Enhertu 100 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, Рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор), ATC код: L01FD04

Механизъм на действие

Enhertu, трастузумаб дерукстекан, e конюгат антитяло-лекарство с таргет HER2. Антитялото е хуманизиран анти-HER2 IgG1, захванат към дерукстекан, инхибитор на топоизомераза I (DXd), свързан чрез разцепващ се линкер на основата на тетрапептид. Конюгатът антитяло-лекарство е стабилен в плазмата. Функцията на антитяло частта е да се свързва с HER2, експресиран върху повърхността на определени туморни клетки. След свързването комплексът трастузумаб

дерукстекан претърпява интернализация и вътреклетъчно разцепване на линкера от липозомни ензими, които са възходящо регулирани в туморните клетки. След освобождаване DXd, който прониква през мембраната, предизвиква увреждане на ДНК и води до клетъчна смърт чрез апоптоза. DXd, производно на екзатекан, е приблизително 10 пъти по-мощен от SN-38, активния метаболит на иринотекан.

In vitro проучванията показват, че антитяло частта на трастузумаб дерукстекан, който има същата аминокиселинна последователност като трастузумаб, също се свързва с FcγRIIIa и комплемента C1q. Антитялото медиира антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) в клетките на рака на гърдата при хора, които свръхекспресират HER2. Освен това антитялото инхибира сигнализирането чрез фосфатидилинозитол 3-киназния (PI3-K) път в клетки на рака на гърдата при хора, които свръхекспресират HER2.

Клинична ефикасност

HER2-положителен pак на гърдата

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Breast03, многоцентрово, открито, активно контролирано, рандомизирано, фаза 3 проучване с две рамена, в което са включени пациенти с HER2-положителен, нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата, които са получили преди това терапия с трастузумаб и таксан за метастатично заболяване или при които се е развил рецидив на заболяването по време на или в рамките на 6 месеца след завършване на адювантната терапия.

Необходими са били архивни проби от тумор на гърдата, за да се установи HER2 позитивност, дефинирана като HER2 IHC 3+, или положителен резултат от ISH. Проучването изключва пациенти с анамнеза ИББ/пневмонит, на които е необходимо лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга, пациенти с нелекувани и симптоматични мозъчни метастази, пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване и пациенти с предшестващо лечение с анти-HER2 конюгат антитяло-лекарство при наличието на метастази. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261), или трастузумаб емтанзин 3,6 mg/kg (N = 263), прилагани посредством интравенозна инфузия веднъж на всеки три седмици. Рандомизацията е стратифицирана по хормон-рецепторен статус, предшестващо

лечение с пертузумаб и анамнеза за висцерално заболяване. Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), оценена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Общата преживяемост (overall survival, OS) е основна вторична крайна точка за ефикасност. PFS въз основа на изследователската оценка, потвърдената честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителността на отговора (duration of response, DOR) са вторични крайни точки.

Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходното ниво са балансирани между рамената за лечение. От всичките 524 рандомизирани пациенти демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходното ниво са: медиана на възрастта 54 години (диапазон: 20 до 83), възраст 65 или повече години (20,2%), жени (99,6%), от азиатски произход (59,9%), от бялата раса (27,3%), чернокожи или афроамериканци (3,6%), функционален статус според Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, (ECOG) 0 (62,8%) или 1 (36,8%), хормон-рецепторен статус (положителен: 51,9%), наличие на висцерално заболяване (73,3%); наличие на мозъчни метастази на изходното ниво (15,6%), като 48,3% от пациентите са получили една или повече предходни линии системна терапия при наличието на метастази. Процентът на

пациентите, които не са получили предшестващо лечение за метастатично заболяване, е 9,5%. Процентът на пациентите, които са лекувани преди това с пертузумаб, е 61,1%.

При предварително определения междинен анализ за PFS, основан на 245 събития (73% от общите събития, планирани за окончателния анализ), проучването показва статистически значимо подобрение на PFS според BICR при пациентите, рандомизирани на Enhertu, в сравнение с трастузумаб емтанзин. PFS според данни от BICR от първичния анализ (дата на заключване на данните 21 май 2021 г.) и актуализирани резултати за ОS, ORR и DOR от дата на заключване на данните 25 юли 2022 г. са дадени в Таблица 4.

CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде изчислено; NR = не e достигнато (not reached)

†Представено като 6 знака след десетичната запетая.

a Дата на заключване на данните 21 май 2021 г.

б Дата на заключване на данните 25 юли 2022 г. за предварително планиран междинен анализ на OS

в p-стойността е базирана на стратифициран log-rank тест; пресича границата на ефикасност от 0,013.

Подобни резултати за PFS се наблюдават във всички предварително определени подгрупи, които включват предшестваща терапия с пертузумаб, хормон-рецепторен статус и наличие на висцерално заболяване.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са оценени в проучването DESTINY-Breast02, рандомизирано, многоцентрово, открито, активно контролирано фаза 3 проучване, в което са включени пациенти с нерезектабилен или метастатичен HER2-положителен рак на гърдата, които са резистентни и рефрактерни на предходна T-DM1 терапия. Необходими са били архивни проби от тумор на гърдата, за да се установи HER2 позитивност, дефинирана като HER2 IHC 3+, или положителен резултат от ISH. Проучването изключва пациенти с анамнеза за ИББ/пневмонит, за които е необходимо лечение със стероиди, или с ИББ/пневмонит при скрининга, пациенти с нелекувани или симптоматични мозъчни метастази и пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават или Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици,

или лечение по избор на лекаря (n = 202, трастузумаб плюс капецитабин или лапатиниб плюс капецитабин). Рандомизацията е стратифицирана по хормон-рецепторен статус, предшестващо лечение с пертузумаб и анамнеза за висцерално заболяване. Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS), оценена чрез заслепен независим централен преглед (BICR) на базата на RECIST v1.1. Общата преживяемост (OS) е основна вторична крайна точка за ефикасност. PFS въз основа на изследователската оценка, потвърдената честота на обективен отговор (ORR) и продължителността на отговора (DOR) са вторични крайни точки.

Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходното ниво са подобни между рамената за лечение. При 608-те рандомизирани пациенти медианата на възрастта е 54 години (диапазон 22 до 88); жени (99.2%); от бялата раса (63.2%), от азиатски произход (29.3%), чернокожи или афроамериканци (2.8%); функционален статус според Източната кооперативна група по онкология (ECOG) 0 (57,4%) или 1 (42,4%); хормон-рецепторен статус (положителен: 58,6%); наличие на висцерално заболяване (78,3%); наличие на мозъчни метастази на изходното ниво (18,1%), като 4,9% от пациентите са получили една линия на предходна системна терапия при наличието на метастази.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 5 и Фигури 3 и 4.

CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде изчислено

† Представено като 6 знака след десетичната запетая

a p- стойността е базирана на стратифициран log-rank тест; пресича границата на ефикасност от 0,004.

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Breast01, многоцентрово, открито, фаза 2 проучване с едно рамо, в което са включени пациенти с HER2-положителен, нерезектабилен и/или метастатичен рак на гърдата, получили две или повече предхождащи схеми на основата на анти-HER2 терапия, включително трастузумаб емтанзин (100%),

трастузумаб (100%) и пертузумаб (65,8%). Необходими са били архивни проби от тумор на гърдата, за да се установи HER2 позитивност, дефинирана като HER2 IHC 3+, или положителен резултат от ISH. Проучването изключва пациенти с анамнеза за лекувана ИББ или наличие на ИББ при скрининга, пациенти с нелекувани или симптоматични мозъчни метастази и пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване. Включените пациенти имат най-малко

1 измерима лезия според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори RECIST v1.1. Enhertu е прилаган посредством интравенозна инфузия в доза 5,4 mg/kg веднъж на всеки три седмици до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. Първичният измерител на резултата за ефикасност е потвърдената честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) по критериите RECIST v1.1 в популацията с намерение за лечение (intent-to-treat, ITT), оценена от независим централен преглед (independent central review, ICR). Вторичният измерител на резултата за ефикасност е продължителност на отговора (DOR).

Демографските характеристики и тези на заболяването на всичките 184 пациенти, включени в DESTINY-Breast01, са: медиана на възрастта 55 години (диапазон: 28 до 96); 65 или повече години (23,9%); жени (100%); от бялата раса (54,9%), от азиатски произход (38,0%), чернокожи

или афроамериканци (2,2%); функционален статус 0 (55,4%) или 1 (44,0%) според Източната кооперативна група по онкология (ECOG); хормон-рецепторен статус (положителен: 52,7%); наличие на висцерално заболяване (91,8%); лекувани преди и наличие на мозъчни метастази, останали без промяна (13,0%); медиана на броя на предшестващите терапии при наличието на метастази: 5 (диапазон: 2 до 17); сбор от диаметрите на таргетните лезии (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm:

50,0%).

Един по-ранен анализ (медиана на продължителност на проследяването 11,1 месеца [диапазон: 0,7 до 19,9 месеца]) показва потвърдена честота на обективен отговор 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0), като 6,0% имат пълен отговор, а 54,9% имат частичен отговор; 36,4% имат стабилно заболяване, 1,6% имат прогресиращо заболяване, а 1,1% не подлежат на оценка. Медианата на продължителност на отговора по това време е 14,8 месеца (95% CI: 13,8; 16,9), като 81,3% от отговорилите имат отговор ≥ 6 месеца (95% CI: 71,9; 87,8). Резултатите за ефикасност при актуализирана дата на заключване на данните с медиана на продължителност на проследяването 20,5 месеца (диапазон: 0,7 до 31,4 месеца) са дадени в Таблица 6.

ORR 95% CI, изчислен по метода на Clopper-Pearson CI = доверителен интервал

95% CI, изчислен по метода на Brookmeyer-Crowley

*Потвърдените отговори (чрез заслепен независим централен преглед) са дефинирани като записан отговор ПО/ЧО, потвърден от многократни образни изследвания не по-малко от 4 седмици след визитата, когато за пръв път е наблюдаван отговорът

†От всичките 184 пациенти 35,9% имат стабилно заболяване, 1,6% имат прогресиращо заболяване, а 1,1% не подлежат на оценка

‡Включва 73 пациенти с цензурирани данни

§Въз основа на изчисление по Kaplan-Meier

NR = не е достигнато (not reached)

Съответстваща анти-туморна активност се наблюдава във всички предварително определени подгрупи въз основа на предшестваща терапия с пертузумаб и хормон-рецепторния статус.

Рак на гърдата с ниска и свръхниска експресия на HER2 DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са оценени в проучването DESTINY-Breast06,

рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3, в което са рандомизирани 866 възрастни пациенти с авансирал или метастатичен HR+ рак на гърдата с ниска (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-) или свръхниска експресия на HER2, определена чрез PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5), оценена в централна лаборатория. Свръхниската експресия на HER2 (IHC 0 с мембранно оцветяване, описано като IHC >0<1+ в проучването) се определя като слабо и непълно мембранно оцветяване на HER2, което се наблюдава при 10% или по-малко туморни клетки. Пациентите са подходящи за включване в проучването, ако имат прогресия на заболяването при (а) поне 2 линии на ендокринна терапия при наличие на метастази или (б) една линия на ендокринна терапия при наличие на метастази, които имат доказана прогресия в рамките на 24 месеца от началото на адювантната ендокринна терапия или в рамките на

6 месеца от началото на първата линия на ендокринна терапия в комбинация с инхибитор на CDK 4/6 при наличие на метастази. Пациентите с предшестваща неоадювантна или адювантна химиотерапия са подходящи, ако периодът им без заболяване е по-голям от 12 месеца. От проучването са изключени пациенти с предшестваща химиотерапия за авансирало или метастатично заболяване, пациенти с анамнеза за ИББ/пневмонит, при които е необходимо лечение със стероиди, или с ИББ/пневмонит по време на скрининга, с неконтролирано или значимо сърдечносъдово заболяване, с нелекувани и симптоматични мозъчни метастази или с функционален статус по ECOG >1.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици или на химиотерапия с едно средство по избор на лекаря (N = 430, капецитабин 60%, наб-паклитаксел 24% или паклитаксел 16%).

Рандомизирането е стратифицирано по предишна употреба на инхибитор на CDK4/6 (да или не), предишна употреба на таксани при липса на метастази (да или не) и HER2 IHC статус на туморните проби (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC >0 <1+). Лечението с Enhertu е прилагано до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е PFS при пациенти с рак на гърдата с ниска експресия на HER2, оценена от BICR въз основа на RECIST v1.1. Основните вторични измерители на резултата за ефикасност са PFS, оценена от BICR въз основа на RECIST v1.1 в общата популация (с ниска и свръхниска експресия на HER2), OS при пациенти с ниска експресия на HER2 и OS в общата популация. ORR и DOR са вторични крайни точки.

В общата популация демографските данни и изходните характеристики на тумора са сходни между рамената на лечение. При 866 рандомизирани пациенти медианата на възрастта е

57 години (диапазон: 28 до 87), 31% са на възраст 65 или повече години, 99,9% са жени, 53% са от бялата раса, 35% са от азиатски произход, а 1% са чернокожи или афроамериканци.

Пациентите имат функционален статус по ECOG 0 (59%) или 1 (39%) на изходно ниво, 18% са с IHC >0<1+, 55% са с IHC 1+, 27% са с IHC 2+/ISH, 67% имат метастази в черния дроб, 32% са с метастази в белия дроб, 8% са с метастази в мозъка и 3% имат метастази само в костите.

Медиана на предходните линии на ендокринна терапия при тях е 2 при наличие на метастази (диапазон: 1 до 5), като 17% имат 1, а 68% – 2. Осемдесет и девет процента от пациентите са провеждали предишна ендокринна терапия в комбинация с лечение с инхибитор на CDK4/6i при наличие на метастази, на 47% са прилагани преди това антрациклини, а на 41% – таксани при липса на метастази.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 7 и на Фигури 5 и 6.

Заключване на данните: 18 март 2024 г. CI = доверителен интервал

*Първи планиран междинен анализ

†Резултатите не са контролирани за грешка тип 1 и трябва да се тълкуват описателно

Съответствие в ползите по отношение на PFS се наблюдава в голям брой предварително определени подгрупи, включително по експресия на HER2 (IHC >0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), предходна употреба на инхибитор CDK4/6 (да или не), предходна употреба на таксани при липса на метастази (да или не) и брой предходни линии на ендокринна терапия при наличие на метастази.

В подгрупата със свръхниска експресия на HER2 (n = 152) медианата на PFS е 13,2 месеца (95% CI: 9,8; 17,3) при пациентите, рандомизирани за лечение с Enhertu (N = 76), и 8,3 месеца (95% CI: 5,8; 15,2) при пациентите, рандомизирани за лечение с химиотерапия, с коефициент на риска 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21). Медианата на OS е 29,5 месеца (95% CI: 27,9; NE) при пациентите, рандомизирани за лечение с Enhertu, и 27,4 месеца (95% CI: 19,4; NE) при пациентите, рандомизирани на химиотерапия, с коефициент на риск 0,75 (95% CI: 0,43; 1,29).

Потвърдената честота на обективен отговор е 61,8% (95% CI: 50,0; 72,8) и 26,3% (95% CI: 16,9; 37,7) при пациентите, рандомизирани съответно на Enhertu и химиотерапия. Медианата на продължителността на отговора е 14,3 месеца (95% CI: 9,2; 20,7) и 14,1 месеца (95% CI: 5,9, не може да се оцени) при пациентите, рандомизирани съответно на Enhertu и химиотерапия.

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Breast04, рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3, в което са включени 557 възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата с ниска експресия на HER2. Проучването включва 2 кохорти: 494 пациенти с положителен за хормонални рецептори рак (HR+) и

63 пациенти с рак, отрицателен за хормонални рецептори (HR-). Ниската експресия на HER2 се дефинира като IHC 1+ (дефинирана като слабо, частично оцветяване на мембраната при повече от 10% от раковите клетки) или IHC 2+/ISH-, определено чрез PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5), оценен в централна лаборатория. Пациентите трябва да са получавали химиотерапия при наличието на метастази или да са развили рецидив на заболяването по време на или в рамките на 6 месеца след завършване на адювантна химиотерапия. Според критериите за включване пациентите, които са HR+, при рандомизацията трябва да са получили поне една ендокринна терапия и да не са подходящи за по-нататъшна ендокринна терапия. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават или Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици, или химиотерапия по избор на лекаря (N = 184, ерибулин 51,1%, капецитабин 20,1%, гемцитабин 10,3%, nab паклитаксел 10,3% или паклитаксел 8,2%).

Рандомизацията е стратифицирана по HER2 IHC статус на туморните проби (IHC 1+ или

IHC 2+/ISH-), брой предходни линии химиотерапия при наличието на метастази (1 или 2) и HR статус/предшестващо лечение с CDK4/6i (HR+ с предшестващо лечение с инхибитори на CDK4/6, HR+ без предшестващо лечение с инхибитори на CDK4/6 или HR-). Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. От проучването са изключени пациенти с анамнеза ИББ/пневмонит, на които е необходимо лечение със стероиди, или с ИББ/пневмонит при скрининга и клинично значимо сърдечно заболяване. Изключени са и пациенти с нелекувани или симптоматични мозъчни метастази или функционален статус според ECOG > 1.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти с HR+ рак на гърдата, оценена от BICR въз основа на RECIST v1.1. Основните вторични крайни точки за ефикасност са PFS, оценена от BICR въз основа на RECIST v1.1 в общата популация (всички рандомизирани HR+ и HR- пациенти), общата преживяемост (OS) при HR+ пациенти и OS в общата популация. ORR, DOR и съобщавани от пациента резултати (patient-reported outcomes, PRO) са вторични крайни точки.

Демографските характеристики и характеристиките на тумора на изходното ниво са подобни между рамената за лечение. От всичките 557 рандомизирани пациенти, при медиана на възрастта 57 години (диапазон: от 28 до 81), 23,5% са на възраст 65 или повече години; 99,6% са жени, а 0,4% са мъже; 47,9% са от бялата раса, 40,0% от азиатски произход, а 1,8% са чернокожи или афроамериканци. Пациентите имат функционален статус според ECOG 0 (54,8%) или 1 (45,2%) на изходното ниво; 57,6% са IHC 1+, 42,4% са IHC 2+/ISH-; 88,7% са HR+ и 11,3% HR-; 69,8% имат метастази в черния дроб, 32,9% имат метастази в белия дроб, а 5,7% имат метастази в мозъка. Процентът на пациентите, които са използвали антрациклин в (нео)адювантни условия, е 46,3% и 19,4% при наличието на локално авансиране и/или при наличието на метастази. При наличието на метастази при пациентите медианата

на предхождащи линии системна терапия е 3 (диапазон: от 1 до 9), като 57,6% имат 1, а 40,9% имат 2 предхождащи схеми на химиотерапия; 3,9% имат ранна прогресия (прогресия при нео/адювантни условия). При HR+ пациентите медианата на броя на предхождащите линии ендокринна терапия е 2 (диапазон: от 0 до 9), а 70% имат предхождащо лечение с инхибитори на CDK4/6.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 8 и Фигури 7 и 8.

CI = доверителен интервал

*Въз основа на данни от електронните съобщения на случаи в кохортата HR+: N = 333 за рамото на Enhertu и N = 166 за рамото на химиотерапия.

В предварително определените подгрупи се наблюдават съответстващи ползи по отношение на OS и PFS, включително HR статус, предшестващо лечение с CDK4/6i, брой предшестващи химиотерапии и IHC 1+ и IHC 2+/ISH- статус. В подгрупата с HR- медианата на OS е

18,2 месеца (95% CI: 13,6; не може да бъде изчислено) при пациенти, рандомизирани на Enhertu, в сравнение с 8,3 месеца (95% CI: 5,6; 20,6) при пациенти, рандомизирани на химиотерапия, с коефициент на риск 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Медианата на PFS е 8,5 месеца

(95% CI: 4,3; 11,7) при пациенти, рандомизирани на Enhertu, и 2,9 месеца (95% CI: 1,4; 5,1) при

пациенти, рандомизирани на химиотерапия, с коефициент на риск 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).

При актуализиран дескриптивен анализ с медиана на проследяване 32 месеца подобренията на OS съвпадат с първичния анализ. HR в общата популация е 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) с медиана на OS 22,9 месеца (95% CI: 21,2; 24,5) в рамото на Enhertu спрямо 16,8 месеца (95% CI: 14,1;

19,5) в рамото на химиотерапия. Кривата на Kaplan-Meier за актуализирания анализ на OS е дадена на Фигура 7.

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Lung02, рандомизирано проучване фаза 2, оценяващо две дозови нива. Определената терапевтична доза е заслепена за

пациентите и за изследователите. Проучването включва пациенти с метастатичен NSCLC с HER2 мутация, които са получили най-малко една схема, съдържаща химиотерапия, на основата на платина. Идентифицирането на активираща HER2 (ERBB2) мутация е проспективно определено в туморна тъкан от местни лаборатории с използване на валидиран тест като секвениране от следващо поколение, полимеразна верижна реакция или мас-спектрометрия. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават Enhertu съответно 5,4 mg/kg или 6,4 mg/kg на всеки 3 седмици. Рандомизирането е стратифицирано според предишно лечение, насочено срещу рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и/или срещу лиганд 1 на програмираната клетъчна смърт (PD-L1) (да спрямо не). Лечението е прилагано до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност.

Проучването изключва пациенти с анамнеза за ИББ/пневмонит, на които е необходимо лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга и клинично значимо сърдечно заболяване.

Пациенти са изключени също при наличие на нелекувани и симптоматични мозъчни метастази или функционален статус по ECOG > 1.

Първичният резултат за ефикасност е потвърдена ORR, оценена от BICR с използване на RECIST v1.1. Вторичният резултат за ефикасност е DOR.

Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходното ниво за всичките 102 пациенти, включени в рамото на 5,4 mg/kg, са: медиана на възрастта 59,4 години (диапазон 31 до 84); жени (63,7%); с азиатски произход (63,7%), от бялата раса (22,5%) или

други (13,7%); функционален статус по ECOG 0 (28,4%) или 1 (71,6%); 97,1% имат мутация в ERBB2 киназния домейн, 2,9% в екстрацелуларния домейн; 96,1% имат мутация на HER2 в екзон 19 или екзон 20; 34,3% имат стабилни мозъчни метастази; 46,1% са бивши пушачи, никой не е настоящ пушач; 21,6% имат предишна белодробна резекция. При наличието на метастази 32,4% имат повече от 2 предишни системни терапии, 100% получават терапия на основата на платина, 73,5% получават анти-PD-1/PD-L1 терапия, а 50,0% имат предишно лечение с терапия на основата на платина и анти-PD-1/PD-L1 терапия в комбинация.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 9. Медианата на продължителността на проследяването е 11,5 месеца (заключване на данните: 23 декември 2022 г.).

*95% CI изчислен по метода на Clopper-Pearson

CI = доверителен интервал, NE = не може да бъде изчислено

†95% CI изчислен по метода на Brookmeyer-Crowley

Рак на стомаха

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са оценени в DESTINY-Gastric04, рандомизирано, многоцентрово, открито, активно контролирано проучване фаза 3. В проучването са включени възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен HER2-положителен нерезектабилен или метастатичен аденокарцином на стомаха или на гастроезофагеалната връзка (GEJ) с прогресия по време на или след предхождаща схема, съдържаща трастузумаб. Пациентите са

рандомизирани 1:1 да получават Enhertu (N=246) или рамуцирумаб плюс паклитаксел (N=248). Рандомизацията е стратифицирана по HER2 статус (IHC 3+ или IHC 2+/положителен резултат от ISH), географски регион (Азия [с изключение на континентален Китай] спрямо Западна Европа спрямо континентален Китай/останалия свят) и време до прогресия при първа линия на терапия (<6 месеца или ≥6 месеца). Необходимо е пробите от тумора да имат локално или централно потвърдена HER2 позитивност, дефинирана като IHC 3+ или IHC 2+/положителен резултат от ISH. От проучването са изключени пациенти с анамнеза ИББ/пневмонит, изискващи лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга, пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване и пациенти с активни мозъчни метастази. Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт или неприемлива токсичност. Първичният измерител на резултата за ефикасност е общата преживяемост (OS). PFS, потвърдени ORR и DOR са вторични измерители на резултата.

Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходното ниво са подобни между рамената за лечение. При 494-те пациенти, включени в DESTINY-Gastric04, медианата на възрастта е 63,7 години (диапазон 21,1 до 87,0); 79,4% са мъже; 49,8% са от бялата раса, 40,1% са от азиатски произход, а 0,4% са чернокожи или афроамериканци.

Пациентите имат функционален статус по ECOG или 0 (37,4%), или 1 (61,9%); 61,1% имат аденокарцином на стомаха, а 38,9% аденокарцином на GEJ; 84% са IHC 3+, а 16% са

IHC 2+/положителен резултат от ISH; 70% от пациентите имат две или повече метастатични локализации, 61,7% имат чернодробни метастази, 6,9% имат мозъчни метастази; 15,6% от пациентите са получили предходна имунотерапия.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 10 и Фигура 9.

CI = доверителен интервал

*Двустранна p-стойност от стратифициран log-rank тест и стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска, коригиран за IRT (Interactive Response Technology) стратификационни фактори: HER2 статус (IHC 3+ или IHC 2+/ISH+).

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Gastric02, многоцентрово, открито, проучване фаза 2 с едно рамо, проведено в центрове в Европа и Съединените щати. В проучването са включени пациенти с локално авансирал или метастатичен HER2-положителен аденокарцином на стомаха или на GEJ с прогресия след предхождаща схема на основата на трастузумаб. От пациентите се изисква да имат централно потвърдена HER2 позитивност, дефинирана като IHC 3+ или IHC 2+/положителен резултат от ISH. От проучването са изключени пациенти с анамнеза ИББ/пневмонит, изискващи лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга, пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване и пациенти с активни мозъчни метастази. Enhertu 6,4 mg/kg е прилаган чрез интравенозна инфузия веднъж на всеки три седмици до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. Първичният измерител на резултата за ефикасност е потвърдена ORR, оценена от ICR по критериите на RECIST v1.1. DOR и OS са вторични крайни точки.

Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходното ниво при 79-те пациенти, включени в DESTINY Gastric02, са: медиана на възрастта 61 години (диапазон: 20 до 78); 72% са мъже; 87% са от бялата раса, 5,0% са с азиатски произход, а 1,0% са

чернокожи или афроамериканци. Пациентите имат функционален статус по ECOG или 0 (37%), или 1 (63%); 34% имат аденокарцином на стомаха и 66% аденокарцином на GEJ; 86% са IHC 3+ и 13% са IHC 2+/положителен резултат от ISH; а 63% имат чернодробни метастази.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 11.

NE = Не може да бъде изчислено

*Включва всички пациенти, които са получили поне една доза Enhertu

†Оценена от независим централен преглед

‡Изчислена по метода на Clopper-Pearson

§Въз основа на оценка по Kaplan-Meier

¶Изчислена по метода на Brookmeyer-Crowley

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Ефикасността и безопасността на Enhertu са проучени в DESTINY-Gastric01, многоцентрово, открито, рандомизирано проучване фаза 2, проведено в центрове в Япония и Южна Корея. В това подкрепящо проучване са включени възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен HER2-положителен аденокарцином на стомаха или на GEJ с прогресия след две или повече предхождащи схеми, включително трастузумаб, флуоропиримидиново производно и платина. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават или Enhertu (N = 126), или химиотерапия по избор на лекаря: или иринотекан (N = 55), или паклитаксел (N = 7).

Необходимо е пробите от тумора да имат централно потвърдена HER2 позитивност, дефинирана като IHC 3+ или IHC 2+/положителен резултат от ISH. От проучването са изключени пациенти с анамнеза ИББ/пневмонит, изискващи лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга, пациенти с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване и пациенти с активни мозъчни метастази. Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. Първичният измерител на резултата за ефикасност е непотвърдена честота на обективен отговор (ORR), оценена от ICR по критериите на RECIST v1.1. Общата преживяемост (OS), преживяемост без прогресия (PFS), DOR и потвърдена ORR са допълнителни вторични измерители на резултата.

Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходното ниво са подобни между рамената за лечение. При 188-те пациенти медианата на възрастта е 66 години (диапазон: 28 до 82); 76% са мъже; 100% са от азиатски произход. Пациентите имат функционален статус по ECOG или 0 (49%), или 1 (51%); 87% имат аденокарцином на стомаха и 13% аденокарцином на GEJ; 76% са IHC 3+ и 23% са IHC 2+/положителен резултат от ISH; 54% имат чернодробни метастази; 29% имат белодробни метастази; сумата на диаметрите на таргетните лезии е < 5 cm при 47%, ≥ 5 до < 10 cm при 30% и ≥ 10 cm при 17%; 55% имат две, а 45% имат три или повече предхождащи схеми в условията на локално авансирало или метастатично заболяване.

Резултатите за ефикасност (дата на заключване на данните: 03 юни 2020 г.) за Enhertu (n = 126) спрямо избрана от лекаря химиотерапия (n = 62) са потвърдени ORR 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8)

спрямо 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Степента на пълен отговор е 7,9% спрямо 0%, а степента на частичен отговор е 31,7% спрямо 11,3%. Допълнителните резултати за ефикасност за Enhertu спрямо избрана от лекаря химиотерапия са медиана на DOR 12,5 месеца (95% CI: 5,6; NE) спрямо 3,9 месеца (95% CI: 3,0; 4,9). Медианата на PFS е 5,6 месеца (95% CI: 4,3; 6,9) спрямо

3,5 месеца (95% CI: 2,0; 4,3; коефициент на риск = 0,47 [95% CI: 0,31; 0,71]). Анализ на OS, предварително определен при 133 смъртни случая, показва полза по отношение на

преживяемостта при лечение с Enhertu в сравнение с групата на избрана от лекаря химиотерапия (коефициент на риск = 0,60). Медианата на OS е 12,5 месеца (95% CI: 10,3; 15,2) в групата на Enhertu и 8,9 месеца (95% CI: 6,4; 10,4) групата на избрана от лекаря химиотерапия.

Други нерезектабилни или метастатични солидни тумори

Ефикасността и безопасността на Enhertu са оценени при възрастни пациенти с предварително лекувани нерезектабилни или метастатични HER2-положителни солидни тумори, които са включени в едно от трите многоцентрови проучвания фаза 2: DESTINY-PanTumor02 и подкрепящите проучвания DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 е многоцентрово, открито проучване фаза 2, в което са включени и лекувани 267 възрастни пациенти с локално напреднали, нерезектабилни или метастатични HER2-експресиращи (IHC3+, IHC2+) солидни тумори, които са прогресирали след поне едно предишно системно лечение или които нямат задоволителна алтернативна възможност за лечение. Пациентите са получавали Enhertu 5,4 mg/kg чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици. Лечението е продължило до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. От проучването са изключени пациенти с анамнеза за ИББ/пневмонит, изискващ лечение със стероиди, или ИББ/пневмонит при скрининга и клинично значимо сърдечно заболяване. Пациентите са изключени и при нелекувани и симптоматични мозъчни метастази или функционален статус по ECOG >1.

Ефикасността е оценена post-hoc в подгрупата от пациенти (N = 111) с HER2-положителни (IHC3+ според локална или централна оценка) солидни тумори. Първичният измерител на резултата за ефикасност е оценената от изследователя потвърдена честота на обективен отговор (ORR), а вторичният измерител на резултата за ефикасност е продължителността на отговора (DOR). В проучването е приложена ретроспективно независима централна оценка (ICR) въз основа на RECIST v1.1.

За 111-те пациенти демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходното ниво са: медиана на възрастта 64 години (диапазон 23 до 85); 59,5% са жени; 57,7% са от бялата раса, 34,2% са от азиатски произход, а 3,6% са чернокожи или афроамериканци. Пациентите имат функционален статус по ECOG 0 (48,6%) или 1 (51,4%) на изходното ниво. Медианата на броя предишни схеми на лечение е 2 (диапазон: 0 до 9).

Резултатите за ефикасност при HER2-положителни (IHC3+) солидни тумори са обобщени в Таблица 12 и Таблица 13.

CI = доверителен интервал

†Оценена от изследовател

‡CI е получен на базата на метода Clopper-Pearson

§Изчислена с използване на техниката по Kaplan-Meier

¶CI е получен на базата на метода Brookmeyer-Crowley.

CI = доверителен интервал, NE = Не може да се изчисли

†Оценена от изследовател

‡CI е получен на базата на метода Clopper-Pearson

§ Изчислена с използване на техниката по Kaplan-Meier

Подкрепящи проучвания

DESTINY-Lung01 е многоцентрово, открито проучване фаза 2 с 2 кохорти, в което са включени и лекувани 181 пациенти с предварително лекуван, нерезектабилен или метастатичен HER2-експресиращ (IHC3+ или IHC2+) или HER2-мутирал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Пациентите получават Enhertu 5,4 mg/kg чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици. Ефикасността е оценена в подгрупата пациенти (N = 17) потвърден в централна лаборатория HER2-положителен (IHC3+) недребноклетъчен рак на белия дроб. Първичният резултат за ефикасност на потвърдената ORR е 52,9% (95% CI 27,8; 77,0), а ключовият вторичен резултат за ефикасност на DOR е 6,9 месеца (95% CI 4,0; 9,8). Всички резултати са оценени чрез независим централен преглед (ICR) въз основа на RECIST v1.1.

DESTINY-CRC02 е многоцентрово, рандомизирано, проучване фаза 2 с две рамена, в което са включени и лекувани 122 пациенти с предварително лекуван, нерезектабилен или метастатичен HER2-експресиращ (IHC3+ или IHC2+/ISH+) колоректален карцином (colorectal cancer, CRC). Пациентите получават Enhertu 5,4 mg/kg чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици.

Ефикасността е оценена в подгрупата пациенти (N = 64) с потвърден в централна лаборатория HER2-положителен (IHC3+) CRC. Първичният измерител на резултата за ефикасност, потвърдена ORR, е 46,9% (95% CI 34,3; 59,8), а ключовият вторичен измерител за ефикасност

DOR е 5,5 месеца (95% CI 4,2; 8,1). Всички резултати са оценени чрез независим централен преглед (ICR) въз основа на RECIST v1.1.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата, NSCLC и рак на стомаха (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

При препоръчителната дозировка на Enhertu при пациенти с метастатичен рак на гърдата, NSCLC и HER2-положителни (IHC 3+) солидни тумори (5,4 mg/kg) средно геометричната стойност (коефициент на вариация [CV]%) на Cmax в стационарно състояние на трастузумаб дерукстекан и инхибитора на топоизомераза I, DXd, е съответно 131 μg/ml (22%) и 5,1 ng/ml (47%), а AUC в стационарно състояние на трастузумаб дерукстекан и DXd е съответно

739 μg ден/ml (34%) и 30,7 ng ден/ml (49%).

При препоръчителната дозировка на Enhertu при пациенти с HER2-положителен стомашен рак (6,4 mg/kg) средно геометричната стойност на Cmax в стационарно състояние на трастузумаб дерукстекан и DXd е съответно 131 μg/ml (21%) и 5,2 ng/ml (42,0%), а AUC в стационарно състояние на трастузумаб дерукстекан и DXd е съответно 762 μg ден/ml (29%) и 32,1 ng ден/ml (44,1%).

Абсорбция

Трастузумаб дерукстекан се прилага интравенозно. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.

Разпределение

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ обемът на разпределение в централния компартимент (Vc) на трастузумаб дерукстекан и DXd се изчислява съответно на 2,8 l и 28,0 l. Обемът на разпределение в периферния компартимент (Vp) на трастузумаб дерукстекан е оценен на 6,0 l.

In vitro DXd е средно приблизително 97% свързан с човешките плазмени протеини. In vitro съотношението на концентрацията кръв-плазма на DXd е приблизително 0,6. Биотрансформация

Трастузумаб дерукстекан претърпява вътреклетъчно разцепване от лизозомни ензими, за да се освободи DXd.

Очаква се хуманизираното HER2 IgG1 моноклонално антитяло да бъде разградено до малки пептиди и аминокиселини посредством катаболитни пътища по същия начин както ендогенните IgG.

In vitro проучвания за метаболизма в човешки чернодробни микрозоми показват, че DXd се метаболизира главно чрез CYP3A4 посредством оксидативни пътища и не се метаболизира значимо чрез уридин дифосфат-глюкуронил трансферазите (UGT) или други CYP ензими.

Елиминиране

След интравенозно приложение на трастузумаб дерукстекан при пациенти с метастатичен HER2-положителен рак на гърдата, рак на гърдата с ниска експресия на HER2 или NSCLC с HER2 мутация при популационeн фармакокинетичен анализ клирънсът на трастузумаб дерукстекан е изчислен на 0,4 l/ден, а клирънсът на DXd е 18,4 l/час. При пациентите с локално авансирал или метастатичен аденокарцином на стомаха или на GEJ клирънсът на трастузумаб дерукстекан е с приблизително 20% по-висок, отколкото при пациентите с метастатичен HER2-положителен рак на гърдата. В цикъл 3 привидният елиминационен полуживот (t1/2) на трастузумаб дерукстекан и освободения DXd е приблизително 7 дни. Наблюдава се умерено кумулиране (приблизително 35% в цикъл 3 в сравнение с цикъл 1) на трастузумаб дерукстекан.

След интравенозно приложение на DXd при плъхове основният път на екскреция е чрез фецеса посредством жлъчката. DXd е преобладаващият компонент в урината, фецеса и жлъчката. След еднократно интравенозно приложение на трастузумаб дерукстекан (6,4 mg/kg) при маймуни непромененият освободен DXd е преобладаващият компонент в урината и фецеса. Екскрецията на DXd не е проучена при хора.

In vitro взаимодействия

Ефекти на Enhertu върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти

In vitro проучванията показват, че DXd не инхибира основни CYP450 ензими, включително CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A. In vitro проучванията показват, че DXd не инхибира OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP или BSEP

транспортерите.

Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на Enhertu In vitro DXd е субстрат на P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP.

Не се очакват клинично значими взаимодействия с лекарствени продукти, които са инхибитори на MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B или BCRP транспортерите (вж. точка 4.5).

Линейност/нелинейност

Експозицията на трастузумаб дерукстекан и освободения DXd, приложени интравенозно, се повишава пропорционално на дозата в границите от 3,2 mg/kg до 8,0 mg/kg (приблизително 0,6 до 1,5 пъти препоръчителната доза) с ниска до умерена интериндивидуална вариабилност.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ интериндивидуалната вариабилност на елиминационния клирънс на трастузумаб дерукстекан и DXd е съответно 24% и 28%, а за обема на разпределение в централния компартимент е съответно 16% и 55%. Интраиндивидуалната вариабилност на стойностите на AUC (площ под кривата серумна концентрация/време) за трастузумаб дерукстекан и DXd е съответно приблизително 8% и 14%.

Специални популации

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ възрастта (20-96 години), расовата принадлежност, етническата принадлежност, полът и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху експозицията на трастузумаб дерукстекан или освободения DXd.

Старческа възраст

Популационният ФК анализ показва, че възрастта (диапазон 20-96 години) не повлиява ФК на трастузумаб дерукстекан.

Бъбречно увреждане

Не е провеждано специално проучване при бъбречно увреждане. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ пациенти с лека (креатининов клирънс [CLcr] ≥ 60 и

<90 ml/min) или умерена (CLcr ≥ 30 и <60 ml/min) степен на бъбречно увреждане (изчислено по Cockcroft-Gault), фармакокинетиката на освободения DXd не се повлиява при бъбречно увреждане в лека или умерена степен в сравнение с при нормална бъбречна функция

(CLcr ≥ 90 ml/min).

Чернодробно увреждане

Не е провеждано специално проучване при чернодробно увреждане. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ промените във фармакокинетиката на трастузумаб дерукстекан при пациенти с общ билирубин ≤ 1,5 пъти ULN, независимо от нивото на AST, нямат клинично значимо влияние. Има ограничени данни за пациенти с общ билирубин > 1,5 до 3 пъти ULN, независимо от нивото на AST, за да се направят заключения, и липсват данни за пациенти с общ билирубин > 3 пъти ULN, независимо от нивото на AST (вж. точка 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на трастузумаб дерукстекан при деца или юноши.

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат Захароза

Полисорбат 80 (E433)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Не трябва да се използва инфузионен разтвор на натриев хлорид за реконституиране или разреждане, тъй като може да предизвика образуване на видими частици.

Неотворен флакон

4 години Реконституиран разтвор

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване до 48 часа при 2 ºC до 8 ºC.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди приложението са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2 ºC до 8 ºC, освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Разреден разтвор

Препоръчва се разреденият разтвор да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, реконституираният разтвор, разреден в инфузионни сакове, съдържащи 5% разтвор на глюкоза, може да се съхранява на стайна температура (≤ 30 ºC) за максимум 4 часа, включително приготвянето и самата инфузия, или в хладилник при 2 ºC до 8 ºC за максимум 24 часа, защитен от светлина.

а се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Enhertu се предлага във флакон от боросиликатно тъмно стъкло тип 1 с обем 10 ml, запечатан със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола, и обкатка с жълто отчупващо се капаче от полипропилен/алуминий.

Всяка опаковка съдържа 1 флакон.

С оглед предпазване от лекарствени грешки е важно да се проверяват етикетите на флаконите, за да се уверите, че лекарственият продукт, който ще се приготви и приложи, е Enhertu (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб емтанзин.

Трябва да се използват подходящи процедури за приготвяне на химиотерапевтични лекарствени продукти. Трябва да се използва подходяща асептична техника за следните процедури на реконституиране и разреждане.

Реконституиране

• Реконституирайте непосредствено преди разреждане.

• За пълната доза може да са необходими повече от един флакон. Изчислете дозата (mg), общия обем на необходимия реконституиран разтвор Enhertu и необходимия брой флакон(и) Enhertu (вж. точка 4.2).

• Реконституирайте всеки флакон 100 mg, като използвате стерилна спринцовка и инжектирате бавно 5 ml вода за инжекции във всеки флакон, за да се получи крайна концентрация 20 mg/ml.

• Завъртете леко флакона до пълно разтваряне. Да не се разклаща.

• От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, химична и физична стабилност в периода на използване е доказана до 48 часа при 2 ºC до 8 ºC. Съхранявайте реконституираните флакони Enhertu в хладилник при 2 ºC до 8 ºC, защитени от светлина. Да не се замразяват.

• Реконституираният продукт не съдържа консервант и е предназначен само за еднократна употреба.

  Разреждане

• Изтеглете изчисленото количество от флакона(ите), като използвате стерилна спринцовка. Проверете реконституирания разтвор за наличие на видими частици и промяна на цвета. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен до светложълт. Не използвайте, ако се забелязват видими частици или ако разтворът е мътен или с променен цвят.

• Разредете изчисления обем реконституиран Enhertu в инфузионен сак, съдържащ 100 ml

  глюкоза 5% инфузионен разтвор. Не използвайте разтвор на натриев хлорид (вж. точка 6.2). Препоръчва се да се използва инфузионен сак от поливинилхлорид или полиолефин (съполимер на етилен и полипропилен).

• Леко обърнете инфузионния сак, за да се размеси добре разтворът. Да не се разклаща.

• Покрийте инфузионния сак, за да се предпази от светлина.

• Ако не се използва незабавно, съхранявайте на стайна температура (≤ 30 ºC) за максимум 4 часа, което включва приготвянето и самата инфузия, или в хладилник при 2 ºC до 8 ºC за максимум 24 часа, защитен от светлина. Да не се замразява.

• Изхвърлете неизползваното количество от флакона.

  Приложение

• Ако приготвеният инфузионен разтвор е съхраняван в хладилник (2 ºC до 8 ºC), препоръчва се да се остави да достигне стайна температура преди приложение, защитен от светлина.

• Прилагайте Enhertu като интравенозна инфузия само с вграден филтър от полиетерсулфон (PES) или полисулфон (PS) с размер на порите 0,20 или 0,22 микрона.

• Началната доза трябва да се приложи като 90-минутна интравенозна инфузия. Ако предходната инфузия е понесена добре, последващите дози Enhertu могат да се приложат като 30-минутни инфузии. Не прилагайте струйно интравенозно или като болус инжекция (вж. точка 4.2).

• Покрийте инфузионния сак, за да се предпази от светлина.

• Не смесвайте Enhertu с други лекарствени продукти и не прилагайте други лекарствени продукти през същата интравенозна система.

  Изхвърляне

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.