-L1 статус (TPS ≥ 50% спрямо TPS < 50%).

Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• Рамо на лечение А: неоадювантно лечение с пембролизумаб 200 mg за 2 цикъла преди хирургична резекция. В рамките на 6 седмици след операцията, пембролизумаб 200 mg за 3 цикъла в комбинация или с лъчетерапия + 3 цикъла съпътстващо приложение на цисплатин 100 mg/m² на всеки 3 седмици при пациенти с висок риск от патологични характеристики след операцията, или с лъчетерапия самостоятелно при пациенти без висок риск от патологични характеристики след операцията. Това лечение е последвано от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици за до 12 цикъла.

• Рамо на лечение B: не се прилага неоадювантно лечение преди операцията. В рамките на 6 седмици след операцията – или лъчетерапия + 3 цикъла съпътстващо приложение на цисплатин 100 mg/m² на всеки 3 седмици при пациенти с висок риск

патологични характеристики след операцията, или лъчетерапия самостоятелно при пациенти без висок риск от патологични характеристики след операция.

Високорисковите патологични характеристики се определят чрез доказване на положителни резекционни граници или екстранодално разпространение след резекция.

Лечението с пембролизумаб продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, оценена чрез BICR, до приключване на лечението (17 цикъла), прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция, рецидив на заболяването в адювантната фаза, прогресия на заболяването при тези, които не са подложени на операция или са с непълна резекция при влизане в адювантната фаза, или неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус се извършва преди операцията на Седмица 6 в неоадювантната фаза. След началото на адювантната фаза оценка на туморния статус се извършва на 12 седмица след края на лечението с RT ± цисплатин и след това на всеки 3 месеца до края на Година 3; след това на всеки

6 месеца, след което до края на Година 5. В рамо A 89% от пациентите са оперирани в сравнение с 88% в рамо B. В рамо A 29% от пациентите получават цисплатин плюс лъчетерапия, а 46% получават лъчетерапия самостоятелно. В рамо B 40% от пациентите получават цисплатин плюс лъчетерапия, а 39% получават лъчетерапия самостоятелно.

Сред 714 пациенти в KEYNOTE-689, 682 (96%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 682 пациенти са: медиана на възрастта 60 години (диапазон: 22 до 87), 33% на възраст 65 или по-възрастни; 79% мъже; 78% от бялата раса, 13% азиатци и

2,5% чернокожи; 43% имат ECOG PS 1, а 79% са настоящи/бивши пушачи. Четири процента от туморите на пациентите са HPV-положителни, 26% имат заболяване Стадий III, 74% имат заболяване Стадий IVA.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБС според BICR, определена като времето от рандомизирането до първата поява на някое от следните събития: прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция, локална или далечна прогресия или рецидив, или смърт поради някаква причина. Второ първично злокачествено заболяване не се смята за събитие. Допълнителни измерители на резултата за ефикасност са mPR, оценен чрез BIPR, ОП и pCR оценен чрез BIPR.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБС (HR 0,73; 95% CI: 0,58; 0,92; p-стойност 0,00411) при пациентите, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с лъчетерапия със или без съпътстващо приложение на цисплатин, в сравнение с тези, рандомизирани на лъчетерапия със или без съпътстващо приложение на цисплатин по време на първия предварително определен междинен анализ в общата популация. ОП в междинния анализ не е официално изследвана. Таблица 31 обобщава ключовите резултати за ефикасност за предварително определената подгрупа пациенти, чиито тумори експресират PD-L1, с CPS ≥ 1, с медиана на времето за проследяване 27,0 месеца (диапазон: 0,5 до 66,5 месеца). Фигури 29 и 30 показват кривите на Kaplan-Meier за ПБС и ОП.

Таблица 31: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-689 при пациенти с PD-L1 експресия

(CPS ≥ 1)

* От лимитиран за продукта (Kaplan-Meier) метод за цензуриране на данни

† Въз основа на регресионен модел на Cox с метода на Efron за връзки с лечението като ковариата, стратифициран по първично място на тумора и стадий на тумора

‡ Едностранна p-стойност, въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран по първично място на тумора и стадий на тумора: сравнен с едностранна p-стойност с граница 0,0124

NR = не е достигната

Фигура 29: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без събитие по терапевтично рамо в

KEYNOTE-689 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

Преживяемост без събитие (%)

Време в месеци

Брой на пациенти в риск пембролизумаб

SoC

Фигура 30: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-689 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

Обща преживяемост (%)

Време в месеци

Брой на пациенти в риск пембролизумаб

SoC

KEYNOTE-048: Контролирано проучване за монотерапия и комбинирана терапия при нелекувани пациенти с рецидивиращ или метастатичен HNSCC

Ефикасността на пембролизумаб е проучена в KEYNOTE-048, многоцентрово, рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество проучване при пациенти с хистологично потвърден метастазирал или рецидивиращ HNSCC на устната кухина, фаринкса или ларинкса, които не са получили предходна системна терапия за рецидивиращо или метастатично заболяване и за които се счита, че са нелечими с локална терапия. Пациентите с назофарингеален карцином, активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на две годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия, не са включвани в проучването.

Рандомизирането е стратифицирано според туморната PD-L1 експресия (TPS ≥ 50% или

< 50%), HPV статус (положителен или отрицателен) и ECOG PS (0 спрямо 1). Пациентите са рандомизирани 1:1:1 в едно от следните терапевтични рамена:

• Пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици.

• Пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици, карбоплатин AUC 5 mg/ml/min на всеки

  1. седмици или цисплатин 100 mg/m² на всеки 3 седмици и 5-FU 1 000 mg/m²/d

  2. последователни дни на всеки 3 седмици (максимум 6 цикъла с платина и 5-FU).

• Цетуксимаб 400 mg/m² натоварваща доза, след това 250 mg/m² веднъж седмично, карбоплатин AUC 5 mg/ml/min на всеки 3 седмици или цисплатин 100 mg/m² на всеки 3 седмици и 5-FU 1 000 mg/m²/d 4 последователни дни на всеки 3 седмици (максимум 6 цикъла с платина и 5-FU).

Лечението с пембролизумаб продължава до дефинирана съгласно RECIST 1.1 прогресия на заболяването, определена от изследователя, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Оценка на туморния статус е извършена на седмица 9 и след това на всеки

6 седмици през първата година, след което на всеки 9 седмици до 24 месеца.

Сред 882 пациенти в KEYNOTE-048, 754 (85%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 754 пациенти включват: медиана на възрастта 61 години (диапазон: 20 до 94); 36% на възраст 65 години или по-възрастни; 82% мъже; 74% от бялата раса и 19% от азиатски произход, 61% с функционален статус по ECOG 1 и 77% бивши/настоящи пушачи.

Характеристиките на заболяването са: 21% положителни за HPV и 95% имат заболяване стадий IV (стадий IVa 21%, стадий IVb 6% и стадий IVc 69%).

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Проучването показва статистически значимо подобрение на ОП за всички пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение със стандартното лечение (HR 0,72; 95% CI 0,60-0,87) и при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 CPS ≥ 1, рандомизирани на пембролизумаб като монотерапия в сравнение със стандартното лечение. Таблици 32 и 33 обобщават ключовите резултати за ефикасност на пембролизумаб при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 в KEYNOTE-048 в окончателния анализ, извършен при медиана на проследяване от 13 месеца за пембролизумаб в комбинация с химиотерапия и при медиана на проследяване от 11,5 месеца за пембролизумаб като монотерапия. Кривите на Kaplan-Meier за ОП въз основа на окончателния анализ са представени на Фигури 31 и 32.

Таблица 32: Резултати за ефикасност на пембролизумаб плюс химиотерапия в

KEYNOTE-048 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

* Цетуксимаб, платина и 5-FU

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Отговор: Най-добър обективен отговор, като потвърден пълен отговор или частичен отговор

¶ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран според ECOG (0 спрямо 1), HPV статус (положителен спрямо отрицателен) и PD-L1 статус (силно положителен спрямо не силно положителен)

Фигура 31: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за пембролизумаб плюс химиотерапия в KEYNOTE-048 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

Таблица 33: Резултати за ефикасност на пембролизумаб като монотерапия в

KEYNOTE-048 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

* Цетуксимаб, платина и 5-FU

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Отговор: Най-добър обективен отговор, като потвърден пълен отговор или частичен отговор

¶ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран според ECOG (0 спрямо 1), HPV статус (положителен спрямо отрицателен) и PD-L1 статус (силно положителен спрямо не силно положителен)

Фигура 32: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за пембролизумаб като монотерапия в KEYNOTE-048 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

Извършен е анализ в KEYNOTE-048 при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 CPS ≥ 20 [пембролизумаб плюс химиотерапия: n=126 (49%) спрямо стандартно лечение: n=110 (43%) и пембролизумаб като монотерапия: n=133 (52%) спрямо стандартно лечение: n=122 (48%)] (вж. Таблица 34).

Таблица 34: Резултати за ефикасност на пембролизумаб плюс химиотерапия и пембролизумаб като монотерапия според PD-L1 експресия в KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

* Цетуксимаб, платина и 5-FU

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Отговор: Най-добър обективен отговор, като потвърден пълен отговор или частичен отговор

Извършен е експлораторен анализ на подгрупите в KEYNOTE-048 при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 CPS ≥ 1 до < 20 [пембролизумаб плюс химиотерапия: n=116 (45%) спрямо стандартно лечение: n=125 (49%) и пембролизумаб като монотерапия: n=124 (48%) спрямо стандартно лечение: n=133 (52%)] (вж. Таблица 35).

Таблица 35: Резултати за ефикасност на пембролизумаб плюс химиотерапия и пембролизумаб като монотерапия според PD-L1 експресия в KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 до

< 20)

* Цетуксимаб, платина и 5-FU

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Отговор: Най-добър обективен отговор, като потвърден пълен отговор или частичен отговор

NR = не е достигнатa

KEYNOTE-040: Контролирано проучване при пациенти с HNSCC, с предходна платина-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-040, многоцентрово, отворено, рандомизирано, контролирано проучване за лечение на хистологично потвърден рецидивиращ или метастатичен HNSCC на устната кухина, фаринкса или ларинкса при пациенти, които имат прогресия на заболяването по време на или след лечение с

платина-базирана химиотерапия, приложена за лечение на рецидивиращ или метастатичен HNSCC, или последваща платина-базирана химиотерапия, приложена като част от индукционна, съпътстваща или адювантна терапия и неподлежащи на локална терапия с лечебна цел. Пациентите са стратифицирани по PD-L1 експресия (TPS ≥ 50%), HPV статус и функционален статус по ECOG и след това са рандомизирани (1:1) да получават или пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици (n=247), или на една от трите стандартни терапии (n=248): метотрексат 40 mg/m² веднъж седмично (n=64), доцетаксел 75 mg/m² веднъж на всеки 3 седмици (n=99), или натоварваща доза цетуксимаб 400 mg/m² и след това 250 mg/m² веднъж седмично (n=71). Лечението може да продължи след прогресия, ако пациентът е клинично стабилен и изследователя счита, че има клинична полза. От проучването са изключени пациенти с назофарингеален карцином, активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия, или тези, на които са приложени предходни 3 или повече системни схеми на лечение за рецидивиращ и/или метастатичен HNSCC. Оценка на туморния статус е правена на седмица 9, след това на всеки 6 седмици до седмица 52, и на всеки 9 седмици до 24 месеца.

Сред 495 пациенти в KEYNOTE-040, 129 (26%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

TPS ≥ 50%. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 129 пациенти включват: медиана на възрастта 62 години (40% на възраст 65 или по-възрастни); 81% мъже; 78% от бялата раса, 11% от азиатски произход и 2% чернокожи; 23% и 77% с функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; а 19% с HPV позитивни тумори. Шестдесет и седем процента (67%) от пациентите имат M1 заболяване и по-голямата част имат заболяване стадий IV (стадий IV 32%, стадий IVa 14%, стадий IVb 4% и стадий IVc 44%). Шестнадесет процента (16%) имат прогресия на заболяването след приложение на неоадювантна или адювантна платина-базирана химиотерапия и 84% са получили 1-2 предходни системни схеми на лечение за метастатично заболяване.

Първичният резултат за ефикасност е ОП за ITT популацията. Първоначалните анализи показват HR от 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) за ОП с едностранна p-стойност от 0,0316. Медианата на ОП е 8,4 месеца за пембролизумаб в сравнение с 7,1 месеца за стандартно лечение.

Таблица 36 обобщава ключовите измерители за ефикасност за популацията с TPS ≥ 50%.

Кривите на Kaplan-Meier за ОП за популацията с TPS ≥ 50% са показани на фигура 33.

Таблица 36: Ефикасност на пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с HNSCC с TPS ≥ 50%, на които е приложена предходна химиотерапия с платина в KEYNOTE-040

* Метотрексат, доцетаксел или цетуксимаб

† Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение със стандартно лечение), въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Едностранна p-стойност въз основа на логаритмичен рангов тест

§ Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

¶ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

# Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

Þ Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

Фигура 33: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-040, при пациенти с PD-L1 експресия (TPS ≥ 50%)

Обща преживяемост (%)

Време в месеци

Бъбречноклетъчен карцином

KEYNOTE-426: Контролирано проучване на комбинирана терапия с акситиниб при нелекувани пациенти с RCC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с акситиниб е изследвана в KEYNOTE-426, рандомизирано, многоцентрово, отворено, контролирано с активно вещество проучване, проведено при пациенти с авансирал RCC, със светлоклетъчен компонент, независимо от статуса на PD-L1 туморната експресия и категориите рискови групи, според критериите на Международния консорциум за бази данни за метастатичен RCC (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване и заболяване, което изисква имуносупресия. Рандомизирането е стратифицирано по рискови категории (с ниска степен на риск спрямо интермедиерен риск спрямо висока степен на риск) и географски регион (Северна Америка спрямо Западна Европа спрямо останалата част от света). Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с акситиниб

  5 mg перорално два пъти дневно. При пациенти, които понасят акситиниб 5 mg два пъти дневно за 2 последователни цикъла на лечение (т.е. 6 седмици) без нежелани събития > Степен 2, свързани с лечението с акситиниб и с добре контролирано кръвно налягане до

  ≤ 150/90 mm Hg, е позволено повишаване на дозата акситиниб до 7 mg два пъти дневно. Повишаването на дозата акситиниб до 10 mg два пъти дневно е позволено при прилагане на същите критерии. Акситиниб може да се прекрати или да се намали до

  3 mg два пъти дневно и след това до 2 mg два пъти дневно за овладяване на токсичността.

• сунитиниб 50 mg перорално, веднъж дневно за 4 седмици и след това без лечение за

2 седмици.

Лечението с пембролизумаб и акситиниб продължава до дефинирана съгласно RECIST v.1.1 прогресия на заболяването, проверена чрез BICR или потвърдена от изследователя, неприемлива токсичност, или за пембролизумаб максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб и акситиниб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Оценка на туморния статус е направена на изходно ниво, след рандомизиране на седмица 12, след това на всеки 6 седмици до седмица 54, и след това на всеки 12 седмици.

Общо 861 пациенти са рандомизирани. Характеристиките на популацията в проучването сa: медиана на възрастта 62 години (диапазон: 26 до 90); 38% на възраст 65 години или по-възрастни; 73% мъже; 79% от бялата раса и 16% от азиатски произход; 80% са имали скор за функционален статус по Karnofsky (KPS) 90-100 и 20% са имали KPS 70-80; разпределението на пациентите по IMDC рискови категории е 31% ниска степен на риск, 56% интермедиерен риск и 13% висока степен на риск.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП (HR 0,53; 95% CI 0,38; 0,74;

p-стойност = 0,00005) и ПБП (HR 0,69; 95% CI 0,56; 0,84; p-стойност = 0,00012) при пациенти, рандомизирани в рамото на комбинирана терапия с пембролизумаб, в сравнение със сунитиниб, в неговия предварително определен междинен анализ. Таблица 37 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а на Фигури 34 и 35 са представени кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния анализ с медиана на проследяване 37,7 месеца.

Таблица 37: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-426

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Номинална p-стойност въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

‡ Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

§ Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

¶ Номинална p-стойност въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по IMDC рискова група и географски регион. В предварително определения междинен анализ на ЧОО (медиана на времето за проследяване 12,8 месеца), статистически значимо превъзходство е постигнато за ЧОО в сравнение с пембролизумаб плюс акситиниб и сунитиниб, p-стойност < 0,0001

# Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier NA = не е налично

Фигура 34: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-426 (intent-to-treat популация)

Обща преживяемост (%)

на 12 месеца на 36 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 35: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-426 (intent-to-treat популация)

Преживяемост без прогресия (%)

на 12 месеца на 36 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Пембролизумаб + Акситиниб Сунитиниб

Извършени са подгрупови анализи в KEYNOTE-426 при пациенти с PD-L1 CPS ≥ 1

[комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=243 (56%) спрямо сунитиниб: n=254 (59%)] и

CPS < 1 [комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=167 (39%) спрямо сунитиниб: n=158 (37%)]. Ползи за ОП и ПБП са наблюдавани независимо от нивото на PD-L1 експресията.

Проучването KEYNOTE-426 няма възможност за оценка на ефикасността в отделните подгрупи.

Таблица 38 обобщава измерителите за ефикасност по IMDC рискова категория въз основа на окончателния анализ с медиана на проследяване 37,7 месеца.

Таблица 38: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-426 по IMDC рискова категория

* n (%) за категориите с ниска, интермедиерна и висока степен на риск за пембролизумаб/акситиниб спрямо сунитиниб са съответно: 138 (32%) спрямо 131 (31%); 238 (55%) спрямо 246 (57%); 56 (13%) спрямо 52 (12%)

KEYNOTE-581(CLEAR): Контролирано проучване на комбинирана терапия с ленватиниб при нелекувани пациенти с RCC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с ленватиниб е изследвана в KEYNOTE-581 (CLEAR), многоцентрово, отворено рандомизирано проучване, проведено при 1 069 пациенти с авансирал RCC със светлоклетъчен компонент, включващ други хистологични характеристики, например саркоматоиден и папиларен при първата линия на лечение. Пациентите са включени независимо от статуса на PD-L1 туморната експресия. Проучването изключва пациенти с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия.

Рандомизирането е стратифицирано по географски регион (Северна Америка спрямо Западна Европа спрямо останалата част от света) и Мемориал Слоун Кетъринг Онкологичен център (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) прогностични групи (с ниска степен на риск спрямо интермедиерен риск спрямо висока степен на риск).

Пациентите са рандомизирани (1:1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици до 24 месеца в комбинация с ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно.

• ленватиниб 18 mg перорално веднъж дневно в комбинация с еверолимус 5 mg

  перорално веднъж дневно.

• сунитиниб 50 mg перорално веднъж дневно за 4 седмици и след това без лечение за

2 седмици.

Лечението продължава до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването, определени от изследователя и потвърдени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Приложението на пембролизумаб с ленватиниб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Лечението с пембролизумаб продължава максимум до 24 месеца, обаче, лечението с ленватиниб може да продължи след 24 месеца. Оценка на туморния статус е направена на изходно ниво и след това на всеки 8 седмици.

Сред популацията в проучването (355 пациенти в рамото на пембролизумаб с ленватиниб и

357 в рамото на сунитиниб), характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта

62 години (диапазон: 29 до 88 години), 41% на възраст 65 или по-възрастни; 74% мъже; 75% от

бялата раса, 21% от азиатски произход, 1% чернокожи и 2% друга раса; 17% и 83% от пациентите имат изходни KPS съответно 70 до 80 и 90 до 100; разпределението на пациентите по IMDC рискови категории е 33% ниска степен на риск, 56% интермедиерен риск и

10% висока степен на риск, а според MSKCC прогностични групи е 27% ниска степен на риск, 64% интермедиерен риск и 9% висока степен на риск. Метастатично заболяване се наблюдава при 99% от пациентите, а локално авансирало заболяване се наблюдава при 1%. Обичайната локализация на метастазите при пациентите са бели дробове (69%), лимфни възли (46%) и кости (26%).

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБП въз основа на BICR с помощта на RECIST 1.1. Ключовите вторични измерители на резултата за ефикасност включват ОП и ЧОО. Проучването показва статистически значимо подобрение на ПБР (HR 0,39; 95% CI 0,32; 0,49;

p-стойност < 0,0001), ОП (HR 0,66; 95% CI 0,49; 0,88; p-стойност 0,0049) и ЧОО (71%; [95% CI

66, 76] спрямо 36%; [95% CI 31, 41]; p-стойност < 0,0001) при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с ленватиниб, в сравнение със сунитиниб по време на предварително определения междинен анализ, с медиана на времето за проследяване на преживяемостта 26,5 месеца и медиана на продължителност на лечението за пембролизумаб плюс ленватиниб 17,0 месеца. Първичният анализ за ОП не е коригиран, за да отчете последващите терапии.

Резултатите за ефикасност за KEYNOTE-581 (CLEAR) в определения по протокол окончателен анализ с медиана на времето за проследяване 49,4 месеца са обобщени в Таблица 39 и

Фигури 36 и 37. Резултатите за ПБП са сходни в предварително определените подгрупи, MSKCC прогностични групи и PD-L1 статус на туморна експресия. Резултатите за ефикасност чрез MSKCC прогностична група са обобщени в Таблица 40.

Таблица 39: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-581 (CLEAR)

* Първичният анализ за ПБП включва цензуриране за ново противотуморно лечение. Резултатите за ПБП със или без цензуриране за ново противотуморно лечение са сходни

† Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Номинална p-стойност, двустранна въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Отговор: Най-добър обективен отговор като потвърден пълен или частичен отговор

¶ Номинална двустранна p-стойност, въз основа на стратифициран

Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) тест. При по-ранния предварително определен краен анализ за ЧОО (медиана на времето за проследяване 17,3 месеца), статистически значимо превъзходство е постигнато за ЧОО в сравнение с пембролизумаб плюс ленватиниб и сунитиниб, (съотношение на вероятностите: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26],

p-стойност < 0,0001)

# Въз основа на оценката по Kaplan-Meier NR = не е достигната

Окончателният анализ за ОП не е коригиран, за да отчете последващите терапии, с 195/357 (54,6%) пациенти в рамото на сунитиниб и 56/355 (15,8%) пациенти в рамото на пембролизумаб плюс ленватиниб, получаващи последваща анти-PD-1/PD-L1 терапия.

Преживяемост без прогресия (%)

Фигура 36: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-581 (CLEAR)

на 24 месеца на 36 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 37: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в KEYNOTE-581 (CLEAR)

Обща преживяемост (%)

на 24 месеца на 36 месеца HR (95% CI)

Време в месеци

Проучването KEYNOTE-581 (CLEAR) няма мощността да оценява ефикасността при отделни подгрупи.

Анализ на подгрупите е направен от MSKCC прогностична група.

Таблица 40 обобщава измерителите на ефикасността според MSKCC прогностична група въз основа на окончателен анализ за ОП с медиана на проследяване 49,4 месеца.

Таблица 40: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-581 (CLEAR) по MSKCC прогностична група

*Медиана на проследяването: 49,4 месеца (дата на заключване на данните – 31 юли 2022 г.)

KEYNOTE-B61: Отворено проучване Фаза II с едно рамо

Налични са допълнителни данни от отвореното проучване Фаза II с едно рамо KEYNOTE-B61 за пембролизумаб (400 mg на всеки 6 седмици) в комбинация с ленватиниб (20 mg веднъж дневно) за лечение от първа линия на пациенти с авансирал или метастатичен RCC с несветлоклетъчна хистология (n=158), включително 59% с папиларен, 18% с хромофобен, 4% с транслокация, 1% с медуларен, 13% с некласифициран и 6% с друг RCC. ЧОО е 50,6% (95% CI: 42,6; 58,7), а медианата на продължителността на отговора е 19,5 месеца (95% CI: 15,3; NR).

KEYNOTE-564: Плацебо-контролирано проучване за адювантно лечение на пациенти с резекция на RCC

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана като адювантно лечение за RCC в KEYNOTE-564, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 994 пациенти с повишен риск от рецидив, определен като средновисок или висок риск, или M1 без проява на заболяване (no evidence ofdisease, NED). Категорията със

средновисок риск включва: pT2 със Степен 4 или саркоматоидни характеристики; pT3, всички степени без засягане на лимфни възли (N0) или далечни метастази (M0). Категорията с висок риск включва: pT4, всяка Степен N0 и M0; всяка pT, всяка Степен със засягане на лимфни възли и M0. Категорията M1 NED включва пациенти с метастатично заболяване, при които е извършена пълна резекция на първични и метастатични лезии. При пациентите трябва да е извършена частична нефропротективна или радикална пълна нефректомия (и пълна резекция на солидна(и), изолирана(и) метастатична(и) лезия(и) на меките тъкани при M1 NED участници) с отрицателни хирургични граници ≥ 4 седмици преди скрининга. Проучването изключва пациенти с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия.

Пациентите с RCC със светлоклетъчен компонент са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици (n=496) или плацебо (n=498) за период до 1 година до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизирането е стратифицирано според метастатичния статус (M0, M1 NED), а в M0 групата, допълнително стратифицирано според ECOG PS (0,1) и географския регион (Съединени щати, страните извън Съединени щати). Започвайки от рандомизиране, пациентите са преминали образна диагностика на всеки 12 седмици през първите 2 години, след това на всеки 16 седмици от 3 до 5 година и след това на всеки 24 седмици годишно.

Сред 994 пациенти, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 60 години (диапазон: 25 до 84), 33% на възраст 65 или повече години; 71% мъже; и 85% ECOG PS 0 и 15% ECOG PS 1. Деветдесет и четири процента са N0; 83% нямат саркоматоидни характеристики;

86% са pT2 със Степен 4 или саркоматоидни характеристики или pT3; 8% са pT4 или със засягане на лимфни възли; и 6% са M1 NED. Характеристиките на изходно ниво и демографските характеристики са като цяло сравними между рамената на пембролизумаб и плацебо.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е оценената от изследователя преживяемост без заболяване (ПБЗ). Ключовият вторичен измерител на резултата за ефикасност е ОП. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБЗ и ОП при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб в сравнение с плацебо. По време на предварително определения междинен анализ с медиана на времето за проследяване 23,9 месеца, ПБЗ HR

е 0,68 (95% CI 0,53; 0,87; p-стойност = 0,0010). Резултатите за ефикасност с медиана на времето

за проследяване 55,8 месеца са обобщени в Таблица 41 и Фигури 38 и 39.

Таблица 41: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-564

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

† Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

NR = не е достигната

Фигура 38: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без заболяване по терапевтично рамо в KEYNOTE-564 (intent-to-treat популация)

Преживяемост без заболяване (%)

Рамо на лечение Процент на ПБЗ Процент на ПБЗ на

на 24месеца 48 месеца HR (95% CI)

Време в месеци

Пембролизумаб Плацебо

Фигура 39: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

Обща преживяемост (%)

KEYNOTE-564 (intent-to-treat популация)

Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП на

на 24месеца 48 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Пембролизумаб Плацебо

MSI-Hили dMMR карциноми Колоректален карцином

KEYNOTE-177: Контролирано проучване при нелекувани пациенти с MSI-H или dMMR CRC в метастатичен стадий

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-177, многоцентрово, рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество проучване, в което са включени пациенти с предходно нелекуван метастатичен MSI-H или dMMR CRC. MSI или MMR (механизъм за възстановяване на несъответствията на ДНК) туморен статус е определен локално чрез използване съответно на полимеразна верижна реакция (PCR) или IHC. Пациентите с автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати.

Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици или по преценка на изследователя на следните химиотерапевтични схеми, приложени интравенозно на всеки 2 седмици:

• mFOLFOX6 (оксалиплатин, левковорин и FU) или mFOLFOX6 в комбинация или с бевацизумаб, или с цетуксимаб: оксалиплатин 85 mg/m², левковорин 400 mg/m² (или леволевковорин 200 mg/m²) и FU 400 mg/m² болус на Ден 1, след което FU 2 400 mg/m² за 46-48 часа. Бевацизумаб 5 mg/kg ТТ на Ден 1 или цетуксимаб 400 mg/m² с първата инфузия, след което 250 mg/m² седмично.

• FOLFIRI (иринотекан, левковорин и FU) или FOLFIRI в комбинация с или бевацизумаб, или цетуксимаб: иринотекан 180 mg/m², левковорин 400 mg/m² (или леволевковорин 200 mg/m²) и FU 400 mg/m² болус на Ден 1, след което FU 2 400 mg/m² за 46-48 часа. Бевацизумаб 5 mg/kg ТТ на Ден 1 или цетуксимаб 400 mg/m² с първата инфузия, след което 250 mg/m² седмично.

Лечението с пембролизумаб продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, определена от изследователя, или до неприемлива токсичност. Пациентите, лекувани с пембролизумаб без прогресия на заболяването, могат да бъдат лекувани до

24 месеца. Оценка на туморния статус е правена на всеки 9 седмици. На пациентите, рандомизирани на химиотерапия, е предложен пембролизумаб по време на прогресия на заболяването.

Общо 307 пациенти са включени и рандомизирани на пембролизумаб (n=153) или химиотерапия (n=154). Основните характеристики на тези пациенти са: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 24 до 93), 47% на възраст 65 години или по-възрастни; 50% мъже; 75% от бялата раса и 16% от азиатски произход; 52% и 48% с функционален статус по ECOG съответно 0 или 1. Мутационен статус: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. При

143 пациенти, лекувани с химиотерапия, 56% получават mFOLFOX6 със или без бевацизумаб или цетуксимаб и 44% получават FOLFIRI със или без бевацизумаб или цетуксимаб.

Първичните измерители на резултатите за ефикасност са ПБП, оценена чрез BICR според RECIST v1.1, и ОП. Вторичните измерители на резултатите са ЧОО и продължителност на отговора. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБП (HR 0,60; 95% CI 0,45; 0,80; p-стойност 0,0002) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с химиотерапия в предварително определения окончателен анализ за ПБП. Липсва статистически значима разлика между пембролизумаб и химиотерапията при окончателния анализ за ОП, при който 60% от пациентите, които са рандомизирани да получават химиотерапия са преминали на последващи анти-PD-1/PD-L1 терапии, включително пембролизумаб. Таблица 42 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а на Фигури 40 и 41 са представени кривите на Kaplan-Meier за актуализирани ПБП и ОП, въз основа на окончателния анализ с медиана на времето на проследяване 38,1 месеца (диапазон: 0,2 до

58,7 месеца).

Таблица 42: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-177

* С допълнителни 12 месеца на проследяване след предварително определения окончателен анализ за ПБП

† Въз основа на регресионен модел на Cox

‡ p-стойността е номинална

§ Не е статистически значима, след корекция за мултиплициране

¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier NR = не е достигнатa

Фигура 40: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-177 (intent-to-treat популация)

Процент на ПБП Процент на ПБП

Преживяемост без прогресия (%)

Рамо на лечение на 24 месеца на 36 месеца HR (95% CI) номинална p-стойност

Време в месеци

Фигура 41: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-177 (intent-to-treat популация)

Процент на ОП Процент на ОП

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение на 24 месеца на 36 месеца HR (95% CI) p-стойност*

Време в месеци

Брой на пациенти в риск пембролизумаб химиотерапия

* Не е статистически значима, след корекция за мултиплициране

KEYNOTE-164: Отворено проучване при пациенти с неоперабилен или метастатичен MSI-H

или dMMR CRC, които са получили предходна терапия

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-164, многоцентрово, нерандомизирано, отворено, мулти-кохортно проучване Фаза II, в което са включени пациенти с неоперабилен или метастатичен MSI-H или dMMR CRC, който прогресира след приложение на предходна флуоропиримидин-базирана терапия в комбинация с иринотекан и/или оксалиплатин.

Пациентите получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресия на заболяването. Пациентите без прогресия на заболяването са лекувани до 24 месеца (до 35 цикъла). Оценка на туморния статус е извършена на всеки

9 седмици.

Сред 124 пациенти, включени в KEYNOTE-164, основните характеристики са: медиана на възрастта 56 години (35% на възраст 65 години или по-възрастни); 56% мъже; 68% от бялата раса, 27% от азиатски произход; 41% и 59% с функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Дванадесет процента от пациентите имат BRAF мутации и 36% имат RAS мутации; 39% и 34% са неопределими съответно за BRAF и RAS мутации. Деветдесет и седем процента от пациентите имат M1 заболяване и 3% имат M0 заболяване (локално авансирало, неоперабилно).

Седемдесет и шест процента от пациентите са получили 2 или повече предходни линии на лечение.

Първичният измерител на резултатите за ефикасност е ЧОО, оценен чрез BICR според

RECIST v1.1. Вторичните измерители на резултатите за ефикасност включват продължителност на отговора, ПБП и ОП. Медианата на времето на проследяване в месеци е 37,3 (диапазон: 0,1 до 65,2). Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 43.

Таблица 43: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-164

* Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

# Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

+ Показва, че няма прогресивно заболяване по време на последно направената оценка на заболяването

NR = не е достигнатa

Обективни отговори са наблюдавани независимо от BRAF или RAS мутационния статус.

Карцином, различен от колоректален

KEYNOTE-158: Отворено проучване при пациенти с неоперабилен или метастатичен MSI-H или dMMR ендометриален карцином, карцином на стомаха, тънките черва или жлъчката, които са получили предходна терапия

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана при 377 пациенти с неоперабилен или метастатичен MSI-H или dMMR различни от CRC солидни тумори, включени в многоцентрово, нерандомизирано, отворено проучване Фаза II (KEYNOTE-158), в което са включени пациенти с ендометриален карцином, карцином на стомаха, тънките черва и жлъчката. MSI или MMR туморен статус е определен проспективно, съответно чрез PCR или IHC.

Пациентите получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на заболяването. Пациентите без прогресия на заболяването са лекувани до 24 месеца (до 35 цикъла). Оценка на туморния статус е извършена на всеки

9 седмици през първата година, след това на всеки 12 седмици.

Сред 83 пациенти с ендометриален карцином, основните характеристики са: медиана на възрастта 64 години (диапазон: 42 до 86), 46% на възраст 65 години или по-възрастни; 84% от

бялата раса, 6% от азиатски произход и 4% чернокожи; а ECOG PS 0 (46%) и 1 (54%). Деветдесет и осем процента от пациентите имат M1 заболяване и 2% имат M0 заболяване. Четиридесет и седем процента от пациентите са получили 2 или повече предходни линии на лечение.

Сред 67 пациенти с карцином на стомаха, основните характеристики са: медиана на възрастта 68 години (диапазон: 41 до 89); 61% на възраст 65 години или по-възрастни; 64% мъже, 61% от бялата раса, 25% от азиатски произход; а ECOG PS 0 (43%) и 1 (57%). Всички пациенти имат M1 заболяване. Четиридесет и пет процента от пациентите са получили 2 или повече предходни линии на лечение.

Сред 33 пациенти с карцином на тънките черва, основните характеристики са: медиана на възрастта 60 години (диапазон: 21 до 78); 39% на възраст 65 години или по-възрастни; 58%

мъже, 85% от бялата раса, 9% от азиатски произход; а ECOG PS 0 (52%) и 1 (48%). Деветдесет и седем процента от пациентите имат M1 заболяване и 3% M0 заболяване. Тридесет и три процента от пациентите са получили 2 или повече предходни линии на лечение. Всички пациенти имат туморна хистология за аденокарцином.

Сред 22 пациенти с карцином на жлъчката, основните характеристики са: медиана на възрастта

61 години (диапазон: 40 до 77); 41% на възраст 65 години или по-възрастни; 73% мъже, 91% от

бялата раса, 9% от азиатски произход; ECOG PS 0 (45%) и 1 (55%); а 82% M1 заболяване и 18% M0 заболяване. Четиридесет и един процента от пациентите са получили 2 или повече предходни линии на лечение.

Първичният измерител на резултатите за ефикасност е ЧОО, оценен чрез BICR според

RECIST v1.1. Вторичните измерители на резултатите за ефикасност включват продължителност на отговора, ПБП и ОП. Медианата на времето на проследяване в месеци е 53,5 (диапазон: 1,5 до 99,4) за ендометриален карцином, 12,9 (диапазон: 1,0 до 102,6) за карцином на стомаха,

39,4 (диапазон: 4,2 до 103,0) за карцином на тънките черва и 19,4 (диапазон: 1,1 до 97,1) за карцином на жлъчката. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 44.

Таблица 44: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-158

* Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

# Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

+ Показва, че няма прогресивно заболяване по време на последно направената оценка на заболяването

NR = не е достигнатa

¶ Популацията, включена в анализа за ефикасност, се състои от участници от „Всички лекувани участници“ (All Participants as Treated, APaT) популацията, които са включени поне 26 седмици преди датата на заключване на данните

Езофагеален карцином

KEYNOTE-590: Контролирано проучване на комбинирана терапия при нелекувани пациенти с езофагеален карцином

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия е изследвана в KEYNOTE-590, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с локално авансирал неоперабилен или метастатичен езофагеален карцином или карцином на GEJ (Siewert тип I). Пациенти с активно автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти с известен HER-2 положителен GEJ аденокарцином не са допуснати в проучването. Рандомизирането е стратифицирано според туморната хистология (сквамозноклетъчен карцином спрямо аденокарцином), географското положение (Азия спрямо страните извън Азия) и функционален статус по ECOG (0 спрямо 1).

Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• Пембролизумаб 200 mg на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл в комбинация с цисплатин 80 mg/m² i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл за период до шест цикъла и 5-FU 800 mg/m² i.v. на ден на Ден 1 до Ден 5 от всеки триседмичен цикъл или според локалните стандарти за приложение на 5-FU.

• Плацебо на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл в комбинация с цисплатин

80 mg/m² i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл за период до шест цикъла и 5-FU 800 mg/m² i.v. на ден на Ден 1 до Ден 5 от всеки триседмичен цикъл или според локалните стандарти за приложение на 5-FU.

Лечението с пембролизумаб или химиотерапия продължава до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването или максимум 24 месеца. Пациентите, рандомизирани на пембролизумаб, са допуснати да продължат след първата дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, ако се потвърди, че са клинично стабилни до първите рентгенографски данни за прогресия на заболяването поне 4 седмици след това чрез образно изследване. Оценка на туморния статус е правена на всеки 9 седмици.

Сред 749 пациенти в KEYNOTE-590, 383 (51%) имат тумори, които експресират PD-L1с

CPS ≥ 10. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 383 пациенти включват: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 28 до 89), 41% на възраст 65 или по-възрастни; 82% мъже; 34% от бялата раса и 56% от азиатски произход; 43% и 57% с функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Деветдесет и три процента от пациентите имат M1 заболяване. Седемдесет и пет процента имат туморна хистология за сквамозноклетъчен карцином и 25% имат аденокарцином.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП, оценени от изследователя според RECIST 1.1 при сквамозноклетъчна хистология, CPS ≥ 10 и при всички пациенти.

Проучването показва статистически значимо подобрение на ОП и ПБП при всички предварително определени популации. При всички пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с химиотерапия HR за ОП е 0,73 (95% CI 0,62-0,86) и HR за ПБП е 0,65 (95% CI 0,55-0,76). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, според RECIST 1.1, оценени от изследователя. Таблица 45 обобщава ключовите измерители за ефикасност от предварително определените анализи при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 в KEYNOTE-590, проведени при медиана на времето на проследяване 13,5 месеца (диапазон: 0,5 до

32,7 месеца). Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП са представени на Фигури 42 и 43.

Таблица 45: Резултати за ефикасност за пембролизумаб плюс химиотерапия в

KEYNOTE-590 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 10)

* Цисплатин и 5-FU

† Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

‡ Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

§ Едностранна p-стойност въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран според географския регион (Азия спрямо останалата част от света) и туморната хистология (аденокарцином спрямо сквамозноклетъчен карцином) и функционален статус по ECOG (0 спрямо 1)

¶ Оценен от изследователя чрез RECIST 1.1

# Едностранна p-стойност за тестване. H0: разлика в % = 0 спрямо H1: разлика в % > 0

Þ Най-добър обективен отговор като потвърден пълен или частичен отговор

Общо 32 пациенти на възраст ≥ 75 години за PD-L1 CPS ≥ 10 са включени в KEYNOTE-590 (18 в комбинацията с пембролизумаб и 14 в контролата). Данните за ефикасност при комбинирано лечение с пембролизумаб и химиотерапия са много ограничени при пациентската популация.

Фигура 42: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-590 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 10)

Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП

Обща преживяемост(%)

на месец 12 на месец 24 HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 43: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-590 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 10)

на месец 12 на месец 18 HR (95% CI) p-стойност

Преживяемост без прогресия %

Време в месеци

Пембролизумаб+SOC SOC

Тройнонегативен карцином на гърдата

KEYNOTE-522: Контролирано проучване за неоадювантно и адювантно лечение при пациенти с локално авансирал, инфламаторен или ранен стадий на тройнонегативен карцином на гърдата с висок риск от рецидив

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия за адювантно лечение след операция е изследвана в рандомизираното, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване KEYNOTE-522. Ако е показано, пациентите получават адювантна лъчетерапия преди или едновременно с пембролизумаб или плацебо като адювантно лечение. Основните критерии за

включване в това проучване са локално авансирал, инфламаторен или ранен стадий на TNBC с висок риск от рецидив (размер на тумора > 1 cm, но ≤ 2 cm в диаметър със засягане на лимфни възли или размер на тумора > 2 cm в диаметър независимо от засягане на лимфни възли), независимо от туморната PD-L1 експресия. Пациентите с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия не са допуснати в проучването. Рандомизирането е стратифицирано по нодален статус (положителен спрямо отрицателен), размер на тумора (T1/T2 спрямо T3/T4) и избор на карбоплатин (прилаган на всеки 3 седмици спрямо седмично). Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават или пембролизумаб или плацебо чрез интравенозна инфузия:

• Четири цикъла на неоадювантно лечение с пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици или плацебо на Ден 1 от цикли 1-4 от схемата на лечение в комбинация с:

  • Карбоплатин

    • AUC 5 mg/ml/min на всеки 3 седмици на Ден 1 от цикли 1-4 от схемата на лечение

      или AUC 1,5 mg/ml/min всяка седмица на Ден 1, 8 и 15 от цикли 1-4 от схемата на лечение и

  • Паклитаксел 80 mg/m² всяка седмица на Ден 1, 8 и 15 от цикли 1-4 от схемата на лечение

• Последвани от четири допълнителни цикъла с пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици като неоадювантно лечение или плацебо на Ден 1 от цикли 5-8 от схемата на лечение в комбинация с:

  • Доксорубицин 60 mg/m² или епирубицин 90 mg/m² на всеки 3 седмици на Ден 1 от цикли 5-8 от схемата на лечение и

  • Циклофосфамид 600 mg/m² на всеки 3 седмици на Ден 1 от цикли 5-8 от схемата на лечение

• След операция са приложени 9 цикъла на адювантно лечение с пембролизумаб

200 mg на всеки 3 седмици или плацебо.

Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до завършване на лечението (17 цикъла), прогресия на заболяването, при което се изключва дефинитивна операция, рецидив на заболяването в адювантната фаза или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 1 174 пациенти. Характеристиките на популацията в проучването са: медиана на възрастта 49 години (диапазон: 22 до 80); 11% на възраст 65 години или по-възрастни; 99,9% жени; 64% от бялата раса; 20% от азиатски произход, 5% чернокожи и

2% американски индианци или от Аляска; функционален статус по ECOG 0 (87%) и 1 (13%);

56% са преди менопауза и 44% са след менопауза; 7% с първичен Тумор 1 (T1), 68% T2,

19% T3 и 7% T4; 49% със засегнати лимфни възли 0 (N0), 40% N1, 11% N2 и 0,2% N3; 1,4% от пациентите имат инфламаторен карцином на гърдата; 75% от пациентите са като цяло Стадий II и 25% са Стадий III.

Двойните първични измерители на резултата за ефикасност са честота на ППО и ПБС. ППО е определен като липса на инвазивен карцином в гърдата и лимфните възли (ypT0/Tis ypN0) и е оценен от заслепен местен патолог по време на дефинитивна операция. ПБС е определена като времето от рандомизирането до първата поява на някое от следните събития: прогресия на заболяването, при което се изключва дефинитивна операция, локални или далечни рецидиви,

второ първично злокачествено заболяване или смърт поради някаква причина. Вторичен измерител на резултата за ефикасност е ОП.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение по отношение на разликата в честотата на ППО по време на неговия предварително определен първичен анализ (n=602), честотите на ППО са 64,8% (95% CI: 59,9%; 69,5%) в рамото на пембролизумаб и 51,2 % (95%

CI: 44,1%; 58,3%) в рамото на плацебо, с разлика в лечението 13,6 % (95% CI: 5,4%; 21,8%; p-стойност 0,00055). Проучването също демонстрира статистически значимо подобрение на ПБС по време на неговия предварително определен междинен анализ (медианата на времето за проследяване за всички пациенти

37,8 месеца (диапазон: 2,7-48,0 месеца), HR=0,63 (95% CI: 0,48; 0,82; p-стойност 0,00031)). При медиана на времето за проследяване 73,1 месеца за всички

пациенти (диапазон: 2,7-83,9 месеца), проучването също демонстрира статистически значимо подобрение на ОП.

Съобщените резултати от предварително определения окончателен анализ на ППО (n=1 002) и ключовите измерители за ефикасност от предварително определения междинен анализ на ПБС и ОП при медиана на времето за проследяване 73,1 месеца за всички

пациенти (диапазон: 2,7-83,9 месеца) са обобщени в Таблица 46. Кривите на Kaplan-Meier за ПБС и ОП са представени на Фигури 44 и 45.

Таблица 46: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-522

* Въз основа на предварително определен окончателен анализ на ППО (сравнен с ниво на значимост 0,0028)

† Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по нодален статус, размер на тумора и избора на карбоплатин

‡ Едностранна p-стойност за тестване. H0: разлика в % = 0 спрямо H1: разлика в % > 0

¶ Въз основа на регресионен модел на Cox и на метода на Efron за връзки с лечение като ковариата, стратифициран по нодален статус, размер на тумора и избора на карбоплатин

Þ Въз основа на предварително определен междинен анализ на ОП (сравнен с ниво на значимост 0,00503)

# Едностранна p-стойност, въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран по нодален статус, размер на тумора и избора на карбоплатин

Фигура 44: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без събитие по терапевтично рамо в

Преживяемост без събитие (%)

KEYNOTE-522 (intent to treat популация)

Време в месеци

Пембролизумаб + Химиотерапия/Пембролизумаб: Плацебо + Химиотерапия/Плацебо:

Фигура 45: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

Обща преживяемост (%)

KEYNOTE-522 (intent to treat популация)

Време в месеци

Пембролизумаб + Химиотерапия/Пембролизумаб Плацебо + Химиотерапия/Плацебо

KEYNOTE-355: Контролирано проучване на комбинирана терапия при пациенти с TNBC, без предходна терапия за метастатично заболяване

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с паклитаксел, nab-паклитаксел или гемцитабин и карбоплатин е изследвана в KEYNOTE-355, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Основните критерии за включване са локално рецидивиращ неоперабилен или метастатичен TNBC, независимо от туморната PD-L1 експресия, без предходна химиотерапия за авансирало заболяване. Пациентите с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия не са включвани. Рандомизирането е стратифицирано според химиотерапевтичното лечение (паклитаксел или nab-паклитаксел спрямо гемцитабин и карбоплатин), туморната PD-L1 експресия (CPS ≥ 1 спрямо CPS < 1) и предходно лечение със същия клас химиотерапия като неоадювантна терапия (да спрямо не). Пациентите са рандомизирани (2:1) в едно от следните терапевтични рамена с интравенозна инфузия:

• Пембролизумаб 200 mg на Ден 1 от всеки 3 седмици в комбинация с nab-паклитаксел

  100 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от всеки 28 дни или паклитаксел 90 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от

  всеки 28 дни, или гемцитабин 1 000 mg/m² и карбоплатин AUC 2 mg/ml/min на Ден 1 и 8 от всеки 21 дни.

• Плацебо на Ден 1 от всеки 3 седмици в комбинация с nab-паклитаксел 100 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от всеки 28 дни или паклитаксел 90 mg/m² на Ден 1, 8 и 15 от всеки 28 дни,

или гемцитабин 1 000 mg/m² и карбоплатин AUC 2 mg/ml/min на Ден 1 и 8 от всеки

21 дни.

Лечението с пембролизумаб или плацебо, двата в комбинация с химиотерапия, продължава до дефинирана съгласно RECIST 1.1 прогресия на заболяването по преценка на изследователя, неприемлива токсичност или максимум 24 месеца. Химиотерапията може да се продължи според стандарта за лечение. Приложението на пембролизумаб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Оценка на туморния статус е правена на седмица 8, 16 и 24, след това на всеки 9 седмици през първата година и след това на всеки

12 седмици.

Сред 847 пациенти, рандомизирани в KEYNOTE-355, 636 (75%) имат тумори, които експресират PD-L1с CPS ≥ 1 и 323 (38%) имат туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 10. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на тези 323 пациенти с туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 10 включват: медиана на възрастта 53 години (диапазон: 22 до 83); 20% на възраст 65 години или по-възрастни; 100% жени;

69% от бялата раса, 20% от азиатски произход и 5% чернокожи; функционален статус по ECOG 0 (61%) и 1 (39%); 67% са след менопауза; 3% с анамнеза за мозъчни метастази и 20% имат интервал без заболяване < 12 месеца.

Двойните първични измерители на резултата за ефикасност са ПБП, оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1 и ОП. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБП при предварително определения му междинен анализ (HR 0,65; 95% CI 0,49; 0,86; p-стойност 0,0012) и ОП при окончателния анализ за пациенти с туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 10, рандомизирани в рамо на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия при сравнение с плацебо, в комбинация с химиотерапия. Таблица 47 обобщава ключовите измерители за ефикасност, а Фигури 46 и 47 показват кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП, въз основа на окончателния анализ с медиана на времето за проследяване 20,2 месеца (диапазон: 0,3 до 53,1 месеца) при пациенти с туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 10.

Таблица 47: Резултати за ефикасност при пациенти с CPS ≥ 10 в KEYNOTE-355

^* Химиотерапия: паклитаксел, nab- паклитаксел или гемцитабин и карбоплатин

† Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

‡ Въз основа на регресионен модел на Cox по метода на Efron за връзки, с лечение като ковариата, стратифициран по химиотерапия в проучването (таксан спрямо гемцитабин и карбоплатин) и предходно лечение със същия клас химиотерапия при неоадювантна терапия (да спрямо не)

§ Номинална p-стойност, въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран по химиотерапия в проучването (таксан спрямо гемцитабин и карбоплатин) и предходно лечение със същия клас химиотерапия при неоадювантна терапия (да спрямо не). При предварително определения междинен анализ за ПБП (медиана на проследяване от 19,2 месеца), статистически значимо превъзходство е достигнато за ПБП при сравнение на пембролизумаб/химиотерапия с плацебо/химиотерапия p-стойност 0,0012

¶ Едностранна p-стойност, въз основа на логаритмичен рангов тест, стратифициран по химиотерапия в проучването (таксан спрямо гемцитабин и карбоплатин) и предходно лечение със същия клас химиотерапия при неоадювантна терапия (да спрямо не). Резултатите за ОП отговарят на предварително определените граници от 0,0113 за статистическа значимост

# От лимитиран за продукта (Kaplan-Meier) метод за цензуриране на данни

+ Показва, че няма прогресивно заболяване по време на последно направената оценка на заболяването

Преживяемост без прогресия (%)

Фигура 46: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 10) в KEYNOTE-355

Процент на ПБП

на месец 12 HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Фигура 47: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 10) в KEYNOTE-355

на месецt 24 HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Ендометриален карцином

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Контролирано проучване на комбинирана терапия за лечение на пациенти с първично авансирал или рецидивиращ EC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с паклитаксел и карбоплатин е изследвана в KEYNOTE-868 (NRG-GY018), рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 810 пациенти с авансирал или рецидивиращ ендометриален карцином, включително пациенти с dMMR и pMMR тумори. Пациентите не са получили предходна системна терапия или са получили предходна химиотерапия като адювантно лечение. Пациентите, които са получили предходна адювантна химиотерапия, са допуснати само ако интервалът без химиотерапия е поне 12 месеца. В проучването не са включени пациенти с ендометриален сарком, включително карциносарком или пациенти с активно автоимунно заболяване, или заболяване, което изисква имуносупресия. Рандомизирането е стратифицирано според MMR статус, ECOG PS (0 или 1 спрямо 2) и наличие на предходна адювантна химиотерапия. Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• Пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици, паклитаксел 175 mg/m² и карбоплатин AUC 5 mg/ml/min в продължение на 6 цикъла, последвани от пембролизумаб 400 mg на всеки 6 седмици за до 14 цикъла.

• Плацебо на всеки 3 седмици, паклитаксел 175 mg/m² и карбоплатин AUC

1. mg/ml/min в продължение на 6 цикъла, последвани от плацебо на всеки

2. седмици за до 14 цикъла.

Всички лекарства, използвани в проучването са приложени като интравенозна инфузия на Ден 1 от всеки терапевтичен цикъл. Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или максимум за 20 цикъла (приблизително до 24 месеца). На пациентите с измеримо заболяване, които имат дефинирано според RECIST стабилно заболяване или частичен отговор в края на цикъл 6, е позволено да продължат с приложението на паклитаксел и карбоплатин в комбинация с пембролизумаб или плацебо в продължение на до 10 цикъла, по преценка на изследователя. Оценка на туморния статус се извършва на всеки 9 седмици през първите 9 месеца и след това на всеки 12 седмици.

Сред 810 рандомизирани пациенти 222 (27%) имат dMMR туморен статус и 588 (73%) имат

pMMR туморен статус.

Характеристиките на популацията с dMMR са: медиана на възрастта 66 години (диапазон: 37 до 86), 55% на възраст 65 години или по-възрастни; 79% от бялата раса, 9% чернокожи и 3% от азиатски произход; 5% от испански или латиноамерикански произход; 64% с функционален статус по ECOG 0, 33% с функционален статус по ECOG 1 и 3% с функционален статус по ECOG 2; 61% имат рецидивиращо заболяване и 39% имат първично или персистиращо заболяване; 5% са получили предходна адювантна химиотерапия и 43% са получили предходна лъчетерапия. Хистологичните подвидове са ендометриален карцином (24% степен 1, 43% степен 2 и 14% степен 3), аденокарцином неупоменат другаде (Not Otherwise Specified, NOS) (11%) и други (8%, включително дедиференциран/недиференциран, серозен и смесен епителен).

Характеристиките на популацията с pMMR са: медиана на възрастта 66 години (диапазон: 29 до 94), 54% на възраст 65 години или по-възрастни; 72% от бялата раса, 16% чернокожи и 5% от азиатски произход; 6% от испански или латиноамерикански произход; 67% с функционален статус по ECOG 0, 30% с функционален статус по ECOG 1 и 3% с функционален статус по ECOG 2; 56% имат рецидивиращо заболяване и 44% имат първично или персистиращо заболяване; 26% са получили предходна адювантна химиотерапия и 41% са получили предходна лъчетерапия. Хистологичните подвидове са ендометриален карцином (17% степен 1, 19% степен 2 и 16% степен 3), серозен (26%), аденокарцином NOS (10%), светлоклетъчен карцином (7%) и други (5%, включително смесен епителен и дедиференциран/недиференциран).

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБП, оценена от изследователя съгласно RECIST 1.1 в dMMR и pMMR популациите. Вторичните измерители на резултата за ефикасност включват ОП, ЧОО и продължителност на отговора в dMMR и pMMR популациите.

Проучването демонстрира статистически значими подобрения в ПБП при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо в комбинация с химиотерапия както за dMMR, така и за pMMR популациите. Медианата на времето на проследяване е 13,6 месеца (диапазон: 0,6 до

39,4 месеца) и 8,7 месеца (диапазон: 0,1 до 37,2 месеца), съответно за dMMR и pMMR популациите. Крайната точка за ОП не е официално оценена в рамките на контрола на множествеността. Резултатите за ОП не са достатъчни. Резултатите за ефикасност по MMR статус са обобщени в Таблица 48. Кривите на Kaplan-Meier за ПБП по MMR статус са представени съответно на Фигури 48 и 49.

Таблица 48: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

* Химиотерапия (паклитаксел и карбоплатин)

† Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

‡ Едностранна p-стойност въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест (сравнен с алфа граница 0,00207 за dMMR и 0,00116 за pMMR)

¶ Отговор: Най-добър обективен отговор, потвърден чрез пълен отговор или частичен отговор NR = не е достигната

Фигура 48: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-868 (NRG-GY018) при dMMR популация

Преживяемост без прогресия (%)

Време в месеци

Преживяемост без прогресия (%)

Фигура 49: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-868 (NRG-GY018) при pMMR популация

HR (95% CI)

Време в месеци

KEYNOTE-775: Контролирано проучване на комбинираната терапия при пациенти с авансирал EC, предходно лекувани със системна терапия

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с ленватиниб е изследвана в KEYNOTE-775, рандомизирано, многоцентрово, отворено, контролирано с активно вещество проучване, проведено при пациенти с авансирал EC, които са лекувани преди това с поне една предходна платина-базирана химиотерапевтична схема при всякакви условия, включително при неоадювантно и адювантно лечение. Участниците могат да получават до 2 платина-базирани терапии общо, като едната е приложена като неоадювантна или адювантна терапия. От проучването са изключени пациенти с ендометриален сарком, карциносарком, предварително съществуваща Степен ≥ 3 фистула, неконтролирано кръвно налягане (BP) (> 150/90 mmHg), значително сърдечносъдово увреждане или събитие в рамките на последните 12 месеца или пациенти, с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия.

Рандомизирането е стратифицирано според MMR статус (dMMR или pMMR [ефективен механизъм за възстановяване на несъответствията на ДНК]) с помощта на валидиран IHC тест. pMMR подгрупата е стратифицирана допълнително по функционален статус по ECOG, географски регион и анамнеза за тазова лъчетерапия. Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

• пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно.

• избор на изследователя, който се състои или от доксорубицин 60 mg/m² на всеки 3 седмици, или паклитаксел 80 mg/m² седмично, 3 седмици се прилага/1 седмица не се прилага.

Лечението с пембролизумаб и ленватиниб продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, потвърдена от BICR, неприемлива токсичност или за пембролизумаб, максимум 24 месеца. Приложението на проучваната терапия е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако лекуващият изследовател счита, че пациентът има клинична полза и лечението се понася. Общо 121/411 (29%) от пациентите, лекувани с пембролизумаб и ленватиниб, получават проучваната терапия, продължена след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването. Медианата на продължителност на терапията след прогресия е 2,8 месеца. Оценка на туморния статус е правена на всеки

8 седмици.

Общо 827 пациенти са включени и рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с ленватиниб (n=411) или по избор на изследователя на доксорубицин (n=306) или паклитаксел (n=110). Характеристиките на изходно ниво на тези пациенти са: медиана на възрастта

65 години (диапазон: 30 до 86), 50% на възраст 65 години или по-възрастни; 61% от бялата

раса, 21% от азиатски произход и 4% чернокожи; ECOG PS 0 (59%) или 1 (41%) и 84% с pMMR туморен статус и 16% с dMMR туморен статус. Хистологичните подгрупи са ендометриоиден карцином (60%), сериозен (26%), светлоклетъчен карцином (6%), смесен (5%), и други (3%).

Всички тези 827 пациенти са получили предходна системна терапия за EC: 69% имат една, 28% имат две, и 3% имат три или повече преходни системни терапии. 37% от пациентите са получили само предходна неоадювантна или адювантна терапия.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Вторичният измерител на резултата за ефикасност включва ЧОО, оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. По време на предварително определения междинен анализ с медиана на времето за проследяване 11,4 месеца (диапазон: 0,3 до

26,9 месеца), проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП и ПБП. Предварително определеният окончателен анализ за ОП с приблизително 16 месеца продължителност на допълнителното проследяване от междинния анализ (обща медиана на времето за проследяване 14,7 месеца [диапазон: 0,3 до 43,0 месеца]) е направен без корекция за мултиплициране. Резултатите за ефикасност по MMR подгрупи са сходни с общите резултати в проучването. Резултатите за ПБП, ЧОО и продължителност на отговора по време на междинния анализ и резултатите за ОП по време на окончателния анализ са обобщени в Таблица 49.

Кривите на Kaplan-Meier за окончателния анализ за ОП и междинния анализ за ПБП са показани съответно на Фигури 50 и 51.

Таблица 49: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-775

* Доксорубицин или паклитаксел

† Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox

Þ Едностранна номинална p-стойност за окончателния анализ, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест. По време на предварително определения междинен анализ за ОП, с медиана на времето за проследяване 11,4 месеца (диапазон: 0,3 до 26,9 месеца), статистически значимо превъзходство е постигнато за ОП при сравнение на комбинацията от пембролизумаб и ленватиниб с химиотерапия (HR: 0,62 [95% CI: 0,51; 0,75] p-стойност < 0,0001)

ß По време на предварително определения междинен анализ

‡ Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

§ Отговор: Най-добър обективен отговор като потвърден пълен или частичен отговор

¶ Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по MMR статус, функционален статус по ECOG, географски регион и анамнеза за тазова лъчетерапия

# Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 50: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

KEYNOTE-775 (intent to treat популация)

Обща преживяемост (%)

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

Време в месеци

Фигура 51: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-775 (intent to treat популация)

Преживяемост без прогресия (%)

Време в месеци

Пембролизумаб + ленватиниб Химиотерапия

Цервикален карцином

KEYNOTE-A18: Контролирано проучване на комбинирана терапия със CRT при пациенти с локално авансирал цервикален карцином

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с цисплатин и лъчетерапия с външно облъчване (external beam radiation therapy, EBRT) последвана от брахитерапия (brachytherapy, BT) е изследвана в KEYNOTE-A18, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 1 060 пациенти с локално авансирал цервикален карцином, които не са претърпяли предходна дефинитивна операция, лъчетерапия или системна терапия за цервикален карцином. 601 пациенти с FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014 стадий III - IVA (засягане на долната част на вагината с тумор със или без екстензии върху страничната стена на таза или хидронефроза/нефункциониращ бъбрек или се е разпространил до съседни тазови органи) с положителен за заболяването възел или с отрицателен за заболяването възел и 459 пациенти с FIGO 2014 стадий IB2 - IIB (туморни лезии >4 cm или клинично видими лезии, които са се разпространили извън матката, но не са се разпространили върху стената на таза или долната част на вагината) при заболяване със засягане на лимфни възли. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишното лечение или заболяване, което изисква имуносупресия не са допуснати. Рандомизирането е стратифицирано спрямо планирания тип EBRT (модулирана по интензитет лъчетерапия [Intensity-modulated radiation therapy, IMRT] или обемна модулирана дъгова терапия [volumetric modulated arc therapy, VMAT] спрямо не-IMRT и не-VMAT), стадий по време на скрининга на цервикалния тумор (FIGO 2014 стадий IB2 - IIB спрямо

стадий III - IVA) и планираната обща доза на лъчетерапия ([EBRT + BT доза] < 70 Gy спрямо ≥ 70 Gy според еквивалентната доза [EQD2]). Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от двете терапевтични рамена:

• пембролизумаб 200 mg i.v. на всеки 3 седмици (5 цикъла) едновременно с цисплатин 40 mg/m² i.v. седмично (5 цикъла, оптимална шеста инфузия може да се прилага в съответствие с местната практика) и лъчетерапия (EBRT последвана от BT), последвана от пембролизумаб 400 mg i.v. на всеки 6 седмици (15 цикъла).

• плацебо i.v. на всеки 3 седмици (5 цикъла) едновременно с цисплатин 40 mg/m² i.v. седмично (5 цикъла, оптимална шеста инфузия може да се прилага в съответствие с местната практика) и лъчетерапия (EBRT последвана от BT), последвана от плацебо

i.v. на всеки 6 седмици (15 цикъла).

Лечението продължава до RECIST v1.1-дефинирана прогресия на заболяването, определена от изследователя или до неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус е направена на всеки 12 седмици през първите две години, на всеки 24 седмици на година 3, и след това веднъж годишно.

Сред 601 пациенти с FIGO 2014 стадий III – IVA, включени в KEYNOTE-A18, характеристиките на изходното ниво са: медиана на възрастта 51 години (диапазон: 22 до 87), 16% на възраст 65 или по-възрастни; 36% от бялата раса, 1% чернокожи, 34% от азиатски произход, 38% от испански или латиноамерикански произход; 68% с функционален статус по ECOG 0 и 32% с функционален статус по ECOG 1; 93% с CPS ≥ 1, 71% имат положителен тазов и/или положителен парааортен(и) лимфен възел(ли), 29% нямат нито положителен тазов, нито положителен парааортен лимфен възел, 86% IMRT или VMAT EBRT, 90% ≥ 70 Gy (EQD2).

Осемдесет и четири процента имат сквамозноклетъчен карцином и 16% имат несквамозна хистология.

Първичните резултати за ефикасност са ПБП (оценен от изследователя според RECIST v1.1 или хистопатологичното потвърждение) и ОП. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБП [0,70 (95% CI 0,55; 0,89; p-стойност 0,0020)] от първия предварително

определен междинен анализ и ОП [0,67 (95% CI 0,50; 0,90; p-стойност 0,0040)] от втория предварително определен междинен анализ за общата популация при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб със CRT в сравнение с плацебо със CRT. Таблица 50 обобщава ключовите измерители за ефикасност от втория предварително определен междинен анализ при пациентите с FIGO 2014 стадий III-IVA заболяване, с медиана на времето за проследяване

26,6 месеца (диапазон: 0,9 до 41,7 месеца). Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, при пациенти с FIGO 2014 стадий III-IVA заболяване, въз основа на този анализ са представени съответно на Фигури 52 и 53.

Таблица 50: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-A18 при пациенти с FIGO 2014

стадий III – IVA цервикален карцином

* Въз основа на нестратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

CRT = Химиолъчетерапия

NR = не е достигната

Фигура 52: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо В KEYNOTE-A18 при пациенти с FIGO 2014 стадий III – IVA цервикален карцином

Обща преживяемост (%)

Време в месеци

Фигура 53: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-A18 при пациенти с FIGO 2014 стадий III – IVA цервикален карцином

Преживяемост без прогресия (%)

Време в месеци

KEYNOTE-826: Контролирано проучване на комбинирана терапия при пациенти с персистиращ, рецидивиращ или метастатичен цервикален карцином

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин, със или без бевацизумаб, е изследвана в KEYNOTE-826, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, в което са включени

617 пациенти с персистиращ, рецидивиращ или от първа линия цервикален карцином, които не са лекувани с химиотерапия, с изключение, когато е използвана едновременно като радиосенсибилизиращ агент. Пациентите са включени независимо от статуса на PD-L1 туморната експресия. Пациенти с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2 години от лечението или заболяване, което изисква имуносупресия не са включвани. Рандомизирането е стратифицирано според метастатичния статус при първоначалната диагноза, решението на изследователя да използва бевацизумаб и PD-L1 статуса (CPS < 1 спрямо CPS 1 до < 10 спрямо CPS ≥ 10). Пациентите са рандомизирани (1:1) на една от двете групи на лечение:

• Група на лечение 1: пембролизумаб 200 mg плюс химиотерапия със или без бевацизумаб.

• Група на лечение 2: плацебо плюс химиотерапия със или без бевацизумаб.

Изследователят избира една от следните четири схеми на лечение преди рандомизирането:

1. Паклитаксел 175 mg/m² + цисплатин 50 mg/m²

2. Паклитаксел 175 mg/m² + цисплатин 50 mg/m² + бевацизумаб 15 mg/kg

3. Паклитаксел 175 mg/m² + карбоплатин AUC 5 mg/ml/мин

4. Паклитаксел 175 mg/m² + карбоплатин AUC 5 mg/ml/ мин + бевацизумаб 15 mg/kg

   Всички изследвани лекарства са приложени като интравенозна инфузия. Всички изследвани лекарства са приложени на Ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл на лечение. Цисплатин може да се приложи на Ден 2 от всеки 3-седмичен цикъл на лечение. Възможността да се използва бевацизумаб е по избор на изследователя преди рандомизиране. Лечението с пембролизумаб продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или максимум за 24 месеца. Приложението на пембролизумаб е допустимо след дефинирана съгласно RECIST прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Оценка на туморния статус е правена на седмица 9 и след това на всеки 9 седмици през първата година, след което на всеки 12 седмици.

   От 617 включени пациенти, 548 пациенти (89%) имат тумори, които експресират PD-L1с CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Сред тези

   548 включени пациенти с тумори, експресиращи PD-L1, 273 пациенти са рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия със или без бевацизумаб, а 275 пациенти са рандомизирани на плацебо, в комбинация с химиотерапия със или без бевацизумаб. Основните характеристики на тези 548 пациенти са: медиана на възрастта 51 години (диапазон: 22 до 82), 16% на възраст 65 години или по-възрастни; 59% от бялата раса, 18% от азиатски произход и 1% чернокожи; 37% от испански или латиноамерикански произход; 56% и 43% с функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; 63% получават бевацизумаб като лечение в проучването; 21% с аденокарцином и 5% с аденосквамозна хистология; за пациенти с персистиращо или рецидивиращо заболяване със или без далечни метастази, 39% са получили само предходна химиорадиация и 17% са получили химиорадиация плюс операция.

   Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП, оценени от изследователя според RECIST v1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ЧОО и продължителност на отговора, според RECIST v1.1, както са оценени от изследователя. В предварително определен междинен анализ проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП (HR 0,64; 95% CI 0,50; 0,81; p-стойност = 0,0001) и ПБП (HR 0,62; 95% CI 0,50; 0,77; p-стойност < 0,0001) при пациенти, чийто тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия със или без бевацизумаб, в сравнение с плацебо, в комбинация с химиотерапия със или без бевацизумаб. Проучването демонстрира също статистически значимо подобрение на ОП и ПБП в общата популация.

   Таблица 51 обобщава ключовите измерители за ефикасност при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 в KEYNOTE-826 в окончателния анализ с медиана на продължителността на проследяване 21,3 месеца. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП въз основа на окончателния анализ са представени на Фигури 54 и 55.

   Таблица 51: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-826 при пациенти с PD-L1 експресия

   (CPS ≥ 1)

   Крайна точка	Пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмициплюс химиотерапия* със или без бевацизумабn=273	Плацебоплюс химиотерапия* със или без бевацизумабn=275
   ОП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	153 (56%)	201 (73%)
   Медиана в месеци (95% CI)	28,6 (22,1; 38,0)	16,5 (14,5; 20,0)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,60 (0,49; 0,74)
   p- стойност‡	< 0,0001
   ПБП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква със събитие	171 (63%)	220 (80%)
   Медиана в месеци (95% CI)	10,5 (9,7; 12,3)	8,2 (6,3; 8,5)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,58 (0,47; 0,71)
   p-стойност‡	< 0,0001
   Честота на обективен отговор
   ЧОО¶ % (95% CI)	69% (63; 74)	51% (45; 57)
   Пълен отговор	26%	15%
   Частичен отговор	43%	36%
   Продължителност на отговора
   Медиана в месеци (диапазон)	19,2 (1,3+; 40,9+)	10,4 (1,5+; 40,7+)
   % с продължителност ≥ 12 месеца#	56	45
   % с продължителност ≥ 24 месеца#	48	30

   * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин)

   † Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

   ‡ Номинална p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

   ¶ Отговор: Въз основа на пациенти с най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

   # Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

   Фигура 54: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо при пациенти в KEYNOTE-826 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Обща преживяемост (%)

   Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП

   на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-сройност Пембролизумаб+химиотерапия* 76% 54% 0.60 (0.49, 0.74) <0.0001 Химиотерапия* 63% 39%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск пембролизумаб+химиотерапия* химиотерапия*

   * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин) със или без бевацизумаб

   Фигура 55: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо при пациенти в KEYNOTE-826 с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Преживяемост без прогресия (%)

   Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

   на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност Пембролизумаб+химиотерапия * 46% 36% 0.58 (0.47, 0.71) <0.0001 Химиотерапия * 34% 19%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб+химиотерапия * Химиотерапия*

   * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин) със или без бевацизумаб

   Аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка (GEJ)

   KEYNOTE-811: Контролирано проучване на комбинирана терапия при нелекувани досега пациенти с локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка

   Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с трастузумаб плюс флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е изследвана в KEYNOTE-811, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 698 пациенти с HER2-положителен авансирал аденокарцином на стомаха или GEJ, независимо от статуса на PD-L1 туморната експресия, които не са получили предходна системна терапия за метастатично заболяване. Пациенти с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2 годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати в проучването.

   Рандомизирането е стратифицирано според PD-L1 експресията (CPS ≥ 1 или < 1), химиотерапевтична схема (5-FU плюс цисплатин [FP] или капецитабин плюс оксалиплатин [CAPOX]) и географски регион (Европа/Израел/Северна Америка/Австралия, Азия или Останалата част от света). Пациентите са рандомизирани (1:1) на едно от следните терапевтични рамена; всички изследвани лекарства, с изключение на перорален капецитабин са приложени като интравенозна инфузия за всеки 3-седмичен цикъл на лечение:

   • пембролизумаб 200 mg, трастузумаб 8 mg/kg при първата инфузия и 6 mg/kg при последващите цикли, последван от определена от изследователя комбинирана химиотерапия с цисплатин 80 mg/m² за до 6 цикъла и 5-FU 800 mg/m²/ден за

     5 дни (FP) или оксалиплатин 130 mg/m² за до 6-8 цикъла и капецитабин

     1 000 mg/m² два пъти дневно за 14 дни (CAPOX). Пембролизумаб е приложен преди трастузумаб и химиотерапията на Ден 1 от всеки цикъл.

   • плацебо, трастузумаб 8 mg/kg при първата инфузия и 6 mg/kg при последващите цикли, последван от определена от изследователя комбинирана химиотерапия с цисплатин 80 mg/m² за до 6 цикъла и 5-FU 800 mg/m²/ден за 5 дни (FP) или оксалиплатин 130 mg/m² за до 6-8 цикъла и капецитабин 1 000 mg/m² два пъти дневно за 14 дни (CAPOX). Плацебо е приложен преди трастузумаб и химиотерапията на Ден 1 от всеки цикъл.

   Лечението с пембролизумаб, трастузумаб и химиотерапия или плацебо, трастузумаб и химиотерапия продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, определена чрез BICR, неприемлива токсичност или максимум за 24 месеца. Оценка на туморния статус е извършена на всеки 6 седмици.

   Сред 698 пациенти рандомизирани в KEYNOTE-811, 594 (85%) имат тумори, които експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на 594 пациенти с туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 1 включват: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 19 до 85), 43% на възраст 65 години или по-възрастни; 80% мъже; 63% от бялата раса, 33% от азиатски произход и 0,7 % чернокожи; 42% ECOG PS от 0 и 58% ECOG PS от 1. Деветдесет и осем процента от пациентите имат метастазирало заболяване (стадий IV), а 2% имат локално авансирало неоперабилно заболяване. Деветдесет и пет процента (n=562) имат тумори, които не са MSI H, 1% (n=8) имат тумори, които са MSI H, а при 4% (n=24) статусът е неизвестен. Осемдесет и пет процента от пациентите получават CAPOX.

   Първичните измерители на резултата за ефикасност са ПБП, въз основа на BICR с помощта на RECIST 1.1, и ОП. Вторичните измерители на резултата за ефикасност включват ЧОО и продължителност на отговора (duration ofresponse, ПнО) въз основа на BICR с помощта на RECIST 1.1. По време на втория междинен анализ в общата популация, проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБП (HR 0,72; 95% CI 0,60; 0,87; p-стойност 0,0002) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с плацебо, в комбинация с трастузумаб и химиотерапия. При този междинен анализ няма статистически значима разлика по отношение на ОП. Медианата на времето за проследяване е 15,4 месеца (диапазон: 0,3 до 41,6 месеца). При първия междинен анализ, проведен при първите 264 пациенти, рандомизирани в общата популация (133 пациенти в рамото на пембролизумаб и 131 в рамото на плацебо), се наблюдава статистически значимо подобрение на ЧОО (74,4% спрямо 51,9%, представляваща 22,7% разлика в ЧОО, [95%CI: 11,2; 33,7]; p-стойност 0,00006).

   Таблица 52 обобщава ключовите резултати за ефикасност по време на втория междинен анализ на предварително определената подгрупа пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с

   CPS ≥ 1, а на Фигури 56 и 57 са представени кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП.

   Таблица 52: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-811 при пациенти с PD-L1 експресия

   (CPS ≥ 1)

   Крайна точка	Пембролизумаб Трастузумаби Химиотерапияn=298	Плацебо Трастузумаби Химиотерапияn=296
   ПБП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	199 (67%)	215 (73%)
   Медиана в месеци (95% CI)	10,8 (8,5; 12,5)	7,2 (6,8; 8,4)
   Коефициент на риск* (95% CI)	0,7 (0,58; 0,85)
   p-стойност†	0,0001
   ОП
   Брой (%) на пациентите, прикоито възниква събитие	167 (56%)	183 (62%)
   Медиана в месеци (95% CI)	20,5 (18,2; 24,3)	15,6 (13,5; 18,6)
   Коефициент на риск* (95% CI)	0,79 (0,64; 0,98)
   p-стойност†	0,0143
   Честота на обективен отговор
   ЧОО‡ % (95% CI)	73% (67,7; 78,1)	58% (52,6; 64,1)
   Пълен отговор	14%	10%
   Частичен отговор	59%	49%
   p-стойност#	0,00008
   Продължителност на отговора
   Медиана в месеци (диапазон)	11,3 (1,1+; 40,1+)	9,5 (1.4+; 38,3+)
   % с продължителност ≥ 6 месеца¶	75%	67%
   % с продължителност≥ 12 месеца¶	49%	41%

   * Въз основа на нестратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

   † Номинална p-стойност въз основа на нестратифициран логаритмичен рангов тест; не е извършен официален тест при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   ‡ Отговор: Най-добър обективен отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

   # Номинална p-стойност въз основа на нестратифициран метод на Miettinen и Nurminen; не е извършен официален тест при пациенти с PD L1 експресия (CPS ≥ 1)

   ¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

   Фигура 56: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-811 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

   Преживяемост без прогресия (%)

   Пембролизумаб + SOC	45.7%	27.0%	0.70 (0.58, 0.85)	0.0001
   SOC	32.9%	13.3%

   на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + SOC SOC

   Фигура 57: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

   KEYNOTE-811 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Обща преживяемост (%)

   Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП

   Пембролизумаб + SOC	69.2%	56.9%	0.79 (0.64, 0.98)	0.0143
   SOC	60.6%	45.6%

   на 12 месеца на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + SOC SOC

   KEYNOTE-859: Контролирано проучване на комбинирана терапия при нелекувани досега пациенти с локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-негативен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка

   Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е изследвана в KEYNOTE-859, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 1 579 пациенти с HER2-негативен авансирал аденокарцином на стомаха или GEJ, независимо от статуса на PD-L1 туморната експресия, които не са получили предходна системна терапия за метастатично заболяване. Допуска се предходна неоадювантна и/или адювантна терапия, в случай че е завършена поне 6 месеца преди рандомизиране. Пациенти с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2 годишно лечение, заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти, които са получили предходна терапия с имунни чекпойнт инхибитори не са допуснати в проучването.

   Рандомизирането е стратифицирано според PD-L1 експресията (CPS ≥ 1 или < 1), химиотерапевтична схема (5-FU плюс цисплатин [FP] или капецитабин плюс оксалиплатин [CAPOX]) и географски регион (Европа/Израел/Северна Америка/Австралия, Азия или Останалата част от света).

   Пациентите са рандомизирани (1:1) на едно от следните терапевтични рамена; всички изследвани лекарства, с изключение на перорален капецитабин са приложени като интравенозна инфузия за всеки 3-седмичен цикъл на лечение:

   • пембролизумаб 200 mg, определена от изследователя комбинирана химиотерапия с цисплатин 80 mg/m² и 5-FU 800 mg/m²/ден за 5 дни (FP) или оксалиплатин

     130 mg/m² и капецитабин 1 000 mg/m² два пъти дневно за 14 дни (CAPOX) за до 35 цикъла. Продължителността на лечението с цисплатин или оксалиплатин може да бъде ограничена до 6 цикъла според локалните препоръки на всяка държава. Пембролизумаб е приложен преди химиотерапията на Ден 1 от всеки цикъл.

   • плацебо, определена от изследователя комбинирана химиотерапия с цисплатин 80 mg/m² и 5-FU 800 mg/m²/ден за 5 дни (FP) или оксалиплатин 130 mg/m² и капецитабин 1 000 mg/m² два пъти дневно за 14 дни (CAPOX) за до 35 цикъла. Продължителността на лечението с цисплатин или оксалиплатин може да бъде ограничена до 6 цикъла според локалните препоръки на всяка държава. Плацебо е приложен преди химиотерапията на Ден 1 от всеки цикъл.

   Лечението с пембролизумаб и химиотерапия или плацебо и химиотерапия продължава до дефинирана съгласно RECIST v1.1 прогресия на заболяването, определена чрез BICR, неприемлива токсичност или максимум за 24 месеца. Оценка на туморния статус е извършена на всеки 6 седмици.

   Сред 1 579 пациенти в KEYNOTE-859, 1 235 (78%) имат тумори, които експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изходно ниво на 1 235 пациенти с туморна PD-L1 експресия CPS ≥ 1 включват: медиана на възрастта 62 години (диапазон: 24 до 86), 40% на възраст 65 или по-възрастни; 70,4% мъже;

   55,5% от бялата раса; 33,1% от азиатски произход; 36,5% с ECOG PS 0 и 63,5% с ECOG PS 1. Деветдесет и шест процента от пациентите имат метастазирало заболяване (стадий IV) и 4% имат локално авансирало неоперабилно заболяване. Пет процента (n=66) имат тумори, които са MSI-H. Осемдесет и шест процента от пациентите получават CAPOX.

   Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОП. Допълнителните вторични измерители на резултата за ефикасност включват ПБП, ЧОО и ПнО, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1.

   Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП (HR 0,78; 95% CI 0,70, 0,87; p-стойност < 0,0001), ПБП (HR 0,76; 95% CI 0,67; 0,85; p-стойност < 0,0001) и ЧОО (51%

   [95% CI 47,7; 54,8] спрямо 42% [95% CI 38,5; 45,5]; p- стойност 0,00009) при пациенти, рандомизирани в рамото на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение с плацебо, в комбинация с химиотерапия в общата популация. Медианата на времето за проследяване е 12 месеца (диапазон: 0,1 до 45,9 месеца). Таблица 53 обобщава ключовите резултати за ефикасност за предварително определените подгрупи пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1, а на Фигури 58 и 59 са представени кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП.

   Таблица 53: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-859 при пациенти с PD L1 експресия

   (CPS ≥ 1)

   Крайна точка	Пембролизумаб Флуоропиримидин и химиотерапия с платинаn=618	Плацебо Флуоропиримидин и химиотерапия с платинаn=617
   ОП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	464 (75%)	526 (85%)
   Медиана в месеци* (95% CI)	13,0 (11,6; 14,2)	11,4 (10,5; 12,0)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,74 (0,65; 0,84)
   p-стойност‡	< 0,0001
   ПБП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	443 (72%)	483 (78%)
   Медиана в месеци* (95% CI)	6,9 (6,0; 7,2)	5,6 (5,4; 5,7)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,72 (0,63; 0,82)
   p-стойност‡	< 0,0001
   Честота на обективен отговор
   ЧОО§ (95% CI)	52% (48,1; 56,1)	43% (38,7; 46,6)
   Пълен отговор	10%	6%
   Частичен отговор	42%	37%
   p- стойност¶	0,00041
   Продължителност на отговора
   Медиана в месеци* (диапазон)	8,3 (1,2+; 41,5+)	5,6 (1,3+; 34,2+)
   % спродължителност ≥ 12 месеца*	41%	26%

   * Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

   † Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

   ‡ Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

   § Отговор: Най-добър обективен отговор, потвърден чрез пълен или частичен отговор

   ¶ Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран метод на Miettinen и Nurminen

   Фигура 58: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

   KEYNOTE-859 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност Пембролизумаб + химиотерапия 52% 30% 0.74 (0.65, 0.84) <0.0001

   Обща преживяемост (%)

   химиотерапия 46% 18%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + химиотерапия Химиотерапия

   Фигура 59: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-859 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

   Преживяемост без прогресия (%)

   на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

   Пембролизумаб + химиотерапия	29%	20%	0.72 (0.63, 0.82)	<0.0001
   химиотерапия	18%	8%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + химиотерапия Химиотерапия

   Извършен е анализ в KEYNOTE-859 при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с

   CPS ≥ 1 до < 10 или CPS ≥ 10 в двете терапевтични рамена (вж. Таблица 54).

   Таблица 54: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-859

   Крайна точка	Комбинирано лечение с пембролизумабn=337	Химиотерапияn=345	Комбинирано лечение с пембролизумабn=279	Химиотерапияn=272
   	CPS ≥ 1 to < 10		CPS ≥ 10
   ОП HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,98)*		0,65 (0,53; 0,79)†
   ПБП HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)*		0,62 (0,51; 0,76)†
   ЧОО§(95% CI)	45% (39,7; 50,6)	42% (37,0; 47,7)	61% (54,6; 66,3)	43% (37,1;49,1)

   * Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на нестратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

   † Коефициент на риска (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

   § Отговор: Най-добър обективен отговор, потвърден чрез пълен или частичен отговор

   Карцином на жлъчните пътища

   KEYNOTE-966: Контролирано проучване на комбинирана терапия при пациенти с локално авансирал неоперабилен или метастатичен BTC

   Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с гемцитабин и цисплатин е изследвана в KEYNOTE-966, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 1 069 пациенти с локално авансирал, неоперабилен или метастатичен BTC, които не са получили предходна системна терапия за авансирало заболяване. Пациентите са включени независимо от туморната PD-L1 експресия. Пациентите трябва да имат допустими нива на серумен билирубин (≤ 1,5 x ГГН или директен билирубин ≤ ГГН за участниците с общ билирубин > 1.5 × ГГН) и всяка клинично значима билиарна обструкция трябва да бъде отстранена преди рандомизирането. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2 годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия не са допуснати в проучването. Рандомизирането е стратифицирано по географски регион (Азия спрямо държавите извън Азия), локално авансирал спрямо метастатичен и място на произход (жлъчен мехур, интрахепатален или екстрахепатален холангиокарцином).

   Пациентите са рандомизирани (1:1) на една от двете терапевтични групи:

   • пембролизумаб 200 mg на Ден 1 плюс гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин

     25 mg/m² на Ден 1 и Ден 8 на всеки 3 седмици.

   • плацебо на Ден 1 плюс гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин 25 mg/m² на Ден 1 и Ден 8 на всеки 3 седмици.

   Всички изпитвани лекарства са приложени като интравенозна инфузия. Лечението продължава до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. За пембролизумаб лечението продължава за максимум 35 цикъла или приблизително 24 месеца. За цисплатин лечението може да се приложи за максимум 8 цикъла, а за гемцитабин лечението може да продължи след 8 цикъла. Оценка на туморния статус е направена на изходно ниво, след това на всеки

   6 седмици до 54 седмици, и след това на всеки 12 седмици.

   Характеристиките на изследваната популацията са медиана на възрастта 64 години (диапазон: 23 до 85), 47% на възраст 65 години или по-възрастни; 52% мъже; 49% от бялата раса,

   46% азиатци; 46% ECOG PS 0 и 54% ECOG PS 1; 31% от пациентите имат анамнеза за хепатит

   B инфекция, а 3% имат анамнеза за хепатит C инфекция.

   Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОП и вторичните измерители на резултата за ефикасност са ПБП, ЧОО и ПнО, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП в окончателния анализ за пациенти рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с плацебо в комбинация с химиотерапия. Таблица 55 обобщава ключовите резултати за ефикасност, а Фигури 60 и 61 показват кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП, въз основа на окончателния анализ с медиана на времето на проследяване 11,6 месеца (диапазон: 0,2 до 37,5 месеца).

   Таблица 55: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-966

   Крайна точка	Пембролизумаб 200 mgна всеки 3 седмици сгемцитабин/цисплатинn=533	Плацебо с гемцитабин/цисплатинn=536
   ОП
   Брой (%) на пациентите, прикоито възниква събитие	414 (78%)	443 (83%)
   Медиана в месеци (95% CI)	12,7 (11,5; 13,6)	10,9 (9,9; 11,6)
   Коефициент на риск* (95% CI)	0,83 (0,72; 0,95)
   p- стойност†	0,0034
   ПБП
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	428 (80%)	448 (84%)
   Медиана в месеци (95% CI)	6,5 (5,7; 6,9)	5,6 (4,9, 6,5)
   Коефициент на риск* (95% CI)	0,87 (0,76; 0,99)
   p- стойност‡	0,0171
   Честота на обективен отговор
   ЧОО % (95% CI)	29,3% (25,4; 33,3)	28,4% (24,6; 32,4)
   Пълен отговор (%)	2,6%	1,7%
   Частичен отговор (%)	26,6%	26,7%
   p-стойностα	0,3610
   Продължителност на отговора§, ¶
   Медиана в месеци (диапазон)	8,3 (1,2+; 33,0+)	6,8 (1,1+; 30,0+)
   % с продължителност≥ 6 месеца¶	65%	55%
   % с продължителност≥ 12 месеца¶	38%	27%

   * Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

   † Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест. Резултатите за ОП достигат предварително определеното едностранно значимо ниво 0,0200

   ‡ Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест. Резултатите за ПБП не достигат предварително определеното едностранно значимо ниво 0,0125

   α Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран по метода на Miettinen и Nurminen.

   Резултатите за ЧОО не достигат предварително определеното едностранно значимо ниво 0,0125

   § Въз основа на пациенти с обективен отговор, потвърден чрез пълен или частичен отговор

   ¶ Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

   Фигура 60: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

   KEYNOTE-966

   Обща преживяемост (%)

   (intent to treat популация)

   Рамо на лечение	Процент на ОП на 12 месеца	Процент на ОП на 24 месеца	HR (95% CI) p-стойност
   Пембролизумаб + химиотерапия	52%	25%	0.83 (0.72, 0.95) 0.0034
   Плацебо + + химиотерапия	44%	18%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + химиотерапия Плацебо + химиотерапия

   Фигура 61: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-966

   (intent to treat популация)

   Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП

   Преживяемост без прогресия (%)

   на 6 месеца на 12 месеца HR (95% CI) p-стойност

   Пембролизумаб + химиотерапия	52%	24%	0.87 (0.76, 0.99)	0.0171
   Плацебо + химиотерапия	46%	19%

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + химиотерапия Плацебо + химиотерапия

   Карцином на яйчника

   KEYNOTE-B96: Контролирано проучване на комбинирана терапия при пациенти с платина-

   резистентен карцином на яйчника

   Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с паклитаксел, със или без бевацизумаб, е изследвана в KEYNOTE-B96, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 643 пациенти с хистологично потвърден епителен карцином на яйчника, маточната тръба или първичен перитонеален карцином, и които са получили една или две предходни системни схеми на лечение. Предходната терапия трябва да включва поне една платина-базирана терапия с рентгенографски доказана прогресия на заболяването в рамките на 6 месеца след прилагането на последната доза. Предшестващо лечение с анти-PD-1/PD-L1 инхибитор, PARP инхибитор или бевацизумаб е позволено.

   Пациенти с автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение или заболяване, което изисква имуносупресия, както и пациенти с първично платина-рефрактерно заболяване, не са допуснати в проучването.

   Рандомизирането е стратифицирано по преценка на изследователя за използване на бевацизумаб, географски регион и PD-L1 статус (CPS < 1 спрямо CPS 1 до < 10 спрямо CPS ≥ 10). Пациентите са рандомизирани (1:1) в една от двете терапевтични групи:

   • пембролизумаб 400 mg на всеки 6 седмици плюс паклитаксел 80 mg/m², със или без бевацизумаб 10 mg/kg

   • плацебо на всеки 6 седмици плюс паклитаксел 80 mg/m², със или без бевацизумаб

   10 mg/kg

   Всички лекарства по проучването са прилагани като интравенозна инфузия. Пембролизумаб 400 mg или плацебо са прилагани на Ден 1 от всеки шестседмичен цикъл на лечение, а паклитаксел 80 mg/m² е прилаган на Ден 1, 8 и 15 от всеки триседмичен цикъл на лечение.

   Възможността за прилагане на бевацизумаб е по преценка на изследователя преди рандомизацията. Бевацизумаб 10 mg/kg е прилаган на Ден 1 от всеки двуседмичен цикъл на лечение. Лечението с пембролизумаб продължава до прогресия на заболяването дефинирана съгласно RECIST v1.1, неприемлива токсичност или максимум 24 месеца. Оценка на туморния статус се извършва на Седмица 9 и след това на всеки 9 седмици през първата година, последвана от оценка на всеки 12 седмици.

   Сред 643 пациенти в KEYNOTE-B96, 466 (72%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

   CPS ≥ 1. PD-L1 статусът се определя чрез PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест. Характеристиките на изследваната популация на тези 466 пациенти са: медиана на възрастта 62 години (диапазон: 37 до 85), 38% на възраст 65 години или по-възрастни; 67% бели, 20% азиатци и 2% чернокожи; 13% испанци или латиноамериканци; 55% и 44% с функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; 73% са получили бевацизумаб като лечение по проучването; 64% са получили две предходни линии на лечение, а 36% от пациентите са получили една предходна линия на лечение. Процентът на пациентите, които са получили предходна системна терапия, включва: 46% с бевацизумаб, 39% с PARP инхибитор или 3% с анти-PD-1/PD-L1 инхибитор. Осемдесет и девет процента имат хистология на високостепенен серозен карцином.

   Първичният измерител на резултата за ефикасност е ПБП, оценена от изследователя според RECIST v1.1. Вторичният измерител на резултата за ефикасност е ОП. При първия предварително определен междинен анализ проучването показва статистически значимо подобрение на ПБП при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с паклитаксел, със или без бевацизумаб, в сравнение с плацебо в комбинация с паклитаксел, със или без бевацизумаб, в общата популация (HR = 0,70 [95% CI: 0,58; 0,84; p-стойност < 0,0001]; медиана на времето за проследяване 11,8 месеца [диапазон: 0,1 до 27,0 месеца]) и при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. Проучването показва статистически значимо подобрение на ОП при пациенти, рандомизирани на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, със или без бевацизумаб, в сравнение с плацебо в комбинация с химиотерапия, със или без бевацизумаб, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 при втория предварително определен междинен анализ и в общата популация (HR = 0,82 [95% CI: 0,69; 0,97;

   p-стойност = 0,0115]) в окончателния анализ с медиана на времето за проследяване 15,6 месеца

   (диапазон: 0,1 до 44,1 месеца).

   Таблица 56 обобщава резултатите за ефикасност при пациенти, чиито тумори експресират

   PD-L1 с CPS ≥ 1, а Фигури 62 и 63 показват кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП.

   Таблица 56: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-B96 при пациенти с PD-L1 експресия

   (CPS ≥ 1)

   Крайна точка	Пембролизумаб 400 mg на всеки 6 седмициплюс паклитаксел със или без бевацизумабn=234	Плацебоплюс паклитаксел със или без бевацизумабn=232
   ПБП*
   Брой (%) на пациентите, при които възниква събитие	162 (69%)	180 (78%)
   Медиана в месеци (95% CI)	8,3 (7,0; 9,4)	7,2 (6,2; 8,1)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,72 (0,58; 0,89)
   p-стойност‡	0,0014
   ОП§
   Брой (%) на пациентите, прикоито възниква събитие	157 (67%)	175 (75%)
   Медиана в месеци (95% CI)	18,2 (15,3; 21,0)	14,0 (12,5; 16,1)
   Коефициент на риск† (95% CI)	0,76 (0,61; 0,94)
   p-стойност¶	0,0053

   * Въз основа на първият предварително определен междинен анализ с медиана на времето за проследяване

   12,0 месеца (диапазон: 0,5 до 27,0 месеца)

   † Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox

   ‡ Едностранна p-стойност, въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест (сравнена с алфа граница 0,0116)

   § Въз основа на вторичният предварително определен междинен анализ с медиана на времето за проследяване 15,8 месеца (диапазон: 0,5 до 38,0 месеца)

   ¶ Едностранна p-стойност, въз основа на логаритмичен рангов тест (сравнена с алфа граница 0,0083)

   Фигура 62: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в KEYNOTE-B96 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Преживяемост без прогресия (%)

   Рамо на лечение HR (95% CI) Пембролизумаб + Химиотерапия * 0.72 (0.58, 0.89) Плацебо + Химиотерапия*

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + Химиотерапия* Плацебо + Химиотерапия*

   *Химиотерапия (паклитаксел) със или без бевацизумаб

   Фигура 63: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в

   KEYNOTE-B96 при пациенти с PD-L1 експресия (CPS ≥ 1)

   Обща преживяемост (%)

   Рамо на лечение HR (95% CI) Пембролизумаб + Химиотерапия* 0.76 (0.61, 0.94) Плацебо + Химиотерапия*

   Време в месеци

   Брой на пациенти в риск Пембролизумаб + Химиотерапия* Плацебо + Химиотерапия*

   *Химиотерапия (паклитаксел) със или без бевацизумаб

   Популация в старческа възраст

   Като цяло не са наблюдавани различия по отношение на безопасността при пациенти

   ≥ 75 години в сравнение с по-млади пациенти, получаващи пембролизумаб като монотерапия. Въз основа на ограничени данни за безопасност от пациенти ≥ 75 години, когато се прилага в комбинация с химиотерапия, пембролизумаб показва по-малка поносимост при пациенти

   ≥ 75 години в сравнение с по-млади пациенти. За данните за ефикасност при пациенти

   ≥ 75 години, моля вижте съответната точка на всяко показание.

   Педиатрична популация

   В KEYNOTE-051, на 161 педиатрични пациенти (62 деца на възраст 9 месеца до под 12 години и 99 юноши на възраст 12 години до 17 години) с авансирал меланом или с PD-L1 положителни, авансирали, рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори, или лимфом е приложен пембролизумаб 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици. Всички пациенти получават дози пембролизумаб с медиана 4 дози (диапазон: 1-35 дози), като 138 пациенти (85,7%) са получили пембролизумаб 2 дози или повече. Включени са участници с 28 вида тумори според първоначалната диагноза. Най-честите видове тумори според хистологията са Ходжкинов лимфом (13,7%), мултиформен глиобластом (9,3%), невробластом (6,2%), остеосарком (6,2%) и меланом (5,6%). От 161 пациенти, 137 са включени със солидни тумори, 22 с Ходжкинов лимфом и 2 с други лимфоми. При пациентите със солидни тумори и други лимфоми ЧОО е 5,8%, няма пациенти с пълен отговор и 8 пациенти (5,8%) имат частичен отговор. В

   популацията с Ходжкинов лимфом (n=22) при пациентите на възраст 11 години до 17 години характеристиките на изходно ниво са медиана на възрастта 15 години; 64% мъже; 68% от бялата раса; 77% имат функционален статус по Lansky/Karnofsky 90-100 и 23% имат 70-80.

   Осемдесет и шест процента имат две или повече предходни линии на лечение и 64% имат стадий 3 или по-висок. При тези педиатрични пациенти с cHL, ЧОО оценен чрез BICR според критериите на IWG от 2007 г. е 54,5%, 1 пациент (4,5%) има пълен отговор и 11 пациенти (50,0%) имат частичен отговор, а ЧОО оценен чрез критериите от Lugano 2014 г. е 63,6%,

   1. пациенти (18,2%) имат пълен отговор и 10 пациенти (45,5%) имат частичен отговор. Данните от клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст с меланом са много ограничени и за установяване на ефикасността е използвана екстраполация от данните за възрастни. Сред

   2. участници в юношеска възраст с авансирал меланом, лекувани в KEYNOTE-051, нито един пациент няма пълен или частичен отговор, а 1 пациент има стабилно заболяване.

   Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с пембролизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на Ходжкинов лимфом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на пембролизумаб е проучена при 2 993 пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом NSCLC или карцином, които приемат дози в диапазона: от 1 до

10 mg/kg ТТ на всеки 2 седмици, 2 до 10 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици или 200 mg на всеки

3 седмици.

Абсорбция

Пембролизумаб се прилага по интравенозен път и поради това има незабавна и пълна бионаличност.

Разпределение

В съответствие с ограниченото извънсъдово разпределение, обемът на разпределение на пембролизумаб в стационарно състояние е малък (~6,0 l; CV: 20%). Както се очаква за антителата, пембролизумаб не се свързва по специфичен начин с плазмените протеини.

Биотрансформация

Пембролизумаб се катаболизира по неспецифични пътища. Метаболизмът не играе роля при неговия клирънс.

Елиминиране

CL на пембролизумаб е приблизително 23% по-нисък (средно геометрично, 195 ml/ден [CV%: 40%]) след достигане на максимална промяна при стационарно състояние в сравнение с първата доза (252 ml/ден [CV%: 37%]); това намаляване на CL с времето не се счита за клинично значимо. Средната геометрична стойност (CV%) за терминалния полуживот е 22 дни (32%) при стационарно състояние.

Линейност/нелинейност

Експозицията на пембролизумаб, изразена чрез пиковата концентрация (Cmax) или площта под кривата на концентрация/време (AUC), нараства пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон, при които има ефикасност. Концентрациите на пембролизумаб в стационарно състояние са достигнати за 16 седмици, при многократно прилагане на схеми на всеки 3 седмици и системното кумулиране е 2,1 пъти. Медианата на най-ниските концентрации (Ctrough) в стационарно състояние е приблизително 22 µg/ml при доза 2 mg/kg ТТ на всеки

3 седмици и 29 µg/ml при доза 200 mg на всеки 3 седмици. Медианата на площта под кривата концентрация-време в стационарно състояние в продължение на 3 седмици (AUC^{0-3седмици}) е 794 µg•ден/ml при доза 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици и 1 053 µg•ден/ml при доза 200 mg на всеки 3 седмици.

След прилагане на пембролизумаб в доза 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с cHL, наблюдаваната медиана на Ctrough в стационарно състояние е до 40% по-висока от тази при други видове тумори, лекувани със същата доза. Въпреки това, диапазонът на най-ниските концентрации е подобен. Няма значими разлики в медианата на Сmax между cHL и други видове тумори. Въз основа на наличните данни за безопасност при cHL и други видове тумори, тези разлики не са клинично значими.

Специални популации

Ефектите на различните ковариати върху фармакокинетиката на пембролизумаб са оценени в популационни фармакокинетични анализи. Следните фактори нямат клинично значим ефект върху клирънса на пембролизумаб: възраст (диапазон: 15 - 94 години), пол, раса, бъбречно увреждане в лека или умерена степен, чернодробно увреждане в лека или умерена степен и туморно натоварване. Връзката между телесното тегло и клирънса подкрепя прилагането както на фиксирана доза, така и дозиране на база телесно тегло, осигуряващи подходящ и сходен контрол на експозицията. Експозицията на пембролизумаб, при дозиране на база телесно тегло с 2 mg/kg ТТ на всеки 3 седмици при педиатрични пациенти (≥ 3 до 17 години), са сравними с тези на възрастни при същата доза.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху клирънса на пембролизумаб е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи при пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена степен в сравнение с пациенти с нормални бъбречни функции. Не са установени клинично значими разлики в клирънса на пембролизумаб между пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена степен и пациенти с нормални бъбречни функции.

Пембролизумаб не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен(вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху клирънса на пембролизумаб е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи при пациенти с чернодробно увреждане в лека и умерена степен (определено по критериите за чернодробна дисфункция на Националния онкологичен институт на САЩ) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не са установени клинично значими разлики в клирънса на пембролизумаб между пациенти с чернодробно увреждане в лека или умерена степен и пациенти с нормална чернодробна функция. Пембролизумаб не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен (вж. точка 4.2).

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат Захароза

Полисорбат 80 (E433)

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

2 години

След приготвяне на инфузията

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване до 42 дни при температура от 2 °C до 8 °C или при температура от 23 °C до 27 °C.

От микробиологична гледна точка, продуктът трябва незабавно да се използва след разреждане. Разреденият разтвор не трябва да се замразява. Ако разтворът не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди приложение са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 7 дни при температура от 2 °C до 8 °C, или 12 часа при стайна температура, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. При съхранение в хладилник флаконите и/или интравенозните сакове трябва да се оставят да достигнат стайна температура преди употреба.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).

Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

4 ml концентрат във флакон 10 ml от стъкло тип I, със сива хлорбутилова или бромобутилова запушалка с покритие и алуминиева обкатка с отчупващо се тъмно синьо капаче, съдържащ 100 mg пембролизумаб.

Видове опаковки: един или два флакона в картонена опаковка. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Приготвяне и приложение на инфузията

• Не разклащайте флакона.

• Оставете флакона да се темперира до стайна температура (равна на или по-ниска от

  25 °C).

• Преди разреждане, флаконът с течност може да се извади от хладилника (температура равна на или по-ниска от 25 °C) за срок до 24 часа.

• Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверяват визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение. Концентратът е бистър до слабо опалесциращ, безцветен до бледожълт разтвор. Ако се наблюдават видими частици, изхвърлете флакона.

• Изтеглете необходимия обем до 4 ml (100 mg) от концентрата и прехвърлете в интравенозен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или глюкоза 50 mg/ml (5%), за да подготвите разреден разтвор с крайна концентрация от 1 до 10 mg/ml. Всеки флакон съдържа излишък от 0,25 ml (общо съдържание на флакон 4,25 ml), за да се осигури необходимият обем от 4 ml концентрат. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане.

• При съхранение в хладилник, флаконите и/или интравенозните сакове трябва да се оставят да достигнат стайна температура преди употреба. Полупрозрачни до бели протеинови частици може да се наблюдават в разредения разтвор. Приложете инфузионния разтвор по интравенозен път в продължение на 30 минути, като използвате стерилен, апирогенен вграден или допълнителен филтър с ниско протеинно свързване 0,2 до 5 µm.

• Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна линия.

• KEYTRUDA е само за еднократна употреба. Изхвърлете неизползваната част, оставаща във флакона.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.