Imarsa 250 mg/ 5 ml solution for injection in pre-filled syringe

Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, Антиестрогени, АТС код: L02BA03

Механизъм на действие и Фармакодинамични ефекти

Фулвестрант е конкурентен антагонист на естрогеновите рецептори (ER) с афинитет, сравним с този на естрадиол. Фулвестрант блокира трофичните действия на естрогените, без да има парциално агонистично (естрогено-подобно) действие. Механизмът му на действие е свързан с понижение на нивата на естроген-рецепторния протеин.

Клиничните проучвания при постменопаузални жени с първичен рак на гърдата показват, че фулвестрант значително понижава ЕР протеина при ЕР позитивни тумори, в сравнение с плацебо. Също така, налице е значително понижение на експресията на прогестероновия рецептор, което е в съответствие с липсата на присъщи естроген-агонистични ефекти. Също така, има данни, че фулвестрант 500 mg, приложен при пациенти с тумори на гърдата, в условията на неоадювантно лечение, потиска експресията на ER и на маркера на пролиферация Ki67 в по-голяма степен, отколкото фулвестрант 250 mg.

Клинична ефикасност и безопасност при авансирал рак на гърдата

Монотерапия

Клинично проучване фаза 3 е приключило при 736 постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата, с рецидив по време на или след адювантна ендокринна терапия или с прогресия след ендокринна терапия за авансирало заболяване. Проучването включва 423 пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на анти-естрогенова терапия (АЕ-подгрупа) и 313 пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на терапия с ароматазен инхибитор (АИ-подгрупа). Проучването сравнява ефикасността и безопасността на фулвестрант 500 mg (n=362) с тези на фулвестрант 250 mg (n=374). Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), а ключовите вторични крайни точки за ефикасност включват степен на обективно повлияване (СОП), степен на клинична полза (СКП) и обща преживяемост (ОП). Резултатите от проучването CONFIRM по отношение на ефикасността са резюмирани в таблица 3.

Таблица 3 Резюме на резултатите по отношение на първичната крайна точка (ПБП) и ключовите вторични крайни точки за ефикасност в проучването CONFIRM

^а Фулвестрант е показан при пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на анти-естрогенова терапия. Резултатите от АИ-подгрупа не са убедителни.

^б Представените за ОП данни са от окончателните анализи за преживяемост при готовност 75%.

^в Номинална р-стойност без да се прави уточняване за различията при сравнение между първоначалните анализи за обща преживяемост при готовност 50% и обновените анализи за преживяемост при готовност 75%.

^г СОП е оценена при пациентите, при които е било възможно да се оцени повлияването на изходно ниво (т.е. при пациентите с измеримо заболяване на изходно ниво: 240 пациенти в групата на фулвестрант 500 mg и 261 пациенти в групата на фулвестрант 250 mg).

^а Пациенти с най-добро обективно повлияване на пълно повлияване, частично повлияване или стабилно заболяване ≥24 седмици.

ПБП: преживяемост без прогресия; СОП: степен на обективно повлияване; СКП: степен на клинична полза; КП клинична полза; ОП: обща преживяемост; К-М: Каплан Майер; CI: доверителен интервал; АИ: ароматазен инхибитор; АЕ: антиестроген.

Едно рандомизирано, двойносляпо, контролирано с двойно плацебо, многоцентрово проучване фаза 3, с фулвестрант 500 mg спрямо анастрозол 1 mg, е проведено при постменопаузални жени с ER-позитивен и/или PgR-позитивен локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза, които предходно не са били лекувани с хормонална терапия. Общо 462 пациентки са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават последователно фулвестрант 500 mg или анастрозол 1 mg.

Рандомизацията е стратифицирана по типа на заболяването (локално авансирал или метастатичен), предходна химиотерапия за авансирало заболяване и измеримо заболяване.

Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е оценената от изследователя преживяемост без прогресия (ПБП), оценена съобразно с RECIST 1.1 (Критерии за оценка на повлияването при солидни тумори [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]). Ключовите вторични точки за ефикасност включват обща преживяемост (ОП) и степен на обективно повлияване (СОП).

При пациентките, включени в това проучване, медианата на възрастта е 63 години (диапазон 36 до 90 години). По-голямата част от пациентките (87,0%) са с метастатично заболяване на изходно ниво. Петдесет и пет процента (55,0%) от пациентките са с висцерални метастази на изходно ниво. Общо 17,1% от пациентките предходно са преминали химиотерапевтичен режим за авансирало заболяване; 84,2% от пациентките имат измеримо заболяване.

Съответстващи резултати се наблюдават в по-голямата част от предварително определените подгрупи пациентки. В подгрупата пациентки, при които заболяването е ограничено до невисцерални метастази (n=208), коефициентът на риск (HR) е 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) в рамото на фулвестрант, в сравнение с рамото на анастрозол. В подгрупата на пациентките с висцерални метастази (n=254), HR е 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) в рамото на фулвестрант, в сравнение с рамото на анастрозол. Резултатите за ефикасност от проучването FALCON са представени в таблица 4 и фигура 1.

Таблица4Резюме на резултатите за първичната крайна точка за ефикасност (ПБП) и ключовите вторични крайни точки (оценка на изследователя,intent-to-treatпопулация) - проучванеFALCON

* (31% от планираното време на проследяване) - неокончателен анализ на ОП

** при пациентки с измеримо заболяване

Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, intent-to-treat популация) — проучване FALCON

Две клинични проучвания фаза 3 са приключили при общо 851 постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата, които са имали рецидив на заболяването по време на или след адювантна ендокринна терапия, или при прогресия след ендокринна терапия за напреднало заболяване. Седемдесет и седем процента (77%) от изследваната популация са имали естроген- рецептор позитивен рак на гърдата. Проучванията сравняват безопасността и ефикасността на месечното прилагане на фулвестрант 250 mg срещу ежедневното прилагане на 1 mg анастрозол (ароматазен инхибитор). Като цяло, фулвестрант в доза 250 mg месечно е толкова ефикасен, колкото анастрозол, по отношение на преживяемост без прогресия, обективен отговор и време на преживяване. Няма статистически значими разлики при всеки от тези крайни точки за оценка между двете терапевтични групи. Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия.

Комбинираният анализ на двете проучвания показва, че заболяването е прогресирало при 83% от получавалите фулвестрант пациенти, в сравнение с 85% от получавалите анастрозол пациенти. Комбинираният анализ на двете проучвания показва, че коефициентът на риск за преживяемост без прогресия при фулвестрант 250 mg спрямо анастрозол е 0,95 (95% CI 0,82 до 1,10). При фулвестрант 250 mg обективното повлияване е 19,2%, в сравнение с 16,5% при анастрозол. Медианата на времето на преживяване е 27,4 месеца за лекуваните с фулвестрант пациенти и 27,6 месеца за лекуваните с анастрозол пациенти. Коефициентът на риск за фулвестрант 250 mg, спрямо анастрозол, по показателя време на преживяване е 1,01 (95 % CI 0,86 до 1,19).

Комбинирана терапия с палбоциклиб

Едно фаза 3, международно, рандомизирано, двойносляпо, паралелно-групово, многоцентрово проучване на фулвестрант 500 mg плюс палбоциклиб 125 mg, спрямо фулвестрант 500 mg плюс плацебо, е проведено при жени с HR-положителен, НЕR2-отрицателен локално авансирал рак на млечната жлеза, неподлежащ на резекция или лъчетерапия с лечебна цел или метастатичен рак на млечната жлеза, независимо от техния менопаузален статус, чието заболяване е прогресирало след предходна ендокринна терапия при (нео)адювантна терапия или метастатично заболяване.

Общо 521 пре-/пери- и постменопаузални жени, при които е настъпила прогресия по време на или в рамките на 12 месеца от завършването на адювантната ендокринна терапия, или по време на или в рамките на 1 месец от предходна ендокринна терапия за авансирало заболяване, са рандомизирани в съотношение 2:1 на фулвестрант плюс палбоциклиб, или фулвестрант плюс плацебо, и са стратифицирани по документирана чувствителност към предходна хормонална терапия, менопаузален статус при включване в проучването (пре-/пери- спрямо постменопаузални) и наличие на висцерални метастази. Пре-/перименопаузалните жени получават LHRH агониста гозерелин. Пациенти с авансирало/метастатично заболяване, симптоматични, с висцерално разпространение, изложени на риск от животозастрашаващи усложнения в краткосрочен план (включително пациенти с масивни неконтролирани изливи [плеврален, перикарден, перитонеален], белодробен лимфангит и над 50% чернодробно засягане), не са отговаряли на условията за включване в проучването.

Пациентите продължават да получават определеното лечение до обективна прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието, което възникне първо. Не се допуска кръстосване между терапевтичните рамена.

Изходните демографски и прогностични характеристики на пациентите в рамото на фулвестрант плюс палбоциклиб и рамото на фулвестрант плюс плацебо са сходни. Медианата на възрастта на пациентите, включени в това проучване, е 57 години (диапазон 29-88). Във всяко терапевтично рамо повечето от пациентите са от европеидната раса, имат документирана чувствителност към предходна хормонална терапия и са постменопаузални. Приблизително 20% от пациентите са пре- /перименопаузални. Всички пациенти са получавали предходна системна терапия и повечето пациенти във всяко терапевтично рамо са получавали предходен химиотерапевтичен режим за своята основна диагноза. Повече от половината (62%) имат функционален статус 0 по скалата на Източната кооперативна група по онкология (ECOG), 60% имат висцерални метастази, а 60% са получавали повече от 1 предходен хормонален режим за своята основна диагноза.

Първичната крайна точка на проучването е оценената от изследователя ПБП, оценена съгласно RECIST 1.1. Поддържащите анализи на ПБП са базирани на независима централна оценка на рентгеново изследване (Independent Central Radiology Review). Вторичните крайни точки включват обективен отговор, СКП, обща преживяемост (ОП), безопасност и време до влошаване при крайна точка болка.

Проучването постига първичната крайна точка за удължаване на оценена от изследователя ПБП при междинния анализ, проведен при 82% от планираните ПБП събития; резултатите преминават предварително определената граница на ефикасност на Haybittle-Peto (α=0,00135), демонстрирайки статистически значимо удължаване на ПБП и клинично значим терапевтичен ефект. По-актуални данни за ефикасност са представени в таблица 5.

След медиана на времето за проследяване 45 месеца окончателният анализ на ОП е извършен въз основа на 310 събития (60% от рандомизираните пациенти). Наблюдава се 6,9-месечна разлика в медианата на ОП в рамото на палбоциклиб плюс фулвестрант сравнено с плацебо плюс фулвестрант; този резултат не е статистически значим при предварително определеното ниво на значимост от 0,0235 (1-странно). В рамото на плацебо плюс фулвестрант 15,5% от рандомизираните пациенти получават палбоциклиб и други CDK инхибитори (циклин-зависими киназни инхибитори) като последващо лечение след прогресия.

Резултатите от оценените от изследователя данни за ПБП и крайната ОП от проучването PALOMA3 са представени в Таблица 5. Съответните криви на Kaplan-Meier са показани на Фигури 2 и 3.

Таблица 5 Резултати за ефикасност - проучване PALOMA3 (оценка на изследователя, intent- to-treat популация)

СКП=степен на клинична полза; CI=доверителен интервал; N=брой пациенти; OR=обективен отговор Резултатите от вторичните крайни точки са въз основа на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1.

* Без статистическа значимост

† 1-странна р-стойност от логаритмичния тест, стратифициран за наличие на висцерални метастази и чувствителност

към предходна ендокринна терапия, по рандомизация.

Фигура 2 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, intent-to-treat популация) - проучване PALOMA3 (дата на заключване на базата данни 23 октомври 2015 г.)

Наблюдаван е намален риск от прогресия на заболяването или смърт в рамото на фулвестрант плюс палбоциклиб във всички отделни подгрупи пациенти, дефинирани по стратификационните фактори и изходните характеристики. Това е видно при пре-/перименопаузални жени (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) и постменопаузални жени (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), и пациенти с висцерално метастатично заболяване (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) и невисцерално метастатично заболяване (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Полза също е установена независимо от линиите на предходна терапия в случай на метастази, независимо дали 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), или >3 линии (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Figure 3. Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (intent-to-treat популация) -

проучване PALOMA3 (дата на заключване на базата данни 13 април 2018 г.)

FUL=фулвестрант; PAL=палбоциклиб; РСВ=плацебо.

Допълнителни измерители за ефикасност (обективен отговор и време до туморен отговор), оценени в подгрупата пациенти със или без висцерално заболяване, са показани в Таблица 6.

Таблица 6 Резултати за ефикасност при висцерално и невисцерално заболяване от проучванетоPALOMA3(intent-to-treatпопулация)

*Резултати за отговор, основани на потвърдени и непотнърдени отговори.

N=6poй пациенти; СI=доверителен интервал.

Съобщените от пациентите симптоми са оценени чрез използване на въпросника на Европейска организация за изследване и лечение на рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) за качество на живот (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 и неговия модул за рак на млечната жлеза (EORTC QLQ-BR23). Общо 335 пациенти в рамото на фулвестрант плюс палбоциклиб и 166 пациенти в рамото на фулвестрант плюс плацебо са попълнили въпросника на изходно ниво, и при поне едно посещение след изходно ниво.

Времето до влошаване е предварително определено като времето между изходното ниво и първата поява на увеличение ≥ 10 точки спрямо изходното ниво в скоровете на симптома болка.

Добавянето на палбоциклиб към фулвестрант води до полза по отношение на симптомите чрез значително удължаване на времето до влошаване на симптома болка в сравнение с фулвестрант плюс плацебо (медиана 8,0 месеца спрямо 2,8 месеца; HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; р<0,001).

Ефекти върху постменопаузалния ендометриум

Предклиничните данни не предполагат стимулиращ ефект на фулвестрант върху постменопаузалния ендометриум (вж. точка 5.3). Двуседмично проучване при здрави постменопаузални жени доброволци, лекувани с 20 micrograms етинилестрадиол дневно, показва, че предварителна терапия с фулвестрант 250 mg води до значително понижена стимулация на постменопаузалния ендометриум в сравнение с предварително третиране с плацебо, установено чрез ултразвуково измерване на дебелината на ендометриума.

Неоадювантното лечение с продължителност до 16 седмици, при пациентки с рак на гърдата с фулвестрант 500 mg или фулвестрант 250 mg, не води до значими промени в дебелината на ендометриума, което говори за липса на агонизъм. Няма данни за нежелани реакции по отношение на ендометриума, при проучваните пациенти с рак на гърдата. Няма данни по отношение на морфологията на ендометриума.

При две краткосрочни проучвания (1 и 12 седмици) при пременопаузални пациентки с доброкачествено гинекологично заболяване, между групите на фулвестрант и плацебо не са наблюдавани значими разлики в ехографски измерената дебелина на ендометриума.

Ефекти върху костите

Няма дългосрочни клинични данни за ефекта на фулвестрант върху костите. Неоадювантното лечение с продължителност до 16 седмици, при пациенти с рак на гърдата с фулвестрант 500 mg или фулвестрант 250 mg, не води до клинично значими промени в стойностите на серумните маркери на костния търновър.

Педиатрична популация

Фулвестрант не е показан за употреба при деца. Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с фулвестрант във всички подгрупи на педиатричната популация за рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

Открито проучване фаза 2 проследява безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фулвестрант, при 30 момичета на възраст от 1 до 8 години, с прогресивен преждевременен пубертет, свързан със синдром на McCune Albright (MAS). Педиатричните пациенти са получавали 4 mg/kg месечна интрамускулна доза фулвестрант. Това 12-месечно проучване е проследило набор от крайни точки на MAS и показва редуциране честотата на вагинално кървене, и редуциране скоростта иа увеличаване на костната възраст. Най-ниските плазмени концентрации на фулвестрант в стационарно състояние при деца в това проучване са съизмерими с тези при възрастни (вж. точка 5.2). Няма нови съображения за безопасността, възникнали в резултат на това малко проучване, но все още не са налични 5-годишните данни.

След приложение на дьлгодействащия фулвестрант като интрамускулна инжекция, фулвестрант се резорбира бавно, а максималните плазмени концентрации (Сmах) се достигат след около 5 дни. При приложение на фулвестрант 500 mg, още през първия месец се достигат експозиции, равни на или близки до тези, при стационарно състояние (средни [CV]: съответно AUC 475 [33,4%] ng дни/ml, Сmах 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). При стационарно състояние, плазмената концентрация на фулвестрант се поддържа в сравнително тесен диапазон, с приблизително до 3- кратна разлика между максималните и най-ниските концентрации. След интрамускулно приложение, експозицията е приблизително пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 50 до 500 mg.

Фулвестрант има бързо и широко разпределение. Големият привиден обем на разпределение (Vdss) при стационарно състояние - приблизително 3 до 5 l/kg, предполага, че разпределението е главно екстраваскуларно.

Фулвестрант се свързва в голяма степен (99%) с плазмените протеини. Липопротеините с много ниска плътност (VLDL), липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с висока плътност (HDL) са главните свързващи компоненти. Не са проведени проучвания за взаимодействия на конкурентно свързване към протеини. Не е определена ролята на свързващия половите хормони глобулин (SHBG).

Метаболизмът на фулвестрант не е установен напълно, но включва комбинации от няколко възможни пътища на биотрансформация, аналогични на тези при ендогенните стероиди. Идентифицираните метаболити (включително 17-кето, сулфон, 3-сулфат, 3- и 17-глюкоронидни метаболити) са или по-малко активни, или проявяват сходна на фулвестрант активност при антиестрогенните модели. Проучванията, използващи препарати от човешки черен дроб и рекомбинантни човешки ензими показват, че CYP3A4 е единственият Р450 изоензим, включен в оксидацията на фулвестрант. Все пак изглежда, че други пътища, които не са свързани с Р450, доминират повече in vivo. In vitro данните предполагат, че фулвестрант не инхибира CYP3A4 изоензимите.

Фулвестрант се елиминира главно под формата на метаболити. Основния път на екскреция е чрез фецеса, с по-малко от 1% екскреция в урината. Фулвестрант има висок клирънс, 11±1,7 ml/min/kg, предполагащ висока степен на чернодробна екскреция. Терминалният полуживот (t1/2), след интрамускулно приложение, се определя от скоростта на абсорбция и се оценява на 50 дни.

Специални популации

При популационен фармакокинетичен анализ на данни от проучвания фаза 3 не са установени разлики във фармакокинетичния профил на фулвестрант по отношение на възраст (диапазон 33 до 89 години), тегло (40-127 kg) или раса.

Бъбречно увреждане

Лека до умерена степен на нарушение на бъбречната функция не повлиява фармакокинетиката на фулвестрант до клинично значима степен.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на фулвестрант е оценена в клинично проучване с еднократна доза при жени с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (клас А и В по Child Pugh). Приложена е интрамускулно висока доза с краткотрайно въвеждане. Наблюдавано е до 2,5 пъти повишение на AUC при жени с чернодробно увреждане, в сравнение със здрави лица. При пациенти, на които е приложен фулвестрант, подобно повишение на експозицията се очаква да бъде добре толерирано. Жени с тежка чернодробна недостатъчност (клас С по Child Pugh) не са оценявани.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на фулвестрант е оценена в клинично проучване, проведено при 30 момичета с прогресивен преждевременен пубертет свързан със синдром на McCune Albright (MAS) (вж. точка 5.1). Педиатричните пациенти са били на възраст между 1 и 8 години, и са получавали 4 mg/kg месечна интрамускулна доза фулвестрант. Средната геометрична (стандартно отклонение) най-ниска концентрация (Cmin,ss), в стационарно състояние и AUCss, са били съответно 4,2 (0,9) ng/ml и 3 680 (1 020) ng*hr/ml. Въпреки, че събраните данни са ограничени, най-ниските концентрации на фулвестрант в стационарно състояние при деца изглежда са съизмерими с тези при възрастни.