Zirabev 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, моноклонални антитела и антитяло лекарствени конюгати, АТС код: L01FG01

Zirabev е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Бевацизумаб се свързва със съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), основният стимулатор на васкулогенезата и ангиогенезата и по този начин инхибира свързването на VEGF с неговите рецептори – Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2), намиращи се на повърхността на ендотелните клетки. Неутрализирането на биологичната активност на VEGF води до регресия на васкуларизацията на туморите, нормализира останалите туморни кръвоносни съдове и инхибира образуването на нови съдове в тумора, като по този начин инхибира туморния растеж.

Фармакодинамични ефекти

Приложението на бевацизумаб или сродното му мише антитяло на ксенотрансплантирани модели на рак при голи мишки е довело до екстензивна антитуморна активност при рак при човека, включително на дебелото черво, млечната жлеза, панкреаса и простатата.

Прогресията на метастатичното заболяване е потисната и микроваскуларният пермеабилитет е намален.

Клинична ефикасност и безопасност

Метастатичен карцином на дебелото черво или ректума (mCRC)

Безопасността и ефикасността на препоръчителната доза (5 mg/kg телесно тегло всеки две седмици) при метастатичен карцином на дебелото черво или ректума са проучени в три рандомизирани, активно контролирани клинични изпитвания в комбинация с първа линия химиотерапия на основата на флуоропиримидин. Бевацизумаб е комбиниран с две схеми на химиотерапия:

• AVF2107g: схема на седмично приложение на иринотекан/болус

  5-флуороурацил/фолинова киселина (IFL) в продължение на общо 4 седмици от всеки 6-седмичен цикъл (схема на Saltz).

• AVF0780g: в комбинация с болус 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park).

• AVF2192g: в комбинация с болус 5-FU/FA в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park) при пациенти, които не са били оптималните кандидати за първа линия на лечение с иринотекан.

  Проведени са три допълнителни проучвания с бевацизумаб при пациенти с mCRC:

  първа линия (NO16966), втора линия без предшестващо лечение с бевацизумаб (E3200) и втора линия с предшестващо лечение с бевацизумаб след прогресия на заболяването при първа линия (ML18147). При тези проучвания бевацизумаб е прилаган в следните схеми в комбинация с FOLFOX-4 (5-FU/LV/оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин) и флуоропиримидин/иринотекан и флуоропиримидин/оксалиплатин:

• NO16966: бевацизумаб 7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX) или бевацизумаб

  5 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин плюс 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4).

• E3200: бевацизумаб 10 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин и 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4) при пациенти, които не са лекувани с бевацизумаб.

• ML18147: бевацизумаб 5,0 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици или бевацизумаб 7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин/иринотекан или флуоропиримидин/оксалиплатин при пациенти с прогресия на заболяването след първа линия на лечение с бевацизумаб. Употребата на схема, съдържаща иринотекан или оксалиплатин, е сменена в зависимост от използването на оксалиплатин или иринотекан при първа линия на лечение.

AVF2107g

Това е рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІІ за оценка на бевацизумаб в комбинация с IFL като първа линия лечение на метастатичен карцином на дебелото черво или ректума. Осемстотин и тринадесет пациенти са рандомизирани да получават IFL + плацебо (рамо 1) или IFL + бевацизумаб (5 mg/kg на всеки 2 седмици, рамо 2). Трета група от 110 пациенти получава болус 5-

FU/FA + бевацизумаб (рамо 3). Набирането на пациенти в рамо 3 е преустановено, както е предвидено, след като е установена безопасността на схемата на лечение с бевацизумаб и IFL и тя е преценена като приемлива. Леченията във всички рамена са продължили до прогресия на заболяването. Общата средна възраст е 59,4 години; 56,6% от пациентите са с функционален статус по ECOG 0; 43% имат стойност 1, а 0,4% имат стойност 2. 15,5% получават предварително лъчелечение, а 28,4% са лекувани преди това с химиотерапия.

Първичният показател за ефикасност на клиничното изпитване е общата преживяемост. Добавянето на бевацизумаб към IFL води до статистически значимо повишение на общата преживяемост, преживяемост без прогресия и обща честота на отговор (вж. таблица 4).

Клинична полза, измерена чрез общата преживяемост, е наблюдавана във всички предварително определени подгрупи пациенти, включително тези, определени по възраст, пол, статус, локализация на първичния тумор, брой на засегнатите органи и продължителност на метастатичното заболяване.

Резултатите за ефикасност от приложението на бевацизумаб в комбинация с ІFL-химиотерапия са показани на таблица 4.

Таблица 4 Резултати за ефикасност в клинично изпитване AVF2107g

а 5 mg/kg всеки 2 седмици.

б По отношение на контролното рамо.

При 110-те пациенти, рандомизирани в рамо 3 (5-FU/FA + бевацизумаб) преди преустановяване на участието в това рамо, медианата на общата преживяемост е 18,3 месеца и медианата на преживяемостта без прогресия на заболяването е 8,8 месеца.

AVF2192g

Това е рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІ за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастатичен колоректален карцином при пациенти, които не са били оптимални кандидати за лечение от първа линия с иринотекан. Сто и пет пациенти са рандомизирани в рамото с 5-FU/FA + плацебо и 104 пациенти в рамото

с 5-FU/FA + бевацизумаб (5 mg/kg на всеки 2 седмици). Всички лечения са продължили до прогресия на заболяването. Добавянето на бевацизумаб 5 mg/kg на всеки две седмици

към 5-FU/FA води до по-висока честота на обективен отговор, значимо по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапия с 5-FU/FA, приложена самостоятелно.

AVF0780g

Това е рандомизирано, активно контролирано, открито клинично изпитване фаза ІІ за оценка на бевацизумаб в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастатичен колоректален карцином. Медианата на възрастта е 64 години. 19% от пациентите получават преди това химиотерапия, а 14% са с предшестващо лъчелечение. Седемдесет и един пациенти са рандомизирани да получават болус 5-FU/FA или 5-FU/FA + бевацизумаб

(5 mg/kg на всеки 2 седмици). Трета група от 33 пациенти получават болус 5-

FU/FA + бевацизумаб (10 mg/kg на всеки 2 седмици). Пациентите са лекувани до прогресия на заболяването. Първичните крайни точки на клиничното изпитване са честотата на обективен отговор и преживяемостта без прогресия на заболяването. Добавянето на бевацизумаб 5 mg/kg през две седмици към 5-FU/FA води до по-висока честота на обективен отговор, по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапията с 5-FU/FA самостоятелно (вж. таблица 5). Тези данни за ефикасност отговарят на резултатите от изпитване AVF2107g.

Данните за ефикасността от изпитвания AVF0780g и AVF2192g, изследващи бевацизумаб в комбинация с химиотерапия с 5-FU/FA, са обобщени в таблица 5.

Таблица 5 Резултати за ефикасност за клинични изпитвания AVF0780g и AVF2192g

a 5 mg/kg на всеки 2 седмици.

б 10 mg/kg на всеки 2 седмици.

в По отношение на контролното рамо. NR = не е достигнато.

NO16966

Това е фаза ІІІ, рандомизирано, двойносляпо (по отношение на бевацизумаб) клинично изпитване, изследващо бевацизумаб 7,5 mg/kg в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX), прилагано по 3-седмична схема; или бевацизумаб

5 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус, последвано от 5-флуороурацил в инфузия с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагано по 2-седмична схема.

Изпитването се състои от две части: начална отворена част с 2 рамена (част I), в която пациентите са рандомизирани в две различни терапевтични групи (XELOX и FOLFOX-4) и последваща част с 4 рамена, 2 x 2 факторална, (част II), при която пациентите са рандомизирани в четири терапевтични групи (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + бевацизумаб, FOLFOX-4 + бевацизумаб). В част II назначението на лечението е двойносляпо по отношение на бевацизумаб.

Приблизително 350 пациенти са рандомизирани във всяко от 4-те рамена на изпитването в част II на изпитването.

Таблица 6 Схеми на лечение в изпитване NO16966 (mCRC)

Първичният показател за ефикасност в изпитването е продължителността на преживяемостта без прогресия. Първичните цели на това изпитване са две: да се докаже, че XELOX е не по-малко ефикасна схема от FOLFOX-4 и да се докаже, че бевацизумаб в комбинация с химиотерапия с FOLFOX-4 или XELOX е по-ефикасна схема от химиотерапия самостоятелно. И двете основни цели са постигнати:

• при общото сравнение е доказана не по-малка ефикасност в групите с XELOX в сравнение с групите с FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресия и на общата преживяемост в популацията според протокола, отговаряща на критериите за включване.

• При общото сравнение е доказана по-добра ефикасност в групите с бевацизумаб в сравнение с рамената само с химиотерапия по отношение на преживяемостта без прогресия в ITT популацията (таблица 7).

Вторичните анализи на преживяемост без прогресия (PFS) на заболяването, въз основа на оценка на отговорите „по време на лечението“, потвърждават значимо по-голямата клинична полза при пациентите, лекувани с бевацизумаб (анализите са показани в таблица 7), което съответства на статистически значимата полза, наблюдавана в сборния анализ.

Таблица 7 Основни резултати за ефикасност при анализа за доказване на по-добра ефикасност (ITT популация, изпитване NO16966)

* Анализ на общата преживяемост при прекъсване на клиничното изпитване 31 януари 2007 г.

** Първичен анализ при прекъсване на клиничното изпитване 31 януари 2006 г.

a по отношение на контролното рамо

В подгрупата със схема на лечение FOLFOX медианата на PFS е 8,6 месеца при плацебо и 9,4 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73; 1,08]; р-стойност = 0,1871, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 7,4 спрямо 9,3 месеца, HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63; 0,94]; р-стойност = 0,0026.

Медианата на обща преживяемост е 20,3 месеца при плацебо и 21,2 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, в подгрупата със схема на лечение FOLFOX, HR = 0,94; 97,5%

CI = [0,75; 1,16]; р-стойност = 0,4937, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 19,2 спрямо 21,4 месеца, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68; 1,04];

р-стойност = 0,0698.

ECOG E3200

Това е рандомизирано, активно контролирано, открито клинично изпитване фаза ІІІ, изследващо бевацизумаб 10 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус и след това инфузия с 5-флуороурацил, с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагани по 2-седмична схема при вече лекувани пациенти (втора линия) с авансирал колоректален карцином. В групите с химиотерапия в схемата с FOLFOX-4 са използвани същите дози и схема, показана в таблица 6 за клинично изпитване NO16966.

Първичният показател за ефикасност в изпитването е общата преживяемост, определена като времето от рандомизиране до смърт поради каквато и да е причина. Осемстотин двадесет и девет пациенти са рандомизирани (292 FOLFOX-4, 293 бевацизумаб + FOLFOX-4 и

244 бевацизумаб монотерапия). Добавянето на бевацизумаб към FOLFOX-4 води до статистически значимо удължаване на преживяемостта. Наблюдавани са и статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия и на честотата на обективен отговор (вж. таблица 8).

Таблица 8 Резултати за ефикасност в клинично изпитване E3200

a 10 mg/kg на всеки 2 седмици

б по отношение на контролното рамо

Не е наблюдавана значима разлика в продължителността на общата преживяемост между пациентите, получавали монотерапия с бевацизумаб, в сравнение с пациентите, лекувани с FOLFOX-4. Преживяемостта без прогресия и честотата на обективен отговор са по-ниски в рамото с монотерапия с бевацизумаб в сравнение с рамото с FOLFOX-4.

ML18147

Това е рандомизирано, контролирано открито клинично изпитване фаза III, изследващо приложението на бевацизумаб 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки

3 седмици в комбинация с химиотерапия на основа на флуоропиримидин спрямо самостоятелно приложение на химиотерапия на основа на флуоропиримидин при пациенти с mCRC, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб.

Пациентите с хистологично потвърден mCRC и прогресия на заболяването са рандомизирани 1:1 в рамките на 3 месеца след преустановяване на първата линия на лечение с бевацизумаб за получаване на химиотерапия на основата на флуоропиримидин/оксалиплатин или флуоропиримидин/иринотекан (смяната на химиотерапията е в зависимост от първата линия на химиотерапия) със или без бевацизумаб. Лечението е прилагано до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Измерител на първичния резултат е общата преживяемост, определена като времето от рандомизацията до настъпването на смърт по каквато и да е причина.

Рандомизирани са общо 820 пациенти. Добавянето на бевацизумаб към химиотерапия на основа на флуоропиримидин води до статистически значимо удължаване на преживяемостта при пациенти с mCRC, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб (ITT = 819) (вж. таблица 9)

Таблица 9 Резултати за ефикасност в клинично изпитване ML18147 (ITT популация)

а 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици

Наблюдавано е също статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия. Честотата на обективен отговор е ниска и в двете рамена на лечение и разликата не е значима.

Проучване Е3200 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 5 mg/kg седмично при пациенти, нелекувани с бевацизумаб, докато проучване ML18147 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 2,5 mg/kg седмично при пациенти, лекувани преди това с бевацизумаб.

Кръстосаното сравнение на данните за ефикасност и безопасност на изпитванията е ограничено, поради разликите между тези проучвания, най-вече по отношение на популациите пациенти, предшестваща експозиция на бевацизумаб и химиотерапевтичните схеми. И двете еквивалентни дози бевацизумаб – 5 mg/kg седмично и 2,5 mg/kg седмично, водят до статистически значима полза по отношение на ОS (HR 0,751 при проучване Е3200; HR 0,81 при проучване ML18147) и PFS (HR 0,518 при проучване Е3200; HR 0,68 при проучване ML18147). По отношение на безопасността се наблюдава по-висока обща честота на нежелани реакции от степен 3–5 в проучване Е3200 в сравнение с проучване ML18147.

Метастатичен рак на млечната жлеза (mBC)

Две големи клинични изпитвания фаза III са предназначени да изследват ефекта от лечението с бевацизумаб в комбинация с две отделни химиотерапевтични средства, измерен чрез първична крайна точка - ПБП. Клинично изразено и статистически значимо подобрение на ПБП е наблюдавано в двете клинични изпитвания.

По-долу са обобщени резултатите от ПБП за отделните химиотерапевтици, включени в показанието:

• Изпитване E2100 (паклитаксел)

  • увеличаване на медианата на ПБП 5,6 месеца, HR 0,421 (p < 0,0001; 95 % CI 0,343; 0,516)

• Изпитване AVF3694g (капецитабин)

  • увеличаване на медианата на ПБП от 2,9 месеца, HR 0,69 (p = 0,0002; 95 % CI 0,56; 0,84)

Допълнителни подробности за всяко клинично изпитване и резултатите са дадени по-долу.

ECOG E2100

Изпитването Е2100 е открито, рандомизирано, активно-контролирано многоцентрово клинично изпитване, оценяващо приложението на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел при локално рецидивиращ или метастатичен рак на млечната жлеза при пациенти, които не са получавали химиотерапия преди това за локално рецидивиращо и метастатично заболяване. Пациентите са рандомизирани за лечение с паклитаксел самостоятелно (90 mg/m² интравенозно в продължение на 1 час веднъж седмично за три от четири седмици) или в комбинация с бевацизумаб (10 mg/kg интравенозна инфузия на всеки две седмици). Разрешено е предишно хормонално лечение на метастатичното заболяване. Адювантна терапия с таксан е разрешена само ако е завършила най-малко 12 месеца преди участието в клиничното изпитване. Повечето от 722 пациенти в изпитването са HER2-отрицателни (90%), като малък брой пациенти (8%) са с неизвестен статус или доказано HER2-положителни (2%), които преди това са били лекувани или са преценени като неподходящи за лечение с трастузумаб. Освен това, 65% от пациентите са получили адювантна химиотерапия, включително предшестващо лечение с таксани при 19% и с антрациклини при 49%. Пациентите с метастази в централната нервна система, включително с предшестващо лечение или с резекция на мозъчните лезии, са изключени от изпитването.

В клиничното изпитване Е2100 пациентите са лекувани до прогресия на заболяването. Когато е било необходимо ранно преустановяване на химиотерапията, лечението с бевацизумаб самостоятелно е продължавало до прогресия на заболяването.

Характеристиките на пациентите в различните рамена на изпитването са подобни. Първичната крайна точка на това изпитване е преживяемост без прогресия (PFS), въз основа на оценката на изследователите на изпитването относно прогресията на заболяването. Освен това е извършен също и независим преглед на първичната крайна точка. Резултатите от това изпитване са представени в таблица 10.

Таблица 10 Резултати за ефикасност в изпитване Е2100

* първичен анализ

Клинична полза от лечението с бевацизумаб, измерена чрез PFS, е наблюдавана във всички изследвани, предварително определени подгрупи (включително интервал без заболяване, брой на местата с метастази, предварително получаване на адювантна химиотерапия или статус на естрогенните рецептори (ЕР)).

AVF3694g

Проучване AVF3694g е многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III, предназначено за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение с химиотерапия плюс плацебо като първа линия на лечение на пациенти с HER2-отрицателен метастазирал или локално рецидивиращ рак на гърдата.

Химиотерапията е избрана по усмотрение на изследователя преди рандомизирането в съотношение 2:1 за получаване химиотерапия плюс бевацизумаб или химиотерапия плюс плацебо. Изборът на химиотерапия включва капецитабин, таксан (протеин-свързан паклитаксел, доцетаксел), средства на базата на антрациклини (доксорубицин/ циклофосфамид, епирубицин/ циклофосфамид, 5-флуороурацил/ доксорубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил/ епирубицин/ циклофосфамид), прилагани през три седмици (q3w). Бевацизумаб или плацебо е прилаган в доза от 15 mg/kg q3w.

Това проучване включва фаза на заслепено лечение, незадължителна открита фаза след прогресия и фаза на проследяване на преживяемостта. По време на фазата на заслепено лечение пациентите получават химиотерапия и изпитвания лекарствен продукт (бевацизумаб или плацебо) през 3 седмици до настъпване на прогресия на заболяването, токсичност, ограничаваща лечението, или смърт. След документирана прогресия на заболяването пациентите, които се включват в незадължителната открита фаза, може да получават открито бевацизумаб заедно с широка гама терапии от втора линия.

Статистическите анализи са извършени независимо за 1) пациенти, получавали капецитабин в комбинация с бевацизумаб или плацебо; 2) пациенти, получавали химиотерапия на базата на таксан или антрациклин в комбинация с бевацизумаб или плацебо. Първичната крайна точка на клиничното изпитване е ПБП според оценката на изследователя. Освен това, първичната крайна точка е оценявана също и от независима надзорна комисия (IRC).

Резултатите в това клинично изпитване от крайните анализи, определени в протокола, за преживяемостта без прогресия и степента на повлияване при независима кохорта с капецитабин от проучване AVF3694g, са представени в Таблица 11. Резултатите от изследователския анализ на общата преживяемост, които включват допълнителни 7 месеца на проследяване (приблизително 46 % от пациентите са починали) също са представени.

Процентът пациенти, получавали бевацизумаб в откритата фаза, е 62,1 % в групата с капецитабин + плацебо и 49,9 % в групата капецитабин + бевацизумаб.

Таблица 11 Резултати за ефикасност при проучване AVF3694g: – капецитабин^a и бевацизумаб/ плацебо (Cap+ бевацизумаб/Pl)

a 1000 mg/m2 перорално два пъти дневно в продължение на 14 дни, прилагани през 3 седмици

б Стратифицираният анализ включва всички събития на прогресия и смърт с изключение на тези, при които е започната терапия извън протокола (ТИП) преди документиране на прогресията; данните от тези пациенти са извадени преди последната оценка на тумора преди началото на ТИП.

Извършен е нестратифициран анализ на ПБП (оценена от изследователя), който не взема предвид извънпротоколната терапия преди прогресията на заболяването. Резултатите от тези анализи са много подобни на първичните резултати за ПБП.

Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

Първа линия на лечение на несквамозен NSCLC в комбинация с химиотерапия на основата на платина

Безопасността и ефикасността на бевацизумаб, добавен към химиотерапия на основата на платина, при лечение от първа линия при пациенти с несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), са изследвани в изпитвания E4599 и BO17704. Изпитване E4599 с доза от 15 mg/kg бевацизумаб през 3 седмици показва полза по отношение на общата преживяемост. Изпитване BO17704 показва, че приложението и на двете дози бевацизумаб – 7,5 mg/kg през 3 седмици и 15 mg/kg през 3 седмици, води до увеличение на преживяемостта без прогресия и на честотата на отговор.

E4599

E4599 е открито, рандомизирано, активно контролирано, многоцентрово клинично изпитване, което оценява бевацизумаб като лечение от първа линия при пациенти с локално

авансирал (стадий IIIb със злокачествен плеврален излив), метастатичен или рецидивиращ NSCLC, с различна от преобладаваща сквамозноклетъчна хистология.

Пациентите са рандомизирани за лечение с химиотерапия на основата на платина (паклитаксел 200 mg/m² и карбоплатин AUC = 6,0, прилагани и двете чрез интравенозна инфузия (паклитаксел/карбоплатин, ПК) на 1-ви ден на всеки 3-седмичен цикъл в продължение на най-много 6 цикъла или с ПК в комбинация с бевацизумаб в доза от 15 mg/kg интравенозна инфузия на 1-ви ден от всеки 3-седмичен цикъл. След завършване на шест цикъла химиотерапия с карбоплатин-паклитаксел или след преждевременно преустановяване на химиотерапията пациентите от рамото с бевацизумаб + карбоплатин-паклитаксел са продължили да получават бевацизумаб като монотерапия през 3 седмици до прогресия на заболяването. 878 пациенти са рандомизирани в двете рамена.

По време на изпитването 32,2% (136/422) от пациентите, участващи в него, са получавали 7 – 12 пъти бевацизумаб, а 21,1% (89/422) от пациентите са получили 13 или повече пъти бевацизумаб.

Първичната крайна точка е продължителността на преживяемост. Резултатите са представени в таблица 12.

Таблица 12 Резултати за ефикасност в изпитване E4599

При експлораторен анализ степента на ползата от бевацизумаб за общата преживяемост е по-слабо изразена в подгрупата пациенти без хистология на аденокарцином.

BO17704

Изпитване BO17704 е рандомизирано, двойносляпо изпитване фаза ІІІ на бевацизумаб, добавен към цисплатин и гемцитабин, в сравнение с плацебо, цисплатин и гемцитабин при пациенти с локално авансирал (стадий IIIb с метастази в супраклавикуларен лимфен възел или злокачествен плеврален или перикардиален излив), метастатичен или рецидивиращ несквамозен NSCLC, които преди това не са получавали химиотерапия. Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия, вторичните крайни точки на изпитването включват продължителност на обща преживяемост.

Пациентите са рандомизирани за химиотерапия на основата на платина, цисплатин 80 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и гемцитабин 1 250 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и 8-ми от цикъла през 3 седмици в продължение на най-много 6 цикъла (цисплатин/гемцитабин, ЦГ) с плацебо или ЦГ с бевацизумаб в доза от 7,5 или 15 mg/kg интравенозна инфузия на ден 1-ви от всеки 3-седмичен цикъл. В групите с бевацизумаб пациентите са получавали бевацизумаб самостоятелно на всеки 3 седмици до прогресия на

заболяването или до появата на неприемлива токсичност. Резултатите от изпитването показват, че 94% (277/296) от пациентите, които са подлежали на включване, са продължили да получават бевацизумаб самостоятелно в цикъл 7. Голям процент от пациентите (приблизително 62%) са продължили да получават различни видове противоракова терапия, невключена в протокола на изпитването, което може да е повлияло анализа на общата преживяемост.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 13.

Таблица 13 Резултати за ефикасност в изпитване BO17704

a пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

Лечение от първа линия на несквамозен NSCLC с EGFR активиращи мутации в комбинация с ерлотиниб

JO25567

Проучване JO25567 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза II, проведено в Япония за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб, използван в допълнение към ерлотиниб при пациенти с несквамозен NSCLC с EGFR активиращи мутации (делеция в екзон 19 или мутация в екзон 21 L858R), които не са получавали предходна системна терапия за степен IIIB/IV или рецидивиращо заболяване.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS) въз основа на оценка от независим преглед на данните. Вторичните крайни точки включват общата преживяемост, степен на повлияване, степен на контрол на заболяването, продължителност на повлияване и безопасност.

Статусът на EGFR мутацията е определен за всеки пациент преди скрининга и 154 пациента са рандомизирани да получават или ерлотиниб + бевацизумаб (ерлотиниб 150 mg перорално дневно + бевацизумаб [15 mg/kg интравенозно всеки 3 седмици]) или ерлотиниб монотерапия (150 mg перорално дневно) до прогресия на заболяването (PD) или неприемлива токсичност. При липса на PD прекратяването на един от компонентите на лечение в проучването в рамото с ерлотиниб + бевацизумаб не води до преустановяване на друг компонент на лечението в проучването, както е указано в протокола на проучването.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 14.

Таблица 14 Резултати за ефикасност за проучване JO25567

# Общо 154 пациенти (функционален статус по ECOG 0 или 1) са рандомизирани. Двама от рандомизираните пациенти прекратяват участие в проучването преди получаването на лечение в проучването.

^ Заслепен независим преглед (дефиниран в протокола първичен анализ).

* Експлоаторен анализ: краен анализ на OS към датата на заключване на базата данни на клиничното изпитване 31 октомври 2017 г., прибл. 59% от пациентите са починали.

CI, доверителен интервал; HR, коефициент на риск от нестратифициран Cox регресионен анализ; NR, не е достигнато.

Авансирал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином (mRCC)

Бевацизумаб в комбинация с интерферон алфа-2a за лечение от първа линия на авансирал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином (BO17705)

Това е рандомизирано, двойносляпо изпитване фаза III, проведено с цел оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с интерферон (IFN) алфа-2a в сравнение с IFN алфа-2a самостоятелно като първа линия на лечение при mRCC.

649 рандомизирани пациенти (641 лекувани) са със статус на представяне по Karnofsky (KPS)

≥ 70%, липса на метастази в ЦНС и адекватна функция на органите. На пациентите е извършена нефректомия за първичен карцином на бъбречните клетки. Бевацизумаб 10 mg/kg е прилаган на всеки 2 седмици до прогресия на заболяването. IFN алфа-2a е даван до

52 седмици или до прогресия на заболяването в препоръчителна начална доза от 9 MIU три пъти седмично, което позволява намаление на дозата до 3 MIU три пъти седмично в 2 стъпки. Пациентите са стратифицирани по страни и скор по Motzer, като групите за лечение са балансирани добре по отношение на прогностичните фактори.

Първичната крайна точка е общата преживяемост с вторични крайни точки на изпитването, които включват преживяемост без прогресия. Добавянето на бевацизумаб към IFN-алфа-2a значително повишава PFS и честотата на обективен туморен отговор. Тези резултати се потвърждават от независим рентгенографски преглед. Удължаването на общата преживяемост като първична крайна точка с 2 месеца обаче не е статистически значимо (HR = 0,91). Голям процент от пациентите (приблизително 63% IFN/плацебо; 55% бевацизумаб/IFN) са получили различни неспецифични видове противотуморно лечение след изпитването, включително антинеопластични средства, които може да са се отразили на анализа на общата преживяемост.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 15.

Таблица 15 Резултати за ефикасност в изпитване BO17705

a Интерферон алфа-2a 9 MIU 3x/седмица

б Бевацизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици

Експлораторен многовариантен Cox регресионен модел, който използва обратна селекция, показва, че следните изходни прогностични фактори са силно свързани с преживяемостта, независимо от лечението: пол, брой на бели кръвни клетки, тромбоцити, загуба на тегло през 6-те месеца преди включването в изпитването, брой на местата с местастази, сумата на най-големите диаметри на таргетните лезии, скор по Motzer. Коригирането според тези изходни фактори води до коефициент на риск от лечението от 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), показващ намаление с 22% на риска от смърт при пациентите в групата с бевацизумаб + IFN алфа-2a в сравнение с рамото с IFN алфа-2a.

Деветдесет и седем (97) пациенти в рамото с IFN алфа-2a и 131 пациенти в рамото с бевацизумаб са намалили дозата на IFN алфа-2a от 9 MIU до 6 или 3 MIU три пъти седмично, както предварително е уточнено в протокола. Намаляването на дозата на IFN алфа-2a изглежда не се отразява на ефикасността от комбинацията на бевацизумаб и IFN алфа-2a според честотата на PFS без събития във времето, както е доказано при анализ на подгрупите. Сто тридесет и един (131) пациенти в рамото с бевацизумаб + IFN алфа-2a, които са намалили и поддържали дозата на IFN алфа-2a на 6 или 3 MIU по време на изпитването, са показали на 6, 12 и 18 месеца честота на PFS без събития от съответно 73, 52 и 21%, в сравнение с 61, 43 и 17% в общата популация пациенти, получаващи бевацизумаб + IFN алфа-2a.

AVF2938

Това е рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване фаза II, изследващо бевацизумаб

10 mg/kg в 2-седмична схема, със същата доза бевацизумаб в комбинация с ерлотиниб 150 mg дневно при пациенти с метастатичен светлоклетъчен mRCC. Общо 104 пациенти са рандомизирани за лечение в това изпитване, 53 с бевацизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици плюс плацебо и 51 с бевацизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици плюс ерлотиниб 150 mg дневно. Анализът на първичната крайна точка не показва разлика между рамото с бевацизумаб + плацебо и рамото с бевацизумаб + ерлотиниб (медиана на PFS 8,5 спрямо

9,9 месеца). Седем пациенти във всяко рамо са с обективен отговор. Добавянето на ерлотиниб към бевацизумаб не е довело до подобрение на OS (HR = 1,764; p = 0,1789), продължителността на обективен отговор (6,7 срещу 9,1 месеца) или времето до прогресиране на симптомите (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Това е рандомизирано клинично изпитване фаза II, проведено за сравняване на ефикасността и безопасността на бевацизумаб с плацебо. Общо 116 пациенти са рандомизирани да получават бевацизумаб 3 mg/kg всеки 2 седмици (n = 39), 10 mg/kg всеки 2 седмици (n = 37) или плацебо (n = 40). Междинният анализ е показал, че има значимо удължаване на времето до прогресия на заболяването в групата с 10 mg/kg в сравнение с групата с плацебо (коефициент на риск 2,55; p < 0,001). Има малка разлика с гранична статистическа значимост между времето до прогресия на заболяването в групата с 3 mg/kg и при групата с плацебо (коефициент на риск 1,26; p = 0,053). Четирима пациенти са с обективен (частичен) отговор и всички те са получавали бевацизумаб в доза от 10 mg/kg; честотата на обективен отговор за дозата от 10 mg/kg е 10%.

Епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином Първа линия на лечение на карцином на яйчниците

Безопасността и ефикасността на бевацизумаб като първа линия на лечение на пациенти с епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином са изследвани в две фаза III клинични изпитвания (GOG-0218 и BO17707), които оценявaт ефекта на добавянето на бевацизумаб към карбоплатин и паклитаксел, в сравнение със самостоятелна химиотерапевтична схема.

GOG-0218

Клиничното проучване GOG-0218 е фаза III многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с три групи, оценяващо ефекта на добавяне на бевацизумаб към одобрената химиотерапевтична схема (карбоплатин и паклитаксел), при пациентки с напреднал (Стадии IIIB, IIIC и IV, според версията за стадиране по FIGO от 1988 г.) епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

Пациентките, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия), или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

Общо 1 873 пациентки са рандомизирани в еднакво съотношение към следните три групи:

• CPP група: Пет цикъла с плацебо (започващи от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15 група: Пет цикъла с бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15+ група: Пет цикъла с бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от продължителна употреба на бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици), като монотерапия, общо до 15 месеца.

Повечето от пациентите, включени в проучването, са от бялата раса (87 % и в трите групи); средната възраст е 60 години в CPP и CPB15 групите и 59 години в CPB15+ групата, а 29% от пациентите в CPP или CPB15 и 26% в CPB15+групата са над 65-годишна възраст. Общо приблизително 50% от пациентките имат 0 точки по GOG PS на изходно ниво, 43% имат 1 точка по GOG PS и 7% - 2 точки по GOG PS. Повечето пациенти имат EOC (82% при CPP и CPB15, 85 % при CPB15+), следвано от PPC (16% при CPP, 15% при CPB15, 13% при CPB15+) и FTC (1% при CPP, 3% при CPB15, 2% при CPB15+). Повечето от пациентите са имали серозен хистологичен тип аденокарцином (85% при CPP и CPB15, 86% при CPB15+). Общо приблизително 34% от пациентите са FIGO стадий III, с оптимален регрес и макроскопски с остатъчно заболяване, 40% са в стадий III със субоптимален регрес и 26% са пациенти в стадий

IV.

Първичната крайна точка е ПБП, въз основа на оценката на изследователя за прогресия, основаваща се на резултатите от скенера или нивата на CA 125, или на симптоматично влошаване по протокола. В допълнение е проведен предварително специфициран анализ на данните, оценяващи CA-125 прогресията на събитията, както и независим преглед на ПБП, определена от резултатите от скенера.

Изпитването постига своята първична цел за подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, болните, получавали бевацизумаб в доза 15 mg/kg на 3 седмици, в комбинация с химиотерапия и продължили да получават само бевацизумаб (CPB15+), имат клинично изразено и статистически значимо подобрение на ПБП.

При пациентките, които са получавали само бевацизумаб в комбинация с химиотерапия и не са продължили лечение само с бевацизумаб (CPB15), не е наблюдавана клинично изразена полза по отношение на ПБП.

Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 16.

Tаблица 16 Резултати за ефикасност от проучване GOG-0218

1 Анализ на оценената от изследователя ПБП, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари, 2010 г.

2 Стратифициран коефициент на риск, отнасящ се за контролната група

3 Едностранна log-rank p-стойност

4 При граница на p-стойността от 0,0116

5 Пациентки с измеримо заболяване на изходно ниво

6 Окончателен анализ на общата преживяемост, проведен при смъртта на 46,9 % от пациентките.

Проведени са предварително специфицирани анализи на ПБП, всичките с крайна дата за събиране на данните 29 септември 2009 г. Резултатите от тези предварително специфицирани анализи са както следва:

• Анализът на ПБП, според оценката на изследователя, специфициран в протокола

  (без проверка за CA-125 прогресия или за терапия извън протокола [ТИП]), показва стратифициран коефициент на риск от 0,71 (95 % CI: 0,61-0,83, 1но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 10,4 месеца в CPP групата и 14,1 месеца в CPB15+ групата.

• Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя (след проверка за CA-125 прогресия и ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95

  % CI: 0,52-0,75, 1-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 12,0 месеца в CPP групата и 18,2 месеца в CPB15+ групата

• Анализът на ПБП, определен от независима надзорна комисия (проверка за ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95 % CI: 0,50-0,77, 1но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 13,1 в CPP групата и 19,1 месеца в CPB15+ групата.

  Подгруповите анализи на ПБП по стадий на заболяването и състояние на регрес са обобщени в Таблица 17. Тези резултати показват нечувствителност на метода на анализ на ПБП, както е показано в Таблица 16.

  Таблица 17 Резултати за ПБП¹ по стадий на заболяването и състояние на регрес от проучване GOG-0218

  Рандомизирани пациенти стадий III заболяване с оптимален регрес на заболяването2,3
  Медиана ПБП (месеци) Коефициент на риск (95% CI)4	CPP (n=219) 12,4	CPB15 (n=204) 14,30,81(0,62; 1,05)	CPB15+ (n=216) 17,50,66(0,50; 0,86)
  Рандомизирани пациенти със стадий III заболяване със субоптимален регрес3
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n=253)	(n=256)	(n=242)
  Медиана ПБП (месеци)	10,1	10,9	13,9
  Коефициент на риск (95%		0,93	0,78
  CI)4
  		(0,77; 1,14)	(0,63; 0,96)
  Рандомизирани пациенти със стадий IV заболяване
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n=153)	(n=165)	(n=165)
  Медиана ПБП (месеци)	9,5	10,4	12,8
  Коефициент на риск (95%		0,90	0,64
  CI)4
  		(0,70; 1,16)	(0,49; 0,82)

  1 Анализ на ПБП според оценката на изследователя, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари 2010 г.

  2 С остатъчно заболяване макроскопски

  3 3,7 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване

  4 Отнасящ се за контролната група.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 (ICON7) BO17707 е многоцентрово фаза III, рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване с две групи, сравняващо ефекта от добавяне на бевацизумаб към карбоплатин плюс паклитаксел при пациенти след операция на епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином FIGO стадий I или IIA (степен 3 или само чиста клетъчна хистология; n=142) или FIGO стадий IIB - IV (всички степени и всички хистологични типове, n=1386) (NCI-CTCAE v.3). В това изпитване е използвана версията за стадиране по FIGO от 1988 г.

  Пациентите, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия) или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

  Общо 1528 пациентки са рандомизирани на равни части към следните две групи:

  • CP група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла с продължителност от 3 седмици

  • CPB7.5+ група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла от 3 седмици плюс бевацизумаб (7,5 mg/kg на 3 седмици) до 12 месеца (приложението на бевацизумаб започва в цикъл 2 от химиотерапията, ако лечението е започнало до 4 седмици от операцията, или в цикъл 1, ако лечението е започнало повече от 4 седмици след операцията).

    Повечето от пациентките, включени в проучването, са били от бялата раса (96%), средната възраст е 57 години в двете групи на лечение, 25% от болните във всяка група на лечение са на възраст 65 години или повече и приблизително 50% от пациентките са имали ECOG PS - 1; 7% от пациентките във всяка група на лечение са имали ECOG PS - 2. Повечето от пациентите са имали EOC (87,7%), следвано от PPC (6,9%) и FTC (3,7%) или комбинация от трите (1,7%).

    Повечето пациенти са били FIGO стадий III (и двете 68%), следвани от FIGO стадий IV (13% и 14%), FIGO стадий II (10% и 11%) и FIGO стадий I (9% и 7%). Болшинството пациенти във всяка група на лечение (74% и 71%) са имали на изходно ниво слабо диференцирани (степен 3) първични тумори. Честотата на всеки хистологичен подтип EOC е подобна в групите на лечение; 69 % от пациентите във всяка група на лечение са имали серозен хистологичен тип аденокарцином.

    Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя с помощта на RECIST.

    Изпитването постига първичната си цел на подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза от 7,5 mg/kg на 3 седмици в комбинация с химиотерапия и са продължили да получават бевацизумаб до 18 цикъла, са имали статистически значимо подобрение на ПБП.

    Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 18.

    Таблица 18 Резултати за ефикасност при проучване BO17707 (ICON7)

    Преживяемост без прогресия
    Mедиана ПБП (месеци)2 Коефициент на риск [95% CI] 2	CP(n=764) 16,9	CPB7.5+(n=764) 19,3
    	0,86 [0,75; 0,98](p-стойност = 0,0185)
    Честота на действителен отговор1
    	CP	CPB7.5+
    	(n=277)	(n=272)
    Честота на отговор	54,9%	64,7%
    	(p-стойност = 0,0188)
    Обща преживяемост3
    	CP	CPB7.5+
    	(n=764)	(n=764)
    Медиана (месеци)	58,0	57,4
    Коефициент на риск [95% CI]	0,9 [0,85; 1,15]
    	(p-стойност = 0,8910)

    1 При пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

    2 Анализ на ПБП, според оценката на изследователя, с крайна дата за събиране на данните 30 ноември, 2010 г.

    3 Окончателният анализ на общата преживяемост е направен, когато 46,7 % от пациентите са починали, с крайна дата за включване в анализа 31 март 2013 г.

    Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 28 февруари 2010 г., показва нестратифициран коефициент на риск от 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, 2-странна log-rank p-стойност 0,0010) с медиана на ПБП от 16,0 месеца в CP групата и 18,3 месеца в CPB7.5+ групата.

    Подгруповите анализи на ПБП според стадия на заболяването и състоянието на регрес са обобщени в Таблица 19. Тези резултати показват нечувствителност на метода на първичния анализ на ПБП, както е показано в Таблица 18.

    Таблица 19 Резултати за ПБП¹ според стадия на заболяването и състоянието на регрес от клинично проучване BO17707 (ICON7)

    Рандомизирани пациенти в стадий III с оптимален регрес на заболяването 2,3
    Медиана ПБП (месеци) Коефициент на риска (95% CI)4	CP (n=368) 17,7	CPB7.5+ (n=383) 19,30,89(0,74; 1,07)
    Рандомизирани пациенти в стадий III със субоптимален регрес на заболяването3
    	CP	CPB7.5+
    	(n=154)	(n=140)
    Медиана ПБП (месеци)	10,1	16,9
    Коефициент на риск (95% CI)4		0,67
    		(0,52; 0,87)
    Рандомизирани пациенти в стадий IV на болестта
    	CP	CPB7.5+
    	(n=97)	(n=104)
    Медиана ПБП (месеци)	10,1	13,5
    		0,74
    Коефициент на риск (95% CI)4		(0,55; 1,01)

    1 Анализ на ПБП, според оценката на изследователя, с крайна дата за събиране на данните 30 ноември, 2010 г.

    2 Със или без остатъчно заболяване макроскопски.

    3 5,8 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване.

    4 Отнасящ се за контролната група.

    Рецидивиращ карцином на яйчниците

    Ефикасността и безопасността на бевацизумаб при лечение на рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином, са изследвани в три проучвания фаза III (AVF4095g, MO22224 и GOG-0213) при различни популации пациенти и схеми на химиотерапия.

• AVF4095g оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и гемцитабин, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• GOG-0213 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомен доксорубицин при пациенти с

  платина-резистентен рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

  AVF4095g

  Безопасността и ефикасността на бевацизумаб при лечение на пациентки с рецидивиращ, чувствителен към лечение с платина епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване или лечение с бевацизумаб, са изследвани в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III (AVF4095g). Клиничното изпитване сравнява ефекта на добавяне на бевацизумаб към химиотерапия с карбоплатин и гемцитабин и продължаване на бевацизумаб като монотерапия, до прогресия със самостоятелно приложение на карбоплатин и гемцитабин.

  В клиничното изпитване са включвани само пациентки с хистологично доказан карцином на яйчниците, първичен перитонеален карцином или карцином на фалопиевите тръби, рецидивирал > 6 месеца след химиотерапия на основата на платина, които не са получавали химиотерапия за рецидивиралото заболяване и не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб, други инхибитори на VEGF или други VEGF рецептор-прицелни агенти.

  Общо 484 пациентки с измеримо заболяване са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на:

  • Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1 000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно плацебо на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от плацебо самостоятелно (на всеки 3 седмици) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

  • Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно бевацизумаб (15 mg/kg ден 1) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от бевацизумаб (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

    Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия въз основа на преценката на изследователя с помощта на модифициран RECIST 1.0. Допълнителните крайни точки включват обективен отговор, продължителност на отговора, обща преживяемост и безопасност. Извършен е също и независим преглед на първичната крайна точка.

    Резултатите от това клинично изпитване са обобщени в таблица 20.

    Таблица 20 Резултати за ефикасност от проучване AVF4095g

    Преживяемост без прогресия
    	Оценка на изследователя		Оценка на IRC
    	Плацебо+ C/G (n=242)	Бевацизумаб+ C/G (n=242)	Плацебо+ C/G (n=242)	Бевацизумаб+ C/G (n=242)
    Без проверка за ТИП
    Медиана ПБП (месеци)	8,4	12,4	8,6	12,3
    Коефициент на риск (95% CI)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
    p –стойност	<0,0001		<0,0001
    Със проверка за ТИП
    Медиана ПБП (месеци)	8,4	12,4	8,6	12,3
    Коефициент на риск(95% CI)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0,580]
    p –стойност	< 0,0001		<0,0001
    Честота на действителен отговор
    	Оценка на изследователя		Оценка на IRC
    	Плацебо+ C/G (n=242)	Бевацизумаб+ C/G (n=242)	Плацебо+ C/G (n=242)	Бевацизумаб+ C/G(n=242)
    % пациентки с действителен отговор	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
    p–стойност	< 0,0001		< 0,0001
    Обща преживяемост
    	Плацебо + C/G(n=242)			Бевацизумаб + C/G (n=42)
    Медиана общапреживяемост (месеци)	32,9			33,6
    Коефициент на риск (95% CI)	0,952 [0,771; 1,176]
    p-стойност	0,6479

    Подгруповите анализи на ПБП в зависимост от рецидивирането след последната терапия с платина са обобщени в Таблица 21.

    Таблица 21 Преживяемост без прогресия според времето от последната терапия с платина до рецидивирането

    	Оценка на изследователя
    Време от последната терапия с платина до рецидивирането	Плацебо + C/G(n=242)	Бевацизумаб+C/G(n=242)
    6 - 12 месеца (n=202)
    Медиана	8,0	11,9
    Коефициент на риск (95% CI)	0,41 (0,29 – 0,58)
    > 12 месеца (n=282)
    Медиана	9,7	12,4
    Коефициент на риск (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

    GOG-0213

    GOG-0213 е рандомизирано, контролирано, открито клинично изпитване фаза III, което изследва безопасността и ефикасността на бевацизумаб при лечение на пациенти с рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, чувствителен към лечение с платина, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване. Предишна антиангиогенна терапия не е изключващ критерий. Проучването оценява ефекта на добавяне на бевацизумаб към карбоплатин + паклитаксел и продължаването на бевацизумаб самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, в сравнение със самостоятелното приложение на карбоплатин + паклитаксел.

    Общо 673 пациенти са рандомизирани в еднакво съотношение към следните две групи на лечение:

  • CP група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 8 цикъла.

  • CPB група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) и едновременно бевацизумаб (15 mg/kg) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 8 цикъла, последвано от бевацизумаб (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Повечето пациенти в CP групата (80,4%) и CPB групата (78,9%) са от бялата раса. Медианата на възрастта е 60,0 години в CP групата и 59,0 години в CPB групата. По-голямата част от пациентите (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) са във възрастовата категория < 65 години. На изходно ниво повечето пациенти в двете групи на лечение са имали GOG PS 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) или 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Функционален статус 2 по GOG на изходно ниво е съобщен при 0,9% от пациентите в CP групата и 1,2% от пациентите в CPB групата.

Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП). Основната вторична крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (ПБП). Резултатите са представени в Таблица 22.

Таблица 22 Резултати за ефикасност^1,2 от проучване GOG-0213

1 Окончателен анализ 2 Туморните оценки и оценките на отговора са определени от изследователите с помощта на GOG критериите на RECIST (Преработено ръководство на RECIST (версия 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Коефициентът на риск е изчислен от пропорционални модели на риска по Cox, стратифицирани по продължителност на интервала без лечение с платина преди включването в това проучване, според eCRF (електронна клинична карта) и статус по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не (Да= рандомизирани да претърпят циторедукция или рандомизирани да не претърпят циторедукция; Не= не е кандидат или не дава съгласие за подлагане на циторедукция).

б Стратифицирани по продължителност на интервала без лечение преди включването в това

проучване съгласно формуляра за регистрация и статуса по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не.

Клиничното изпитване е постигнало своята основна цел за подобряване на ОП. Лечението с бевацизумаб с доза 15 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) в продължение на 6 и до 8 цикъла, последвано от бевацизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност при данни, получени от eCRF, води до клинично изявено и статистически значимо подобрение в ОП, в сравнение с лечението с карбоплатин и паклитаксел самостоятелно.

MO22224

Проучването MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия при резистентен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином. Това проучване е планирано като отворено, рандомизирано фаза III с две групи за оценка на бевацизумаб плюс химиотерапия (CT+BV) спрямо химиотерапия самостоятелно (CT).

Общо 361 пациенти са включени в това изпитване и са получили химиотерапия (паклитаксел, топотекан, или пегилиран липозомен доксорубицин (PLD)) самостоятелно или в комбинация с бевацизумаб:

• CT група (химиотерапия самостоятелно):

  • Паклитаксел 80 mg/m² като 1-часова интравенозна инфузия в дни 1, 8, 15 и 22 на всеки 4 седмици.

  • Топотекан 4 mg/m2 като 30-минутна интравенозна инфузия в дни 1, 8, и 15 на всеки 4 седмици. Алтернативно може да се приложи доза от 1,25 mg/m2 в продължение на 30 минути в дни 1–5 на всеки 3 седмици.

  • PLD 40 mg/m2 като интравенозна инфузия със скорост 1 mg/min само в ден 1 на всеки 4 седмици. След цикъл 1, лекарствeният продукт може да се прилага като 1-часова инфузия.

• CT+BV група (химиотерапия плюс бевацизумаб):

  • Избраната химиотерапия е комбинирана с бевацизумаб 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици (или бевацизумаб 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако се използва в комбинация с топотекан 1,25 mg/m2 в дни 1–5 на всеки 3 седмици).

    Подходящите за включване пациенти са имали епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, който е прогресирал в рамките на <6 месеца от предшестваща терапия с платина, състояща се от най-малко 4 цикъла на терапия с платина.

    Пациентките трябва да са имали очаквана продължителност на живот от ≥ 12 седмици и да не са получавали преди това лъчетерапия на таза и корема. Повечето пациентки са били с FIGO стадий IIIC или стадий IV. Повечето от болните в двете групи са имали ECOG функционален статус (PS) 0 (CT: 56,4% срещу CT + BV: 61,2%). Процентът на пациентките с ECOG PS от 1 или ≥ 2 е 38,7% и 5,0% в групата със CT и 29,8% и 9,0% в групата със CT + BV. Има информация за расовата принадлежност на 29,3% от пациентките, като почти всички болни са били от бялата раса. Медианата на възрастта на пациентките е 61,0 (граница: 25−84) години. Общо 16 пациентки (4,4%) са на възраст > 75 години. Общата честота на преустановяване поради нежелани събития е 8,8% в групата със CT и 43,6% в групата със CT + BV (предимно поради нежелани събития степен 2-3), а медианата на времето до преустановяване в групата със CT + BV е 5,2 месеца в сравнение с 2,4 месеца в групата със CT. Честотата на преустановяване поради нежелани събития в подгрупата пациентки на възраст > 65 години е 8,8% в групата със CT и 50,0% в групата със CT + BV. HR за ПБП е 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) и 0,45 (95% CI: 0,31;

    0,67) в подгрупите < 65 и ≥ 65 съответно.

    Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия, с вторични крайни точки, включващи степен на обективно повлияване и обща преживяемост. Резултатите са представени в Таблица 23.

    Таблица 23 Резултати за ефикасност от изпитване MO22224

    Първична крайна точка
    Преживяемост без прогресия*
    	CT(n=182)	CT+BV(n=179)
    Медиана (месеци)	3,4	6,7
    Коефициент нариск (95% CI)	0,379 [0,296; 0,485]
    p-стойност	<0,0001
    Вторични крайни точки
    Честота на обективен отговор**
    	CT (n=144)	CT+BV (n=142)
    % пациентки с обективен отговор	18 (12,5%)	40 (28,2%)
    p – стойност	0,0007
    Обща преживяемост (окончателен анализ)***
    	CT (n=182)	CT+BV (n=179)
    Медиана ОП (месеци)	13,3	16,6
    Коефициент нариск (95% CI)	0,870 [0,678; 1,116]
    p-стойност	0,2711

    Всички анализи, представени в тази таблица, са стратифицирани анализи.

    * Първичният анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 14 ноември 2011 г.

    ** Рандомизирани пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво.

    *** Окончателният анализ на общата преживяемост е извършен при наблюдаването на 266 смъртни случаи, което представлява 73,7 % от включените пациенти.

    Изпитването постига първичната си цел – подобрение на ПБП. В сравнение с пациентите с рецидивиращ, резистентен на платина карцином, лекувани с химиотерапия (паклитаксел, топотекан или PLD) самостоятелно, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза

    10 mg/kg на всеки 2 седмици (или 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако е използван в комбинация с 1,25 mg/m² топотекан в дни 1-5 на всеки 3 седмици) в комбинация с химиотерапия и продължават да получават бевацизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, са имали статистически значимо подобрение на ПБП. Експлораторните анализи на ПБП и ОП според химиотерапевтичната кохорта (паклитаксел, топотекан и PLD) са обобщени в Таблица 24.

    Таблица 24 Експлораторни анализи на ПБП и ОП по химиотерапевтичната кохорта

    	CT	CT+BV
    Паклитаксел	n=115
    Медиана ПБП (месеци)	3,9	9,2
    Коефициент на риск (95% CI)	0,47 [0,31; 0,72]
    Медиана ОП (месеци)	13,2	22,4
    Коефициент на риск (95% CI)	0,64 [0,41; 0,99]
    Топотекан	n=120
    Медиана ПБП (месеци)	2,1	6,2
    Коефициент на риск (95% CI)	0,28 [0,18; 0,44]
    Медиана ОП (месеци)	13,3	13,8
    Коефициент на риска (95% CI)	1,07 [0,70; 1,63]
    PLD	n=126
    Медиана ПБП (месеци)	3,5	5,1
    Коефициент на риск (95% CI)	0,53 [0,36; 0,77]
    Медиана ОП (месеци)	14,1	13,7
    Коефициент на риск (95% CI)	0,91 [0,61; 1,35]

    Рак на шийката на матката

    GOG-0240

    Ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) при лечение на пациенти с персистиращ, рецидивиращ или метастатичен карцином на шийката на матката е оценена в проучване GOG-0240, рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване фаза III с четири рамена.

    Общо 452 пациенти са рандомизирани да получават:

• паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 2, всеки 3 седмици; или

  паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 2 (всеки 3 седмици); или

  паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 1 (всеки 3 седмици)

• паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на ден 2 (всеки 3 седмици); или

  паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на ден 2 (всеки 3 седмици); или

  паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на ден 1 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на ден 1 (всеки 3 седмици)

• паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и топотекан 0,75 mg/m² интравенозно за 30 минути на ден 1–3 (всеки 3 седмици)

• паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на ден 1 и топотекан 0,75 mg/m² интравенозно за 30 минути на ден 1–3 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на ден 1 (всеки 3 седмици)

  Подходящите за включване пациенти имат персистиращ, рецидивиращ или метастатичен

  сквамозноклетъчен карцином, аденосквамозен карцином или аденокарцином на шийката на матката, които не са се повлияли от хирургично лечение и/или лъчелечение, и които не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или други VEGF инхибитори, или средства с мишена VEGF-рецептора.

  Медианата на възрастта е 46,0 години (диапазон: 20–83) в групата само на химиотерапия и 48,0 години (диапазон: 22–85) в групата на химиотерапия + бевацизумаб; като 9,3% от пациентите в групата само на химиотерапия и 7,5% от пациентите в групата на химиотерапия + бевацизумаб са на възраст над 65 години.

  От 452 пациенти, рандомизирани на изходно ниво, по-голямата част са от бялата раса (80,0% в групата само на химиотерапия и 75,3% в групата на химиотерапия + бевацизумаб), имат сквамозноклетъчен карцином (67,1% в групата само на химиотерапия и 69,6% в групата на химиотерапия + бевацизумаб), имат персистиращо/рецидивиращо заболяване (83,6% в групата само на химиотерапия и 82,8% в групата на химиотерапия + бевацизумаб), имат метастази на 1–2 места (72,0% в групата само на химиотерапия и 76,2% в групата на химиотерапия + бевацизумаб), имат засягане на лимфните възли (50,2% в групата само на химиотерапия и 56,4% в групата на химиотерапия + бевацизумаб) и имат интервал без лечение с платина ≥ 6 месеца (72,5% в групата само на химиотерапия и 64,4% в групата на химиотерапия + бевацизумаб).

  Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Вторичните крайни точки за ефикасност включват преживяемост без прогресия и честота на обективен отговор.

  Резултатите от първичния анализ и проследяващия анализ са представени според лечението с бевацизумаб и според лечението в изпитването, съответно в таблица 25 и таблица 26.

  Таблица 25 Резултати за ефикасност в проучване GOG-0240 според лечението с бевацизумаб

  	Химиотерапия (n = 225)	Химиотерапия + бевацизумаб (n = 227)
  Първична крайна точка
  Обща преживяемост – първичен анализ6
  Медиана (месеци)1	12,9	16,8
  Коефициент на риск [95% CI]	0,74 [0,58; 0,94](p-стойност5 = 0,0132)
  Обща преживяемост – проследяващ анализ7
  Медиана (месеци)1	13,3	16,8
  Коефициент на риск [95% CI]	0,76 [0,62; 0,94](p-стойност5,8 = 0,0126)
  Вторични крайни точки
  Преживяемост без прогресия – първичен анализ6
  Медиана PFS (месеци)1	6,0	8,3
  Коефициент на риск [95% CI]	0,66 [0,54; 0,81](p-стойност5 < 0,0001)
  Най-добър общ отговор – първичен анализ6
  Респондери (честота на отговор2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
  95% CI за честотата на отговор3	[27,6%; 40,4%]	[38,8%; 52,1%]
  Разлика в честотата на отговор	11,60%
  95% CI за разликата в честотата на отговор4	[2,4%; 20,8%]
  p-стойност (Chi-squared тест)	0,0117

  1 Оценки по Kaplan-Meier

  2 Пациенти и процент на пациентите с най-добър общ отговор с потвърден CR или PR процент, изчислен по отношение на пациентите с измеримо заболяване на изходно ниво

  3 95% CI за една биноминална проба с използване на метода на Pearson-Clopper

  4 Приблизителен 95% CI за разликата от две стойности с използване на метода на Hauck-Anderson

  5 Логаритмично преобразуван ранков тест (стратифициран)

  6 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се

  счита за окончателен анализ

  7 Проследяващият анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г

  8 p-стойността е показана само с описателна цел

  Таблица 26 Резултати за общата преживяемост в изпитване GOG-0240 според лечението в изпитването

  Сравняване на лечението	Друг фактор	Обща преживяемост – първичен анализ1Коефициент на риск (95% CI)	Обща преживяемост –проследяващ анализ2 Коефициент на риск (95% CI)
  Бевацизумаб спрямо без бевацизумабТопотекан + паклитаксел спрямоЦисплатин +паклитаксел	Цисплатин + паклитакселТопотекан+ паклитакселБевацизумабБез бевацизумаб	0,72 (0,51, 1,02)(17,5 спрямо 14,3 месеца;p = 0,0609)0,76 (0,55, 1,06)(14,9 спрямо 11,9 месеца;p = 0,1061)1,15 (0,82, 1,61)(14,9 спрямо 17,5 месеца;p = 0,4146)1,13 (0,81, 1,57)(11,9 спрямо 14,3 месеца;p = 0,4825)	0,75 (0,55, 1,01)
  			(17,5 спрямо 15,0 месеца;
  			p = 0,0584)
  			0,79 (0,59, 1,07)
  			(16,2 спрямо 12,0 месеца;
  			p = 0,1342)
  			1,15 (0,85, 1,56)
  			(16,2 спрямо 17,5 месеца;
  			p = 0,3769)
  			1,08 (0,80, 1,45)
  			(12,0 спрямо 15,0 месеца;
  			p = 0,6267)

  1 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се счита за окончателен анализ

  2 Проследяващият анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г.; всички p-стойности са показани само с описателна цел

  Педиатрична популация

  Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бевацизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на млечната жлеза, аденокарцином на дебелото черво и ректума, карцином на белите дробове (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином), карцином на бъбрека и бъбречното легенче (с изключение на невробластом, нефробластоматоза, светлоклетъчен сарком, мезобластен нефром, бъбречен медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбрека), карцином на яйчниците (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), карцином на фалопиевите тръби (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), перитонеален карцином (с изключение на бластом и сарком) и карцином на шийката на матката, и карцином на матката.

  Високостепенен глиом

  Не е наблюдавана антитуморна активност в две по-ранни проучвания при общо 30 деца на възраст > 3 години с рецидивирал или прогресивен високостепенен глиом, лекувани с бевацизумаб и иринотекан (CPT-11). Няма достатъчно информация, за да се определи безопасността и ефикасността на бевацизумаб при деца с новодиагностициран високостепенен глиом.

• В едно клинично изпитване с едно рамо (PBTC-022), 18 деца с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом извън варолиевия мост (включително 8 с глиобластом [СЗО степен IV], 9 с анапластичен астроцитом [степен III] и 1 с анапластичен олигодендроглиом [степен III]) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) през две седмици и след това с бевацизумаб в комбинация с CPT-11 (125 – 350 mg/m²) веднъж на две седмици до прогресия. Няма обективен (частичен или пълен) радиологичен отговор (критерии на Macdonald). Токсичността и нежеланите реакции

  включват артериална хипертония и умора, както и исхемия на ЦНС с остър неврологичен дефицит.

• В ретроспективна серия в едно лечебно заведение, 12 последователно постъпили деца (2005 г. до 2008 г.), с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом (3 със СЗО степен IV, 9 със степен III) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) и иринотекан

(125 mg/m²) всеки 2 седмици. Няма пълни отговори, като има 2 частични отговора (критерии на Macdonald).

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO25041) общо 121 пациенти на възраст

≥ 3 години до < 18 години с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (high-grade glioma, HGG) са лекувани постоперативно с лъчелечение (ЛЛ) и адювантен темозоломид (T) със или без бевацизумаб: 10 mg/kg на всеки 2 седмици интравенозно.

Проучването не постига първичната си крайна точка за доказване на значимо подобрение на преживяемостта без събития (PFS) (оценка на Централната комисия за преглед на рентгенографските данни - Central Radiology Review Committee, CRRC) след добавяне на бевацизумаб към рамото с ЛЛ/T в сравнение с рамото само с ЛЛ/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90, 2,30). Тези резултати съответстват на резултатите от различни анализи на чувствителността и на съответните клинични подгрупи. Резултатите от всички вторични крайни точки (PFS, оценена от изследователя, и ORR и OS) не показват подобрение, свързано с добавянето на бевацизумаб към рамото с ЛЛ/T в сравнение с рамото само с ЛЛ/T.

Добавянето на бевацизумаб към ЛЛ/T не показва клинична полза в проучване BO25041 при 60 пациенти – деца, подходящи за оценка, с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (HGG) (вж.

точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Сарком на меките тъкани

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO20924) общо 154 пациенти на възраст ≥ 6 месеца до < 18 години с новодиагностициран метастатичен рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком, са лекувани със стандартно лечение (индукция IVADO/IVA+/- локална терапия, последвано от поддържаща терапия с винорелбин и циклофосфамид) със или без бевацизумаб (2,5 mg/kg/седмица) с обща продължителност на лечението приблизително 18 месеца. Към момента на окончателния първичен анализ, първичната крайна точка преживяемост без събитие (PFS), оценена при независим централен преглед, не показва статистически значима разлика между двете рамена на лечение, HR 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; p-стойност = 0,72).

Разликата в ORR между двете рамена на лечение при малкото пациенти, които са имали измерим тумор на изходно ниво и потвърден отговор преди получаване на каквато и да е локална терапия, оценен при независим централен преглед, е 18% (CI: 0,6%, 35,3%) между двете терапевтични рамена при няколкото пациента с оценим тумор на изходното ниво и с потвърден отговор преди получаване на каквото и да е локално лечение: 27/75 пациента (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) в рамото с химиотерапия и 34/63 пациенти (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) в рамото с Бв + химиотерапия. Окончателните анализи на общата преживяемост (ОП) не показват значима клинична полза от добавянето на бевацизумаб към химиотерапия при тази популация пациенти.

В клинично изпитване BO20924 добавянето на бевацизумаб към стандартното лечение не е показало клинична полза при подлежащите на оценка 71 пациенти деца (на възраст от

6 месеца до под 18-годишна възраст) с метастатичен рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком.

(Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Честотата на НС, включително НС степен ≥ 3 и сериозни нежелани събития (СНС), е сходна между двете рамена на лечение. И в двете рамена на лечение не са настъпили НС, водещи до смърт; всички смъртни случаи се отдават на прогресия на заболяването. Добавянето на бевацизумаб към различните възможности за стандартно лечение изглежда се понася добре в тази педиатрична популация.

Фармакокинетичните данни на бевацизумаб са получени от десет клинични изпитвания при пациенти със солидни тумори. При всички клинични изпитвания бевацизумаб е прилаган чрез интравенозна инфузия. Скоростта на инфузията зависи от поносимостта, като продължителността на началната инфузия е била 90 минути. Фармакокинетиката на бевацизумаб е линейна при дози, вариращи от 1 до 10 mg/kg.

Разпределение

Обичайната стойност за централния обем (Vc) е 2,73 l и 3,28 l съответно за мъже и жени, което е в границите, описани за IgGs и други моноклонални антитела. Обичайната стойност за периферния обем (Vp) е 1,69 l и 2,35 l съответно за мъже и жени, когато бевацизумаб се прилага едновременно с антинеопластични средства. След коригиране според телесното тегло мъжете са имали по-голям Vc (+ 20%) в сравнение с жените.

Биотрансформация

Оценката на метаболизма на бевацизумаб при зайци след единична интравенозна доза от ¹²⁵ І-бевацизумаб е показала, че метаболитният му профил е подобен на този, очакван при нативната IgG молекула, която не свързва VEGF. Метаболизмът и елиминирането на

бевацизумаб са подобни на процесите при ендогенния IgG, т.e. предимно чрез протеолитичен катаболизъм в организма, включително в ендотелните клетки, като не се разчита предимно на елиминиране през бъбреците и черния дроб. Свързването на IgG с FcRn рецептор води до предотвратяване на клетъчния метаболизъм и до по-продължителен терминален полуживот.

Елиминиране

Стойността на клирънса е равна средно на 0,188 и 0,220 l дневно съответно за мъже и жени. След коригиране според телесното тегло мъжете имат по-висок клирънс на бевацизумаб (+ 17%) в сравнение с жените. Според двукомпартиментния модел елиминационният полуживот е 18 дни при типичните пациенти от женски пол и 20 дни при типичните пациенти от мъжки пол.

Ниските стойности на албумина и високо туморно натоварване по принцип са показателни за тежестта на заболяването. Клирънсът на бевацизумаб е приблизително с 30% по-бърз при пациентите с ниски нива на серумния албумин и със 7% по-бърз при пациенти с по-високо туморно натоварване в сравнение с типичния пациент със стойности на албумина и туморното натоварване около медианата.

Фармакокинетика при специални популации

Популационната фармакокинетика е била анализирана при възрастни и педиатрични пациенти с цел оценка на ефектите на демографските характеристики. При възрастни пациенти резултатите не са показали значима разлика във фармакокинетиката на бевацизумаб по отношение на възрастта.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като бъбреците не са основният орган за

метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като черният дроб не е основният орган за метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на бевацизумаб е оценена при 152 деца, юноши и млади възрастни (7 месеца до 21 години, 5,9 до 125 kg) в 4 клинични проучвания при използване на популационен фармакокинетичен модел. Фармакокинетичните резултати показват, че клирънсът и обемът на разпределение на бевацизумаб са сравними при педиатричните и младите възрастни пациенти, когато се коригират спрямо телесното тегло, като има

тенденция експозицията да се понижава при намаляване на телесното тегло. Възрастта не е свързана с фармакокинетиката на бевацизумаб, когато се вземе предвид телесното тегло.

Фармакокинетиката на бевацизумаб е добре охарактеризирана чрез ФК модел на педиатрична популация при 70 пациенти в проучване BO20924 (1,4 до 17,6 години; 11,6 до 77,5 kg) и 59 пациенти в проучване BO25041 (1 до 17 години; 11,2 до 82,3 kg). В проучване BO20924 експозицията на бевацизумаб по принцип е по-ниска в сравнение с типичната за възрастен пациент при същата доза. В проучване BO25041 експозицията на бевацизумаб е подобна при сравнение с типичната за възрастен пациент при същата доза. В двете проучвания има тенденция експозицията на бевацизумаб да се понижава при намаляване на телесното тегло.

Захароза

Янтарна киселина Динатриев едетат Полисорбат 80 (E 433)

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Наблюдаван е зависим от концентрацията профил на разграждане на бевацизумаб при разреждане с разтвори на глюкоза (5%).

Флакон (неотворен)

3 години

Разреден лекарствен продукт

Химична и физична стабилност по време на употреба е доказана за период до 35 дни при 2°C до 8°C и за период до 48 часа при температура, ненадвишаваща 30°C, след разреждане в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

4 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 100 mg бевацизумаб.

16 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 400 mg бевацизумаб.

Опаковка от 1 флакон.

Не разклащайте флакона.

Zirabev трябва да се приготвя от медицински специалист, като се използва асептична техника, за да се осигури стерилността на приготвения разтвор. За приготвяне на Zirabev трябва да се използват стерилна игла и спринцовка.

Необходимото количество бевацизумаб трябва да се изтегли и разреди до нужния обем за приложение с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Концентрацията на крайния разтвор на бевацизумаб трябва да бъде в границите от 1,4 mg/ml до 16,5 mg/ml. В повечето случаи необходимото количество Zirabev може да бъде разредено с 0,9% инжекционен разтвор на натриев хлорид до общ обем от 100 ml.

Преди приложение лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверят визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета.

Не е наблюдавана несъвместимост между Zirabev и сакове от поливинил хлорид или полиолефин или системите за инфузия.

Zirabev е само за еднократна употреба, тъй като продуктът не съдържа консерванти. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.