Byooviz 10 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, антинеоваскуларизиращи средства, ATC

код: S01LA04

Byooviz е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Ранибизумаб е фрагмент от хуманизирано рекомбинантно моноклонално антитяло, насочен срещу човешкия съдов ендотеален растежен фактор A (VEGF-A). Той се свързва с висок афинитет към VEGF-A ^{изоформите (напр. VEGF}110^{, VEGF}121 ^{и VEGF}165^{) и по този начин предпазва свързването на} VEGF-A към неговите рецептори VEGFR-1 и VEGFR-2. Свързването на VEGF-A с неговите рецептори води до ендотелиална клетъчна пролиферация и неоваскуларизация, също и до съдово изтичане, всяко от които се счита, че допринася за прогресията на неоваскуларната форма на

възрастово-обусловена макулна дегенерация, патологичната миопия и ХНВ или на зрителни нарушения, предизвикани от диабетния макулен едем или макулния едем вследствие на ВОР.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечение на влажна ВДМ

При влажна ВДМ клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб е оценена в три рандомизирани, двойнослепи проучвания, контролирани с плацебо или с активно вещество, с продължителност 24 месеца при пациенти с неоваскуларна ВМД. В тези проучвания са включени общо 1 323 пациенти (879 активно лекувани и 444 контроли).

В проучването FVF2598g (MARINA) 716 пациенти с минимално класически или окултни некласически лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ежемесечно инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо.

В проучването FVF2587g (ANCHOR) 423 пациенти с преобладаващи класически ХНВ лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ранибизумаб 0,3 mg ежемесечно, ранибизумаб 0,5 mg ежемесечно или ФДТ с вертепорфин (на изходното ниво и на всеки 3 месеца след това, ако флуоресцеиновата ангиография покаже персистиране или рецидив на съдово изтичане).

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 1 и Фигура 1.

Таблица 1 Резултати на месец 12 и 24 в проучване FVF2598g (MARINA) и FVF2587g (ANCHOR)

a p<0,01

Средна промяна на зрителната острота

+/- СГ (букви)

Фигура 1 Средна промяна на зрителната острота спрямо изходната до месец 24 в проучването FVF2598g (MARINA) и в проучването FVF2587g (ANCHOR)

Средна промяна на зрителната острота

+/- СГ (букви)

СГ – стандартна грешка

Резултатите от двете проучвания показват, че продължителното лечение с ранибизумаб може да бъде от полза и при пациентите, които са загубили ≥15 букви от най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) през първата година от лечението.

Както в MARINA, така и в ANCHOR при лечение с ранибизумаб се наблюдават се статистически значими ползи по отношение на зрителната функция, съобщени от пациенти, в сравнение с контролната група, което е оценено чрез Въпросника за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (NEI VFQ-25).

В проучване FVF3192g (PIER) 184 пациенти с всички форми на неоваскуларна ВДМ са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получат три последователни инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо веднъж месечно, последвано от приложение на една доза на всеки 3 месеца. От месец 14 на проучването е допускано пациенти, лекувани с плацебо, да преминат на лечение с ранибизумаб, а от месец 19 е възможно по-често приложения на терапията. Пациентите, лекувани с ранибизумаб в проучването PIER, са средно 10 приложения на терапията.

След първоначално повишаване на зрителната острота (след ежемесечно приложение), средната зрителна острота на пациентите намалява при прилагане на три месеца и се връща до изходното ниво на месец 12, и този ефект се запазва до месец 24 при повечето пациенти на лечение с ранибизумаб (82%). Ограничените данни от пациентите на плацебо, преминали по-късно на лечение с ранибизумаб, предполагат, че ранното започване на лечение може да доведе до съхраняване на зрителната острота в по-голяма степен.

Данните от две проучвания (MONT BLANC, BPD952A2308 и DENALI, BPD952A2309), проведени след разрешаване за употреба, потвърждават ефикасността на ранибизумаб, но не показват допълнителен ефект от едновременното прилагане на вертепорфин (Visudyne ФДТ) и ранибизумаб спрямо приложението на ранибизумаб като монотерапия.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ вследствие на ПМ

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ и ПМ са оценени на базата на данните от 12-месечно, двойносляпо, контролирано основно проучване F2301 (RADIANCE). В това проучване 277 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:2:1 в следните рамена:

• Група I (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “стабилност”, дефинирана като липса на промяна в BCVA спрямо изследванията от предходните два месеца).

• Група II (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “активност на заболяването”, дефинирана като увреждане на зрението, което се дължи на наличие на интра- или субретинална течност или наличие на активно изтичане вследствие на ХНВ лезии, оценени чрез оптична кохерентна томография и/или флуоресцентна ангиография).

• Група III (вФДТ – пациенти, при които е позволено да се прилага ранибизумаб от месец 3). В Група II, на която се прилага препоръчителната дозировка (вж. точка 4.2), при 50,9% от пациентите са необходими 1 или 2 инжекции, при 34,5% са необходими 3 до 5 инжекции и

  при 14,7% са необходими 6 до 12 инжекции в рамките на 12-месечния период на проучването. При 62,9% от пациентите в Група II не е било необходимо прилагането на инжекции през вторите 6 месеца от проучването.

  Основните резултати от RADIANCE са обобщени в Таблица 2 и Фигура 2.

  Таблица 2 Резултати на месец 3 и 12 (RADIANCE)

  	Група I Ранибизумаб 0,5 mg “стабилност на зрението”(n=105)	Група II Ранибизумаб 0,5 mg “активност на заболяването”(n=116)	Група IIIвФДТб(n=55)
  Месец 3
  Средна промяна в BCVA от месец 1 до 3спрямо изходното нивоa (букви)	+10,5	+10,6	+2,2
  Процент пациенти, които са постигнали:≥15 букви или са достигнали ≥84 буквиBCVA	38,1%	43,1%	14,5%
  Месец 12
  Брой на инжекциите до месец 12: СредноМедиана	4,64,0	3,52,5	N/A N/A
  Средна промяна в BCVA от месец 1 до 12спрямо изходното ниво (букви)	+12,8	+12,5	N/A
  Процент пациенти, които са постигнали:≥15 букви или са достигнали ≥84 буквиBCVA	53,3%	51,7%	N/A

  a p<0,00001 при сравнение с вФДТ контролата

  б Сравнителна контрола до месец 3. Пациенти, рандомизирани на вФДТ, при които е позволено да се прилага лечение с ранибизумаб от месец 3 (в Група III при 38 пациенти се прилага ранибизумаб от месец 3)

  Средна промяна на ЗО спрямо ИН + – СГ (букви)

  Фигура 2 Средна промяна спрямо изходно ниво на BCVA във времето до месец 12 (RADIANCE)

  ЗО – зрителна острота ИН – изходно ниво СГ –стандартна грешка

  Подобрението на зрението е съпроводено от намаляване на централната фовейна дебелина.

  Съобщаваните от пациентите ползи, наблюдавани в терапевтичните рамена с ранибизумаб спрямо вФДТ (p-стойност <0,05) са свързани с подобрение в съставния скор и няколко субскали (“цялостно зрение”, “близки дейности”, “психично здраве” и “зависимост”) на NEI VFQ-25.

  Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ (която не е вследствие на ПМ и влажна ВДМ)

  Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ са оценени на базата на данните от 12 месеца от двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване G2301 (MINERVA). В това проучване 178 възрастни пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получат:

• ранибизумаб 0,5 mg на изходно ниво, последвано от индивидуална схема на прилагане в зависимост от активността на заболяването, определена въз основа на зрителната острота и/или анатомични параметри (напр. влошаване на зрителната острота, интра/субретинална течност, хеморагия или изтичане);

• инжекция плацебо на изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема в зависимост от активността на заболяването.

На месец 2 всички пациенти преминават към открито лечение с ранибизумаб според нуждите.

Основните измерители на резултатите от MINERVA са обобщени в Таблица 3 и Фигура 3. Наблюдава се подобрение на зрението, съпроводено от намаляване на централната фовейна дебелина в рамките на12-месечния период.

Средният брой инжекции, приложени в продължение на 12-те месеца, е 5,8 в рамото на ранибизумаб спрямо 5,4 при тези пациенти в плацебо рамото, които са подходящи да получават ранибизумаб след месец 2. В плацебо рамото при 7 от 59 пациенти не е прилагано лечение с ранибизумаб в проучваното око по време на 12-месечния период.

Таблица 3 Резултати на месец 2 (MINERVA)

a Едностранно p<0,001 при сравнение с плацебо контролата

б ЦФД – централна фовейна дебелина

Фигура 3 Средна промяна спрямо изходно ниво на BCVA във времето до месец 12 (MINERVA)

При сравнение на ранибизумаб спрямо плацебо на месец 2 се наблюдава консистентен терапевтичен ефект както общо, така и в етиологичните подгрупи на изходно ниво:

Таблица 4 Терапевтичен ефект - общо и в етиологичните подгрупи на изходно ниво

a обхваща различни причини с ниска честота на възникване, които не са включени в останалите подгрупи

В основното проучване G2301 (MINERVA) петима юноши на възраст от 12 до 17 години със зрителни увреждания, дължащи се на ХНВ, получават открито лечение с ранибизумаб 0,5 mg на изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема, както при възрастните. BCVA се подобрява спрямо изходното ниво на месец 12 при всичките петима пациенти в интервала от 5 до 38 букви (средно 16,6 букви). Подобрението на зрението е съпроводено от стабилизиране или намаляване на централната фовейна дебелина в рамките на 12-месечния период.

Средният брой инжекции ранибизумаб, приложени в проучваното око през 12-те месеца, е 3 (граници от 2 до 5). Като цяло лечението с ранибизумаб е понесено добре.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ

Ефикасността и безопасността на ранибизумаб са оценени в три рандомизирани, контролирани проучвания с продължителност поне 12 месеца. Общо 868 пациенти (708 на активно лечение и 160 контроли) са включени в тези проучвания.

В проучването D2201 (RESOLVE) фаза II 151 пациенти са лекувани с ранибизумаб (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) или плацебо (n=49) чрез ежемесечни интравитреални инжекции. Средната промяна в BCVA от месец 1 до 12 спрямо изходното ниво е +7,8 (±7,72) букви в групата на пациентите на лечение с ранибизумаб (n=102) спрямо -0,1 (±9,77) букви при пациентите получавали плацебо, а средната промяна в BCVA на месец 12 спрямо изходното ниво е била съответно 10,3 (±9,1) букви спрямо -1,4 (±14,2) букви (p<0,0001 за терапевтичната разлика).

В проучването D2301 (RESTORE) фаза III 345 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да им бъде прилаган ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия и плацебо лазерна фотокоагулация, комбинация ранибизумаб 0,5 mg и лазерна фотокоагулация или инжекция на плацебо и лазерна фотокоагулация. 240 пациенти, приключили участието си в 12-месечното проучване RESTORE, са включени в отворено, многоцентрово 24-месечно продължение на основното продължение (продължение на основното проучване RESTORE ). Пациентите са лекувани с ранибизумаб 0,5 mg pro re nata (PRN) в същото око, както в основното проучване (D2301 RESTORE).

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 5 (RESTORE и продължение на основното проучване) и Фигура 4 (RESTORE).

Средна промяна на ЗО спрямо ИН +/- СГ (букви)

Фигура 4 Средна промяна в зрителната острота спрямо изходното ниво в течение на времето в проучване D2301 (RESTORE)

ЗО – зрителна острота; ИН=изходно ниво; СГ=стандартна грешка на средната стойност

Разлика в средните стойности на най-малките квадрати, р<0,0001/0,0004 въз основа на двустранен стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel тест

Ефектът на месец 12 е консистентен в повечето подгрупи. Въпреки това, участниците с изходно ниво на BVCA (>73 букви) и макулен едем с централна фовейна дебелина <300 µm не изглежда да имат полза от лечението с ранибизумаб сравнено с лазерната фотокоагулация.

Таблица 5 Резултати на месец 12 в проучване D2301 (RESTORE) и на месец 36 в проучване

D2301-E1 (продължение на основното проучване RESTORE)

ap<0,0001 за сравнение на рамената на лечение с ранибизумаб спрямо рамото на лечение с лазер.

n в D2301-E1 (продължение на основното проучване RESTORE) е броя на пациентите с наличие на данни при визита както на изходно ниво D2301 (RESTORE) (Месец 0) така и на месец 36.

*Процентът на пациентите, при които не се налага лечение с ранибизумаб в продължението на проучването, е 19%, 25% и 20% съответно в групите на предшестващо лечение с ранибизумаб, предшестващо лечение с ранибизумаб + лазер и предшестващо лечение с лазер.

Наблюдават се статистически значими ползи за повечето зрителни функции, съобщени от пациентите, оценени чрез NEI VFQ-25 при лечение с ранибизумаб (със или без лазер) спрямо контролната група. При останалите субскали от този въпросник не са установени разлики, свързани с лечението.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван по време на 24-месечното продължение на проучването, съответства на познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

В проучването D2304 (RETAIN) фаза IIIb 372 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават:

• ранибизумаб 0,5 mg едновременно с лазерна фотокоагулация по схема на лечение с удължаване на интервала на прилагане (treat-and-extend, TE),

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема TE,

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема PRN.

Във всички групи ранибизумаб се прилага ежемесечно до постигане на BCVA, която остава непроменена при поне три последователни месечни прегледа. При TE ранибизумаб се прилага на терапевтични интервали от 2-3 месеца. Във всички групи ежемесечното лечение се подновява при

намаляване на BCVA вследствие на прогресия на ДМЕ и продължава до постигане отново на стабилна BCVA.

Броят на планираните визити, свързани с лечението след прилагане на първоначалните

3 инжекции, е 13 и 20 съответно за терапевтичните схеми TE и PRN. При двете терапевтични схеми на TE повече от 70% от пациентите поддържат своята BCVA със средна честота на визитите

≥2 месеца.

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 6.

Таблица 6 Резултати в проучване D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 за оценяване на неинфериорност спрямо PRN

В проучванията с ДМЕ, подобрението на BCVA е съпроводено с намаляване в течение на времето на средната ЦФД във всички терапевтични групи.

Лечение на ПДР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти с ПДР са оценени в Protocol S, който оценява лечението с ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо панретинална фотокоагулация (PRP). Първичната крайна точка е средната промяна в зрителната острота на 2-та година. В допълнение промяната в тежестта на диабетната ретинопатия (DR) е оценена въз основа на фотографии на фундуса като е използван скор за тежестта на DR (DRSS).

Protocol S е многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, паралелногрупово, неинфериорно проучване фаза III с включени 305 пациенти (394 проучени очи) с ПДР със или без ДМЕ на изходно ниво. Проучването сравнява ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо стандартно лечение с PRP. При общо 191 очи (48,5%) рандомизацията е на ранибизумаб 0,5 mg, а при 203 очи (51,5%) на PRP. При общо 88 очи (22,3%) е имало ДМЕ на изходно ниво: 42 (22,0%) и 46 (22,7%) очи съответно в групите на ранибизумаб и PRP.

В това проучване средната промяна в зрителната острота на 2-рата година е +2,7 букви в групата на ранибизумаб, в сравнение с -0,7 букви в PRP групата. Разликата в средна стойност по метода на най-малките квадрати е 3,5 букви (95% Ф: [0,2 до 6,7]).

На 1-вата година при 41,8% от очите има подобрение в DRSS ≥2 стъпки, когато са лекувани с ранибизумаб (n=189) спрямо 14,6% от очите, лекувани с PRP (n=199). Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

Таблица 7 Подобрение или влошаване в DRSS ≥2 или ≥3 стъпки на 1-вата година в Protocol S (LOCF метод)

На 1-вата година в групата на лечение с ранибизумаб в Protocol S подобрението ≥2 стъпки в DRSS в очите без ДМЕ (39,9%) съответства на това с ДМЕ на изходно ниво (48,8%).

Анализ на данните от 2-та година от Protocol S показва, че 42,3% (n=80) от очите в групата на лечение с ранибизумаб имат подобрение ≥2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво в сравнение с 23,1% (n=46) от очите в групата на PRP. В групата на лечение с ранибизумаб подобрение ≥2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво се наблюдава при 58,5% (n=24) от очите с ДМЕ на изходно ниво и 37,8% (n=56) от очите без ДМЕ.

DRSS също e оценен в три отделни, контролирани с активно вещество проучвания фаза III при ДМЕ (ранибизумаб 0,5 mg PRN спрямо лазер), включващи общо 875 пациенти, от които приблизително 75% са от азиатски произход. В метаанализ на тези проучвания 48,4% от 315 пациенти с DRSS скор, който може да се степенува, в подгрупата на пациентите с умерено тежка или още по-тежка непролиферативна DR (NPDR) на изходно ниво имат подобрение в DRSS ≥2 стъпки на месец 12, когато са лекувани с ранибизумаб (n=192) спрямо 14,6% от пациентите, лекувани с лазер (n=123).

Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]). При 405 пациенти с DRSS, който може да се степенува, с умерено тежка или по-лека NPDR, подобрение в DRSS ≥2 стъпки се наблюдава при 1,4% и 0,9%, съответно в групите на ранибизумаб и на лечение с лазер.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР, са оценени в рандомизирани, двойнослепи, контролирани проучвания BRAVO и CRUISE, в които са включени пациенти съответно с КВОР (n=397) и ЦВОР (n=392). И в двете проучвания при пациентите са прилагани инжекции ранибизумаб 0,3 mg или 0,5 mg или плацебо. След 6 месеца пациентите от контролните рамена на плацебо преминават на ранибизумаб 0,5 mg.

Основните измерители на резултатите от BRAVO и CRUISE са обобщени в Таблица 8 и Фигури 5 и 6.

Таблица 8 Резултати на месец 6 и 12 (BRAVO и CRUISE)

ap<0,0001 и за двете проучвания

Средна промяна на ЗО спрямо ИН +/- СГ (букви)

Фигура 5 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до месец 6 и 12 (BRAVO)

ЗО – зрителна острота ИН – изходно ниво СГ – стандартна грешка на средната стойност

Фигура 6 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до месец 6 и 12

Средна промяна на ЗО спрямо ИН +/- СГ (букви)

(CRUISE)

ЗО – зрителна острота ИН – изходно ниво СГ – стандартна грешка на средната стойност

В двете проучвания подобряването на зрението е съпроводено от продължително и значимо намаляване на макулния едем, измерен чрез централната фовейна дебелина.

При пациенти с ЦВОР (CRUISE и продължение на основното проучване HORIZON): Пациентите, лекувани с плацебо през първите 6 месеца, които впоследствие получават ранибизумаб, не са постигнали сравнимо нарастване на ЗО на месец 24 (~6 букви) спрямо пациентите, лекувани с ранибизумаб от началото на проучването (~12 букви).

Наблюдават се статистически значим ползи, свързани с активност на близко и далечно разстояние в субскалите, съобщени от пациентите, оценено чрез NEI VFQ-25, при лечение с ранибизумаб спрямо контролната група.

Дългосрочната (24 месечна) клинична безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР, са оценени в проучванията BRIGHTER (КВОР) и CRYSTAL (ЦВОР). В двете проучвания участниците получават 0,5 mg ранибизумаб по схема PRN, прилагана според индивидуализирани критерии за „стабилност“.

BRIGHTER е рандомизирано активно контролирано проучване с 3 рамена, което сравнява 0,5 mg ранибизумаб, прилаган като монотерапия или в комбинация с допълнителна лазерна фотокоагулация, спрямо самостоятелното прилагане на лазерна фотокоагулация. След 6 месеца, участниците в рамото на лечение с лазер могат да получат 0,5 mg ранибизумаб. CRYSTAL е проучване с едно рамо на ранибизумаб 0,5 mg, прилаган като монотерапия.

Основните измерители на резултатите от BRIGHTER и CRYSTAL са представени в Таблица 9.

Таблица 9 Резултати на месец 6 и 24 (BRIGHTER и CRYSTAL)

В BRIGHTER ранибизумаб 0,5 mg, с допълнителна лазерна терапия демонстрира неинфериорност спрямо ранибизумаб, приложен като монотерапия от изходното ниво до месец 24 (95% CI -2,8, 1,4).

В двете проучвания на месец 1 се наблюдава бързо и статистически значимо намаляване на централната фовейна дебелина спрямо изходната. Този ефект се запазва до месец 24.

Ефектът от лечението с ранибизумаб е подобен, независимо от наличието на ретинална исхемия. В BRIGHTER пациентите със (N=46) или без исхемия (N=133), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия, имат средна промяна на месец 24 съответно +15,3 и +15,6 букви спрямо изходното ниво. В CRYSTAL пациентите със (N=53) или без исхемия (N=300), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия, имат средна промяна съответно +15,0 и +11,5 букви спрямо изходното ниво.

Ефект по отношение на подобрението на зрението се наблюдава при всички пациенти, лекувани с ранибизумаб 0,5 mg, приложен като монотерапия, независимо от продължителността на тяхното заболяване и в двете проучвания BRIGHTER и CRYSTAL. При пациентите с продължителност на заболяването <3 месеца се наблюдава повишаване на зрителната острота съответно с 13,3 и

10,0 букви на месец 1 и 17,7 и 13,2 букви на месец 24 съответно в BRIGHTER и CRYSTAL. Съответното подобрение на зрителната острота при пациентите с продължителност на заболяването

≥12 месеца е 8,6 и 8,4 букви в съответните проучвания. Трябва да се обмисли започване на лечение в момента на поставяне на диагнозата.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван в 24-месечни проучвания, е в съответствие с познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ранибизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при неоваскуларна ВДМ, зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ, и зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР и зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ и диабетна ретинопатия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

След ежемесечно интравитреално приложение на ранибизумаб при пациенти с неоваскуларна ВМД, серумните концентрации на ранибизумаб са като цяло ниски, с максимални нива (C^max) ^{като цяло} под концентрацията на ранибизумаб, необходима да инхибира биологичната активност на ^{VEGF с} 50% (11-27 ng/ml, оценено в in vitro изпитвания за клетъчна пролиферация). C^max е ^{пропорционална} на дозата над дозовия диапазон от 0,05 до 1,0 mg/око. Серумните концентрации при ограничен брой пациенти с ДМЕ показват, че не може да се изключи леко повишаване на системната експозиция, спрямо наблюдаваната при пациенти с неоваскуларна ВДМ. Серумните концентрации на ранибизумаб при пациенти с ВОР са подобни или малко по-високи от наблюдаваните при пациенти с неоваскуларна ВДМ.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ и изчезването на ранибизумаб от серума при пациенти с неоваскуларна ВДМ, лекувани с доза 0,5 mg, средният полуживот на витреално елиминиране на ранибизумаб е приблизително 9 дни. Прогнозира се при ежемесечно интавитреално приложение на ранибизумаб 0,5 mg/око серумната Cmax на ранибизумаб, достигната приблизително 1 ден след приложението, да е в граници между 0,79 и 2,90 ng/ml и Cmin в граници между 0,07 и 0,49 ng/ml. Прогнозира се серумните концентрации на ранибизумаб да са приблизително 90 000 пъти по-ниски от витреалните концентрации на ранибизумаб.

Пациенти с бъбречно увреждане: Не са провеждани официални проучвания за оценка фармакокинетиката на ранибизумаб при пациенти с бъбречно увреждане. В популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с неоваскуларна ВДМ 68% (136 от 200) от пациентите са имали бъбречно увреждане (46,5% леко [50-80 ml/min], 20% умерено [30-50 ml/min] и 1,5% тежко

[<30 ml/min]). При пациенти с ВОР 48,2% (253 от 525) са имали бъбречно увреждане (36,4% леко, 9,5% умерено и 2,3% тежко). Системният клирънс е бил леко занижен, но това не е достигнало статистическа значимост.

Чернодробно увреждане: Не са провеждани официални проучвания с цел да се оцени фармакокинетиката на ранибизумаб при пациенти с чернодробно увреждане.

α,α-трехалоза дихидрат

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин

Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

38 месеца

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в нейния запечатан блистер в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният блистер може да се съхранява при температури, ненадвишаващи 30°C, до 1 седмица.

0,165 ml стерилен разтвор в предварително напълнена спринцовка с гумена запушалка на буталото, която има формована полупрозрачна маркировка за дозата 0,05 ml и отвиваща се капачка на спринцовката със защитено от отваряне твърдо запечатване, с гумено капаче на върха, с Luer lock адаптер. Предварително напълнената спринцовка не съдържа силиконово масло, има бутало и място за захващане, и е опакована в запечатан блистер.

Опаковка: една предварително напълнена спринцовка.

Предварително напълнената спринцовка е стерилна и е само за еднократна употреба. Не използвайте продукта, ако опаковката е повредена или е нарушена нейната цялост.

Моля, придържайте се към следните указания за употреба, за да подготвите Byooviz за интравитреално приложение. Прочетете внимателно всички указания, преди да използвате предварително напълнената спринцовка.

Отварянето на запечатания блистер и всички последващи стъпки трябва да се извършват при асептични условия, което включва използване на хирургична дезинфекция на ръцете, стерилни ръкавици, стерилен чаршаф и стерилен спекулум за клепачи (или еквивалентен) и осигуряване на стерилна парацентеза (ако е необходимо).

За интравитреалнтото инжектиране трябва да се използва стерилна инжекционна игла с размер 30G x 1½″ (не е включена).

Забележка: Стерилната инжекционна игла с размер 30G x ½″ не е включена в опаковката. Забележка: Дозата върху спринцовката трябва да бъде фиксирана на 0,05 ml.

Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза 0,5 mg. Излишният обем трябва да бъде отстранен преди инжектирането.

• Проверете дали опаковката съдържа стерилна предварително напълнена спринцовка в запечатан блистер.

• Съхранявайте спринцовката в стерилната табла, докато бъдете готови да я използвате.

• Отлепете етикета на таблата със спринцовката и, като използвате асептична техника, извадете спринцовката.

• Byooviz трябва да бъде безцветен до бледожълт.

• Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако:

• има видими твърди частици, мътнина или промяна на цвета.

• спринцовката е повредена.

• капачката на спринцовката не е затворена докрай.

• сивата гума се вижда в прозрачната част на капачето на спринцовката, когато тя се държи вертикално на нивото на очите, което показва, че е нарушена нейната цялост.

• Завъртете (не издърпвайте и не отчупвайте) капачето на спринцовката, като държите спринцовката в едната ръка, а капачето на спринцовката с палеца и показалеца на другата ръка.

• Закрепете стерилна инжекционна игла 30 G x ½ инча плътно върху спринцовката, като я завиете добре върху Luer lock накрайника.

• Внимателно отстранете капачката на иглата, като я издърпате право напред, когато сте готови да инжектирате Byooviz.

• Хванете спринцовката изправена, с иглата насочена нагоре.

• Ако има въздушни мехурчета, внимателно почукайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се вдигнат догоре.

• Дръжте спринцовката на нивото на очите.

• Погледнете внимателно и намерете прозрачната маркировка за дозата.

• Внимателно натиснете буталото, докато горният край под купола на гумената запушалка се изравни с прозрачната маркировка за дозата 0,05 ml.

• Може да усетите съпротивление, когато гумената запушалка влезе в контакт с маркировката за дозата. Съпротивлението показва, че е достигат

• Процедурата по инжектирането трябва да се провежда в условия на асептика.

• Въведете иглата в мястото за инжектиране.

• Инжектирайте бавно, докато гумената запушалка достигне дъното на спринцовката, за да се достави обем 0,05 ml.

• при последващи инжекции мястото за инжектиране върху склерата трябва да се сменя.

• Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба. Изтеглянето на многократни дози от предварително напълнената спринцовка може да увеличи риска от замърсяване и последваща инфекция.

• Изхвърлете останалото неизползвано количество от лекарствения продукт или използваната спринцовка заедно с иглата в съответствие с местните