Dironorm 20 mg /10 mg tablets

Лечение на есенциална хипертония при възрастни.

Диронорм е показан като заместителна терапия при възрастни пациенти с кръвно налягане, адекватно контролирано с лизиноприл и амлодипин, прилагани едновременно при същото ниво на дозиране.

Препоръчителната доза е една таблетка дневно. Максималната дневна доза е една таблетка.

Като цяло, комбинираните продукти с фиксирани дози не са подходящи за начално лечение.

Диронорм е показан само за пациенти, при които оптималната поддържаща доза на лизиноприл и амлодипин е титрирана съответно на 20 mg и 10 mg (вж. точки 4.3,4.4,4.5 и 5.1).

Ако е необходимо коригиране на дозата, трябва да се обмисли титриране на дозите на отделните компоненти.

Специални популации

Бъбречно увреждане

За да се определи оптималната начална доза и поддържащата доза при пациенти с бъбречно увреждане, трябва да бъде проведено индивидуално титриране за всеки пациент като се използва свободна комбинация от лизиноприл и амлодипин.

Проследяване на бъбречната функция, серумните нива на калия и натрия трябва да се извършва по време на терапия с Диронорм. В случай на нарушаване на бъбречната функция, приложението на Диронорм трябва да бъде прекратено и заменено с терапия с адекватно определени дози на отделните компоненти. Амлодипин не се диализира.

Чернодробно увреждане

Не са установени препоръки за дозиране при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане; следователно, изборът на дозировка трябва да се прави внимателно и да се започне с най-ниската доза от дозовия диапазон (вж. точки 4.4 и 5.2). За да се намери оптималната начална доза и поддържащата доза при пациенти с чернодробно увреждане, дозата трябва да бъде индивидуално титрирана при тези пациенти, използвайки отделните съставки на комбинацията лизиноприл и амлодипин.

Фармакокинетиката на амлодипин не е проучвана при тежко чернодробно увреждане. Амлодипин трябва да започне с най-ниската доза и да се титрира бавно при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация (<18 години)

Безопасността и ефикасността на Диронорм при деца и юноши под 18 години не са проучвани.

Старческа възраст (>65 години)

Дозировката при пациенти в старческа възраст трябва да бъде внимателно.

При клинични изпитвания няма промяна на профилите на ефикасност или безопасност на амлодипин или лизиноприл, свързана с възрастта. За да се открие оптималната поддържаща доза за пациенти в старческа възраст, трябва да бъде проведено индивидуално титриране за тях, като се използва свободната комбинация от лизиноприл и амлодипин.

Перорално приложение.

Тъй като храната не влияе на абсорбцията на продукта, Диронорм може да се приема независимо от храненето, т.е. преди, по време или след хранене.

Свързани с лизиноприл

• Свръхчувствителност към лизиноприл или към някой друг инхибитор на ангиотензин- конвертиращия ензим (АСЕ);

• Анамнеза за ангиоедем, свързан с предишна терапия с АСЕ инхибитор;

• Наследствен или идиопатичен ангиоедем;

• 2^ри и 3^ти триместър от бременността (вж. точка 4.4 и 4.6);

• Едновременната употреба на Диронорм с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 ш²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

• Съпътстваща употреба при терапия със сакубитрил/валсартан. Диротон не трябва да се започва по-рано от 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан (вж. също точки 4.4 и 4.5).

Свързани с амлодипин

• Свръхчувствителност към амлодипин или към някои други производни на дихидропиридин;

• Тежка хипотония;

• Шок (включително кардиогенен шок);

• Обструкция на изхода на лявата камера (напр. високостепенна аортна стеноза);

• Хемодинамична нестабилна сърдечна недостатъчност след остър инфаркт на миокарда.

Свързани с Диронорм

Всички гореописани противопоказания, свързани с отделните монокомпоненти се отнасят и за фиксираната комбинация Диронорм.

• Свръхчувствителност към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Всички предупреждения по отношение на отделните монокомпоненти, описани по-долу се отнасят и при употребата на фиксираната комбинация Диронорм.

Свързани с лизиноприл

Симптоматична хипотония

Симптоматична хипотония се наблюдава рядко при хипертонични пациенти без усложнения. При пациенти с хипертония приемащи лизиноприл, появата на хипотония е по-вероятна, ако пациентът е дехидратиран, например при диуретична терапия, диета с ограничаване на солта, диализа, диария или повръщане, или тежка ренин-зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). При пациенти със сърдечна недостатъчност, със или без бъбречна недостатъчност, е наблюдавана симптоматична хипотония. Това е най-вероятно да се случи при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, в резултат на употребата на високи дози бримкови диуретици, хипонатриемия или увредена бъбречна функция. При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония трябва внимателно да се следи началото на терапията и корекцията на дозата. Подобни съображения важат и за пациенти с исхемична болест на сърцето или мозъчно-съдова болест, при които рязкото спадане на кръвното налягане може да доведе до инфаркт на миокарда или мозъчно-съдов инцидент.

Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и, ако е необходимо да се направи интравенозно вливане на нормален физиологичен разтвор. Преходен хипотоничен отговор не е противопоказание за по-нататъшно дозиране, което може да се осъществява обикновено без затруднения, веднага щом кръвното налягане бъде повишено след увеличаване на вътресъдовия обем.

При някои пациенти със сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско кръвно налягане, може да се появи допълнително понижаване на системното кръвно налягане при прилагане на лизиноприл. Този ефект е очакван и обикновено не е причина за прекратяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи намаляване на дозата или спиране на лизиноприла.

Хипотония при остър инфаркт на миокарда

Лечение с лизиноприл не трябва да се започва при пациенти с остър инфаркт на миокарда, които са изложени на риск от по-нататъшно сериозно влошаване на хемодинамиката при лечение с вазодилататор. Това са пациенти със систолично кръвно налягане 100 mmHg или по-ниско, или такива с кардиогенен шок. През първите 3 дни след инфаркта дозата трябва да бъде намалена, ако систоличното кръвно налягане е 120 mmHg или по-ниско. Поддържащите дози трябва да бъдат намалени до 5 mg или временно до 2,5 mg, ако систоличното кръвно налягане е 100 mmHg или по- ниско. Ако хипотонията персистира (систолично кръвно налягане по-ниско от 90 mmHg за повече от 1 час), прилагането на лизиноприл трябва да се преустанови.

Стеноза на аортната и митралната клапа/хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите АСЕ инхибитори, лизиноприл трябва да се прилага с внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция на изхода на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.

Бъбречно увреждане

В случаи на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <80 mL/min), началната доза лизиноприл трябва да бъде адаптирана в зависимост от креатининовия клирънс на пациента и в зависимост от терапевтичния отговор към лечението. Рутинното проследяване на калия и креатинина е част от обичайната медицинска практика при такива пациенти. При пациенти със сърдечна недостатъчност хипотонията, която е в резултат на началната терапия с АСЕ инхибитори може да доведе до някои по- нататъшни увреждания на бъбречната функция. Докладвани са случаи на остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима.

При някои пациенти с билатерална бъбречна артериална стеноза или със стеноза на артерията към единствен бъбрек, които са били лекувани с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, е наблюдавано повишаване нивото на уреята в кръвта и на серумния креатинин, което обикновено е обратимо при преустановяване на терапията. Това е по-характерно за пациенти с бъбречна недостатъчност. При налична реноваскуларна хипертония съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. При такива пациенти, лечението трябва да започне при внимателно лекарско наблюдение с ниски дози и внимателно титриране на дозите. Тъй като лечението с диуретици може да бъде фактор, допринасящ за това, то лечението не трябва да се продължава, а бъбречната функция е необходимо да се наблюдава по време на първата седмица на лизиноприл терапията.

Някои хипертензивни пациенти без данни за претърпяно реноваскуларно заболяване са развили повишени нива в кръвта на урея и серумени креатинин, които обичайно са незначителни и отшумяват, особено когато лизиноприл се прилага успоредно с диуретик. Това е по-характерно за пациенти с прекарано бъбречно увреждане. Може да се наложи намаляване на дозата или спиране на диуретика, и/или лечението с лизиноприл.

При остър миокарден инфаркт лечението с лизиноприл не трябва да бъде започвано при пациенти с доказана бъбречна дисфункция, определена като концентрация на серумен креатинин надвишаваща 177 micromol/L и/или протеинурия надвишаваща 500 mg/24 часа. Ако се развие бъбречна дисфункция по време на лечението с лизиноприл (концентрация на серумен креатинин превишаваща 265 micromol/L или два пъти по-висока от тази преди лечението), тогава лекарят трябва да обмисли спиране на лечението с лизиноприл.

Свръхчувствителност/ангиоедем

Докладвани са редки случаи на ангиоедем на лицето, крайниците, устните, езика, глотиса и/или ларинкса. Той се наблюдава рядко при пациенти лекувани с АСЕ инхибитори, включително лизиноприл. Това може да се случи по всяко време на терапията. В такива случаи, терапията с лизиноприл трябва да бъде преустановена веднага, както и да се предприеме подходящо лечение и проследяване на пациентите, за да се осигури пълно премахване на симптомите преди пациентите да бъдат изписани от болница. Дори в случаите, когато е засегнат само езика без респираторен дистрес, пациентите трябва продължително да бъдат наблюдавани, тъй като лечението с антихистамини и кортикостероиди може да се окаже недостатъчно.

Много рядко са докладвани фатални случаи в резултат на ангиоедем свързан с оток на ларинкса или на езика. При засегнати език, глотис или ларинкс, обикновено се стига до запушване на въздухоносните пътища и е особено характерно при пациенти с анамнеза за претърпяна операция на въздухоносните пътища. В тези случаи трябва да бъде назначена спешна терапия. Тя може да включва прилагане на адреналин и/или поддържане на въздухоносните пътища отворени. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно до пълно изчезване на симптомите.

Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим предизвикват по-често ангиоедем при пациенти от черната раса, отколкото при пациенти от други раси.

Пациенти с анамнеза за ангиоедем, несвързан с терапия с АСЕ инхибитор, са изложени а по-висок риск при приемането на АСЕ инхибитор (вж. точка 4.3).

Съпътстващата употреба на АСЕ инхибитори със сакубитрил/валсартан е противопоказана поради повишен риск от ангиоедем. Лечение със сакубитрил/валсартан не трябва да се започва по-рано от 36 часа след последната доза лизиноприл. Лечение с лизиноприл не трябва да се започва по-рано от 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан (вж. точки 4.3 и 4.5).

Съпътстващата употреба на АСЕ инхибитори с рацекадотрил, mTOR инхибитори (напр. сиролимус, еверолимус, темзиролимус) и вилдаглиптин може да доведе до повишен риск от ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без нарушение на дишането) (вж. точка 4.5).

Необходимо е да се подходи с повишено внимание, когато се започва лечение с рацекадотрил, mTOR инхибитори и вилдаглиптин при пациент, който вече приема АСЕ инхибитор.

Анафилактоидни реакции при хемодиализни пациенти

Докладвани са случаи на анафилактоидни реакции при пациенти на диализа с висок флукс на мембраните (напр. AN 69) и титрирани едновременно с АСЕ инхибитор. При такива пациенти трябва да се обмисли употреба на друг тип диализни мембрани или прилагане на друг клас

антихипертензивнолекарство.

Анафилактоидни реакции по време на афереза на липопротеините с ниска плътност (LDL)

Рядко, пациенти приемащи АСЕ инхибитор по време на ниско-плътностна липопротеинова (LDL) афереза с декстранов сулфат, са претърпели животозастрашаващи анафилактоидни реакции. Тези реакции са избегнати чрез временно спиране приема на АСЕ инхибитор преди всяка афереза.

Десенсибил изаиия

Пациенти приемащи АСЕ инхибитори по време на десенсибилизиращо лечение (напр. отрова на ципокрили насекоми) са претърпели анафилактоидни реакции. При същите пациенти, тези реакции са избегнати, когато АСЕ инхибиторите са временно преустановени, но са се появили отново, случайно при повторно приложение на лекарствения продукт.

Чернодробно увреждане

Много рядко АСЕ инхибиторите се асоциират със синдром, започващ с холестатична жълтеница или хепатит прогресиращ до застрашаваща некроза и (понякога) смърт. Механизмът на този синдром не е ясен. Пациенти, които приемат лизиноприл и развиват жълтеница или имат повишени нива на чернодробните ензими трябва да преустановят приема на лизиноприл и да получат подходящо медицинско лечение.

Неутропения/агранулоиитоза

Докладвани са случаи на неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения и анемия при пациенти приемащи АСЕ инхибитори. Неутропения, при пациенти с нормална бъбречна функция, без други усложняващи фактори, се случва рядко. Неутропенията и агранулоцитозата са обратими при преустановяване приема на АСЕ инхибитора.

Лизиноприл трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с колагено васкуларно заболяване, имуносупресивна терапия, лечение с алопуринол или прокаинамид, или комбинация от тези усложняващи фактори и особено при съществуващо преди увреждане на бъбречната функция. Някои от тези пациенти развиват сериозни инфекции, които в малък брой случаи не отговарят на интензивна антибиотична терапия. Ако лизиноприл се използва от такива пациенти, препоръчва се периодичен мониторинг на броя на левкоцитите и пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всеки признак на инфекция.

Двойно блокиране наренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РААС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Раса

Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим причиняват по-висок риск от ангиоедем при чернокожи пациенти, отколкото при нечернокожи пациенти.

Както и при другите АСЕ инхибитори, лизиноприл може да окаже по-слаб ефект за понижаване на кръвното налягане при чернокожи пациенти, вероятно поради преобладаване на по-нисък ренин при хипертензивна чернокожа популация.

Кашлица

Има съобщения за кашлица при употребата на АСЕ инхибитори. Характеризира се с това, че

кашлицата не е продуктивна и отшумява при спиране на терапията. АСЕ инхибитор-индуцирана кашлица трябва да бъде отчетена като част от диференциалната диагноза на кашлицата

Хирургия/анестезиа

При пациенти подложени на сериозна операция или по време на анестезия с продукти провокиращи хипотония, лизиноприл може да блокира вторично ангиотензин II формацията до компенсаторно освобождаване на ренин. Ако се прояви хипотония и тя се установи, че е резултат на този механизъм, това може да се коригира чрез увеличаване на вътресъдовия обем.

Хиперкалиемия

АСЕ инхибиторите могат да предизвикат хиперкалиемия, тъй като инхибират освобождаването на алдостерон. Ефектът обикновено не е значителен при пациенти с нормална бъбречна функция. Обаче при пациенти с нарушена бъбречна функция, захарен диабет и/или при пациенти приемащи хранителни добавки, съдържащи калий (включително заместители на солта), калий-съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, триамтерен или амилорид), както и такива пациенти, приемащи лекарства, които повишават серумния калий (напр. хепарин, триметоприм или комбинацията ко- тримоксазол, известен също като триметоприм/сулфаметоксазол и особено антагонисти на алдостерона или ангиотензин-рецепторни блокери), може да възникне хиперкалиемия. Ако все пак се налага едновременното прилагане на посочените по-горе лекарства, препоръчителен е редовен мониторинг на серумния калий и бъбречната функция (вж. точка 4.5).

Диабетици

При диабетици лекувани с орални антидиабетични средства или инсулин е необходим редовен контрол през първия месец от лечението с АСЕ инхибитор (вж. точка 4.5).

Литий

В повечето случаи комбинацията от литий и лизиноприл не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Бременност

Прием на АСЕ инхибитори не трябва да се започва по време на бременност. С изключение на случаите, когато продължаване на лечението с АСЕ инхибитор се счита за важно, пациентите, които планират бременност трябва да преминат на друго антихипертензивно лечение, което е с установен профил на безопасност при бременност. При установяване на бременност, лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да бъде спряно и ако е подходящо, трябва да започне лечение с друго средство (вж. точки 4.3 и 4.6).

Свързани с амлодипин

Не е установена безопасността и ефективността на амлодипин при хипертонична криза.

Сърдечна недостатъчност

Пациентите със сърдечна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с внимание. В дългосрочно плацебо-контролирано проучване при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (клас III и IV по NYHA), съобщаваната честота на белодробен оток е била по-висока в групата, лекувана с амлодипин, отколкото в плацебо групата (вж. точка 5.1).

Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като те могат да увеличат риска от бъдещи сърдечно-съдови инциденти и смъртност.

Чернодробно увреждане

При пациенти с увредена чернодробна функция, полуживотът на амлодипин е удължен и стойностите на AUC са по-високи, а препоръките за дозиране не са установени. Следователно, амлодипин трябва да се започне с най-ниската доза от дозовия диапазон и е необходимо повишено внимание, както при започване на лечението, така и при повишаване на дозата. При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се изисква бавно титриране на дозата и внимателно наблюдение.

Старческа възраст

При възрастни пациенти дозата трябва се увеличава предпазливо (вж. точки 4.2 и 5.2).

Бъбречно увреждане

При такива пациенти амлодипин може да се използва в нормални дози. Промените в плазмените концентрации на амлодипин не са свързани със степента на бъбречно увреждане. Амлодипин не се диализира.

Свързани с Диронорм

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия, свързани с лизиноприл

Антихипертензивни средства

Едновременната употреба на лизиноприл с други антихипертензивни средства (например глицеринов тринитрат, други нитрати или други вазодилататори) може допълнително да понижи кръвното налягане.

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин-ангиотензин- алдостероновата система (РААС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II- рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РААС (вж. точки 4.3,4.4 и 5.1).

Лекарства, които могат да повишат риска от ангиоедем

Съпътстващата употреба на АСЕ инхибитори със сакубитрил/валсартан е противопоказана, тъй като това повишава риска от ангиоедем (вж. точка 4.3 и 4.4).

Съпътстващата употреба на АСЕ инхибитори с инхибитори на mTOR (напр. темсиролимус, сиролимус, еверолимус) или инхибитори на неутралната ендопептидаза (NEP инхибитори) (напр. рацекадотрил), или тъканен активатор на плазминоген или вилдаглиптин може да доведе до повишен риск от ангиоедем (вж. точка 4.4).

Диуретици

Антихипертензивният ефект е адитивен, когато към лечението с лизиноприл се назначи терапия с диуретик. Пациентите, които вече приемат диуретици, и особено тези, на които наскоро е назначена диуретична терапия, понякога могат да изпитат силно понижение на кръвното налягане при добавяне на лизиноприл. Възможността за поява на симптоматична хипотония може да се минимизира като се спре приема на диуретика преди започване на лечението с лизиноприл (вж. точки 4.4 и 4.2).

Калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или калий-съдържащи солеви заместители и други лекарства, които биха могли да повишат нивата на калий

Въпреки че серумният калий обикновено остава в рамките на нормалните граници, при някои пациенти, лекувани с лизиноприл, може да възникне хиперкалиемия. Употребата на калий- съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, триамтерен или амилорид), хранителни добавки или съдържащи калий или калий-съдържащи заместители на солта може да доведе до значително повишение на серумния калий, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция. Трябва също да се внимава, когато лизиноприл се прилага едновременно с други средства, които повишават серумния калий, като напр. триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сулфаметоксазол), тъй като е известно, че триметоприм действа като калиЙ-съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Поради това не се препоръчва комбинирането на лизиноприл с гореспоменатите лекарства. Ако е показана съпътстваща употреба, те трябва да се използват с повишено внимание и при често проследяване на серумния калий (вж. точка 4.4).

Циклоспорин: При съпътстваща употреба на АСЕ инхибитори с циклоспорин може да възникне хиперкалиемия. Препоръчва се проследяване на серумния калий.

Хепарин: При съпътстваща употреба на АСЕ инхибитори с хепарин може да възникне

хиперкалиемия. Препоръчва се проследяване на серумния калий.

Ако лизиноприл се прилага с калий-несъхраняващ диуретик, диуретично индуцираната хипокалиемия може да се намали.

Литий

Обратимо повишаване на серумните литиеви концентрации и токсичност са докладвани по време на едновременно прилагане на литий с АСЕ инхибитори. Едновременната употреба на тиазидни диуретици може да повиши риска от литиева токсичност и да я увеличи при употреба на АСЕ инхибитори. Употребата на лизиноприл с литий не се препоръчва, но ако се докаже че комбинирането им е необходимо, серумните нива на литий трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точка 4.4).

Нестероидни противовъпалителни средтсва (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина

≥3g/ден

Едновременното прилагане на АСЕ инхибитори с нестероидни противовъзпалителни лекарства (като ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дозови режими, СОХ-2 инхибитори и неселективни НСПВС) може да намали антихипертензивния ефект. Едновременната употреба на АСЕ инхибитори и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност, и повишаване на серумните нива на калий, особено при пациенти с влошена бъбречна функция. Тези ефекти обичайно са обратими. Едновременната употреба на тези лекарствени средства трябва да се прилага с повишено внимание, особено при пациенти в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат добре оводнявани и трябва да се има предвид наблюдение на бъбречната функция след започване на комбинираната терапия и редовно след това.

Злато

Нитроидни реакции (симптоми на вазодилатация, в това число зачервяване, гадене, замаяност и хипотония) след инжекционно прилагане на злато (напр. натриев ауротиомалат) са съобщавани по- често при пациенти, лекувани с АСЕ инхибитор.

Трициклични антидепресанти/антипсихотици/анестетици

Едновременната употреба на определени анестетични лекарствени продукти, трициклични антидепресанти и антипсихотици с АСЕ инхибитори може да доведе до допълнително понижаване на кръвното (вж. точка 4.4).

Симпат икомимет ици

Симпатикомиметиците могат да намалят антихипертензивния ефект на АСЕ инхибиторите.

Антидиабетични продукти

Данни от епидемиологични проучвания предполагат, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори и антидиабетни лекарства (инсулини, орални хипогликемични средства) могат допълнително да понижат нивата на глюкоза в кръвта с риск от хипогликемия. Този феномен е по- характерен за първите седмици от комбинираното лечение и за пациенти с бъбречно увреждане.

Ацетилсалицилова киселина, тромболитици, бета-блокери, нитрати

Лизиноприл може да бъде прилаган едновременно с ацетилсалицилова киселина (в кардиологични дози), тромболитици, бета-блокери и/или нитрати.

Взаимодействия, свързани с амлодипин

Въздействие на други лекарствени продукти върху амлодипин

CYP3A4инхибитори

Едновременната употреба на амлодипин със силни или умерени CYP3 А4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолови антимикотици, макролиди като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) може да доведе до значително увеличение в експозицията на амлодипин, водещо до повишен риск от хипотония. Клиничното проявление на тези фармакокинетични вариации може да бъде по-изявено при пациенти в старческа възраст. Препоръчва се клинично наблюдение и съответно може да се изисква коригиране на дозата.

CYP3A4индуктори

При едновременно приложение на известни индуктори на CYP3A4 плазмената концентрация на амлодипин може да варира. Поради това кръвното налягане трябва да се проследява и да се обмисли адаптиране на дозата както по време, така и след едновременен прием, особено със силни CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, жълт кантарион).

Приложението на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут не се препоръчва, тъй като при някои пациенти бионаличностга може да се повиши и това да доведе до засилване на хипертензивните ефекти.

Дантролен (инфузия)

При животни, са наблюдавани летално камерно мъждене и сърдечно-съдов колапс свързани с хиперкалиемия след приложение на верапамил и интарвенозно прилжение на дантролен. Поради риск от развитие на на хиперкалиемия се препоръчва да се избягва едновременното приложение на блокери на калциевите канали като амлодипин, при пациенти предразположени към злокачествена хипертермия и при овладяване на злокачествена хипертермия.

Ефекти на амлодипин върху други лекарствените продукти

Ефектите върху понижаване на артериалното налягане на амлодипин се добавят към тези ефекти на други антихипертензивни лекарствени средства.

Такролимус

Има опасност от повишаване кръвните нива на такролимус, когато се прилага едновременно с амлодипин, но фармакокинетичния механизъм на това взаимодействие не е напълно изяснен. За да се избегне токсичност на такролимус, приложението на амлодипин на пациенти, лекувани с такролимус изисква контрол на кръвните нива на такролимус и корекция на дозата на такролимус, когато е подходящо.

Инхибитори наmTOR

Инхибиторите на mTOR, като сиролимус, темзиролимус и еверолимус са субстрати на CYP3A. Амлодипин е слаб инхибитор на CYP3A4. При едновременно прилагане на инхибитори на mTOR, амлодипин може да повиши тяхната експозиция.

Циклоспорин

Не са провеждани проучвания за взаимодействието между циклоспорин и амлодипин при здрави доброволци или други популации, с изключение на такива при пациенти с бъбречна трансплантация, при които се наблюдава променливо увеличение (средно от 0% до 40%) на най-ниската концентрация на циклоспорин. Изисква се повишено внимание при мониторинг на нивата на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация, приемащи амлодипин, а намаляването на дозата на циклоспорин трябва да става при необходимост.

Симвастатин

Едновременното прилагане на многократни дози от 10 mg на амлодипин с 80 mg симвастатин води до увеличаване с 77% на експозицията на симвастатин в сравнение с прилагане на симвастатин самостоятелно. Ограничаване на дозата на симвастатин до 20 mg дневно при пациенти на амлодипин.

При клинични проучвания за взаимодействия амлодипин не повлиява фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин или варфарин.

Няма опит от адекватно контролирани клинични изпитвания относно употребата на Диронорм при бременни жени. Въпреки това, употребата на двете активни вещества по време на бременност или не се препоръчва, или е противопоказна (за повече подробности относно отделните вещества, вижте по- долу).

При установяване на бременност лечението с Диронорм трябва незабавно да се преустанови и, ако е уместно, да се започне алтернативно лечение (вж. точка 4.4).

Приемът на Диронорм не трябва да започва по време на бременност. Освен в случаите, когато продължителното лечение с Диронорм се счита от съществено значение, пациентите, които планират забременяване, трябва да преминат на друго антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба при бременност.

Във връзка с лизиноприл

Няма категорични епидемиологични доказателства за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността; въпреки това, не може да се изключи слабо увеличение на риска. Освен в случаите, когато продължителното лечение с АСЕ инхибитор се счита от съществено значение, пациентите, които планират забременяване, трябва да преминат на друго антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба при бременност. При диагностициране на бременност, лечението с АСЕ инхибитори трябва да бъде прекратено незабавно и, ако е уместно, трябва да започне алтернативна терапия.

Известно е, че експозицията на терапия с АСЕ инхибитор през втория и третия триместър индуцира фетотоксичност при хората (намалена бъбречна функция, олигохидрамниоза, забавяне в осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3). В случай на експозиция на АСЕ инхибитор по време на втория триместър от бременността се препоръчва ултразвуково изследване на бъбречната функция и черепа. Децата, чиито майки са приемали АСЕ инхибитори, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Във връзка с амлодипин

Не е установена безопасността на амлодипин по време на бременност при хора.

Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност при приложение на високи дози (вж. точка 5.3).

Употребата по време на бременност се препоръчва само при липса на по-безопасна алтернатива и когато рискът от заболяването е по-голям за майката и плода.

Няма данни за употребата на лизиноприл по време на кърмене.

Амлодипин се екскретира в кърмата при хора. Частта от дозата на майката, получена от кърмачето, е изчислена с интерквартилен диапазон 3 - 7%, с максимум 15%. Ефектът на амлодипин върху кърмачетата е неизвестен. Употребата на Диронорм не се препоръчва и за предпочитане е да се прилагат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по врме на кърмене, особено в случай на новородено или недоносено дете.

Няма опит от адекватно контролирани клинични изпитвания относно влиянието на Диронорм върху фертилитета.

Във връзка с амлодипин

Има съобщения за обратими биохимични промени в главичките на сперматозоидите при някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали. Няма достатъчно клинични данни относно потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени неблагоприятни ефекти върху фертилитета на мъжките индивиди (вж. точка 5.3).

Във връзка с лизиноприл

При шофиране или работа с машини трябва да бъде взето под внимание, че понякога може да се появи замайване или умора.

Във връзка с амлодипин

Амлодипин оказва слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи амлодипин получат замайване, главоболие, умора или гадене, може да се влоши способността за реакция. Трябва да се проявява повишено внимание, особено в началото на лечението.

Според посоченото по-горе, Диронорм може да повлияе способността за шофиране и работа с машини (особено в началото на лечението).

При контролирано клинично изпитване (n=195) случаите на нежелани реакции не са били повече при пациенти, приемащи едновременно и двете активни вещества, отколкото при пациенти на монотерапия. Нежеланите реакции съответстват на съобщаваните по-рано при амлодипин и/или лизиноприл. Нежеланите реакции обикновено са леки, преходни и рядко са били основание за прекъсване на лечението. Най-честите нежелани лекарствени реакции при тази комбинация са главоболие (8%), кашлица (5%) и замайване (3%).

Честотата се определя, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), не е известна (не може да се определи от наличните данни). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред според тяхната сериозност.

Съобщава се за следните нежелани лекарствени реакции (НЛР) по време на лечение с лизиноприл и амлодипин независимо:

*Съобщава се за комплекс от симптоми, които могат да включват един или повече от следните: висока температура, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положителни антинуклеарни антитела (ANA), повишена скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), еозинофилия и левкоцитоза, обрив, фоточувствителност или други кожни проявления.

** Най-вече във връзка с холестаза

***Вероятно вследствие на прекомерна хипотония при високо рискови пациенти (виж точка 4.4).

Данните за безопасността от клинични изпитвания предполагат, че лизиноприл е с добра обща поносимост при педиатрични пациенти с хипертония, и че профилът на безопасност при тази възрастова група е сходен с този, наблюдаван при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствени продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул.,Дамян Груев'’ № 8 , 1303 София, тел.: +35 928903417. уебсайт: www.bda.bg.

Няма данни относно предозиране с Диронорм при хора.

Предозиране, свързано с лизиноприл

Данните относно предозиране при хора са ограничени. Симптомите, свързани с предозиране с АСЕ инхибитори може да включват: хипотония, циркулаторен шок, електролитен дисбаланс, бъбречна недостатъчност, хипервентилация, тахикардия, палпитации, брадикардия, замайване, тревожност и кашлица.

Препоръчваното лечение на предозиране е интравенозна инфузия на физиологичен разтвор. Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в положение за лечение на шок. Ако е на разположение, може също да се обмисли лечение с инфузия на ангиотензин II и/или катехоламини интравенозно. Ако продуктът е погълнат наскоро се предприемат мерки за елиминиране на лизиноприл (напр. предизвикване на повръщане, стомашна промивка, прилагане на абсорбенти и натриев сулфат). Лизиноприл може да се отстрани от общото кръвообръщение чрез хемодиализа (вж. 4.4). За брадикардия, резистентна на лечение, е показана терапия с пейсмейкър. Непрекъснато трябва да се проследяват жизнените показатели, серумните електролити и концентрациите на креатинина.

Предозиране, свързано с амлодипин

Опитът относно преднамерено предозиране при хора е ограничен.

Според наличните данни, значително предозиране може да доведе до ексцесивна периферна вазодилатация и вероятна рефлекторна тахикардия. Има съобщени случаи на изразена и евентуално продължителна системна хипотония и до включително шок с фатален изход.

Некардиогенен белодробен оток се съобщава рядко като последица от предозиране с амлодипин, който може да се прояви със забавено начало на ефекта (24-48 часа след поглъщане) и да изисква изкуствена вентилация. Ранните реанимационни мерки (включително натоварване с течности) за поддържане на перфузията и сърдечния дебит могат да бъдат ускоряващи фактори.

Клинично значимата хипотония, дължаща се на предозиране с амлодипин, изисква предприемане на активни мерки за поддържане на функциите на сърдечно-съдовата система, включително често мониториране на сърдечната и дихателната функция, повдигане на крайниците и проследяване на циркулаторния обем и диурезата.

За възстановяване на тонуса на съдовете и кръвното налягане може да се приложи вазоконстриктор при условие, че няма противопоказания за приложението му. Калциев глюконат интравенозно може да е от полза за преодоляване на ефекта на блокада на калциеви канали.

В някои случаи може да е от полза стомашната промивка. Приложението на активен въглен при здрави доброволци до два часа след прием на 10 mg амлодипин е намалило степента на абсорбция на амлодипин.

Тъй като амлодипин се свърза във висок процент с плазмените протеини, диализата вероятно няма да има полза.

Предозиране с Диронорм

Предозирането с Диронорм може да доведе до ексцесивна периферна вазодилатация с изразена хипотония, циркулаторен шок, електролитни разстройства, бъбречна недостатъчност, хипервентилация, тахикардия, палпитации, брадикардия, замаяност, тревожност и кашлица. Препоръчва се провеждане на симптоматично лечение (поставяне на пациента в легнало положение, наблюдение и, ако е необходимо, поддържане на сърдечната и дихателната функция, артериалното налягане, нивото на течностите и електролитния баланс, и креатинините концентрации). В случай на тежка хипотония се налага повдигане на долните крайници и когато интравенозните вливания не показват задоволителен резултат, може да се наложи провеждане на поддържаща терапия чрез въвеждане на периферни вазопресорни средства, освен ако няма противопоказания за тяхното прилагане. Ако има възможност, трябва да се обмисли лечение с инфузия на ангиотензин II. Интравенозното приложение на калциев глюконат може да бъде от полза за възвръщане на ефекта от блокирането на калциевите канали.

Лизиноприл може да бъде отстранен от системното кръвообръщение посредством хемодиализа. Употребата на високо-пропускливи мембрани от полиакрилонитрил трябва да се избягва по време на диализа.