Vyndaqel 20 mg - Capsule, soft
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vyndaqel 20 mg
Vyndaqel е показан за лечение на транстиретинова амилоидоза при възрастни пациенти със симптоматична полиневропатия стадий 1 за отлагане на периферно неврологично увреждане.
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с транстиретинова амилоидна полиневропатия (ATTR-PN).
Дозировка
Препоръчителната доза тафамидис меглумин е 20 mg перорално един път дневно. Тафамидис и тафамидис меглумин не са взаимнозаменяеми на база mg.
В случай на повръщане след прием, при което е повърната цяла капсула Vyndaqel, трябва да се приеме допълнителна доза Vyndaqel, ако е възможно. Ако не се открива цяла капсула, не е необходима допълнителна доза, като лечението продължава с обичайния прием на следващия ден.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или леко и умерено чернодробно увреждане. Наличните данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под или равен на 30 ml/min) са ограничени. Тафамидис меглумин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и се препоръчва повишено внимание (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на тафамидис в педиатричната популация. Начин на приложение
Перорално приложение.
Меките капсули трябва да се поглъщат цели и да не се разчупват или разрязват. Vyndaqel може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Жени с детероден потенциал трябва да използват подходяща контрацепция, когато приемат тафамидис меглумин, и да продължат да използват подходяща контрацепция в продължение на 1 месец след спирането на лечението с тафамидис меглумин (вж. точка 4.6).
За лечението на пациенти с ATTR-PN тафамидис меглумин трябва да се добави към стандартните грижи. Лекарите трябва да мониторират пациентите и да продължат да преценяват нуждата от друга терапия, включително необходимостта от чернодробна трансплантация като част от стандартните грижи. Тъй като няма налични данни относно употребата на тафамидис меглумин след чернодробна трансплантация, приемът на тафамидис меглумин трябва да се прекрати при пациенти, които подлежат на чернодробна трансплантация.
Едновременното приложение на тафамидис меглумин със субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) може да повиши експозицията на BCRP субстрата. В случай на едновременно приложение пациентите трябва да се проследяват за нежелани реакции, свързани с BCRP субстрата, и може да се обмисли намаляване на дозата на BCRP субстрата (вж. точка 4.5).
Този лекарствен продукт съдържа не повече от 44 mg сорбитол във всяка капсула. Сорбитолът е източник на фруктоза.
Трябва да се вземе предвид адитивният ефект на едновременно прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), и хранителния прием на сорбитол (или фруктоза).
Съдържанието на сорбитол в лекарствени продукти за перорално приложение може да окаже влияние върху бионаличността на други лекарствени продукти за перорално приложение, прилагани едновременно.
В едно клинично проучване при здрави доброволци 20 mg тафамидис меглумин не индуцира, нито инхибира цитохром Р450 ензима CYP3A4.
Тафамидис инхибира in vitro ефлуксния транспортер BCRP с IC50=1,16 µM и може да предизвика лекарствени взаимодействия при клинично значими концентрации със субстрати на този транспортер (напр. метотрексат, розувастатин, аторвастатин, апиксабан, ривароксабан, иматиниб). В клинично проучване при здрави участници експозицията на BCRP субстрата розувастатин се повишава приблизително 2-кратно след многократни ежедневни дози 61 mg тафамидис. Следователно пациентите трябва да се проследяват за нежелани реакции, свързани с BCRP субстрат, когато се използват съпътстващо с тафамидис. Може да се обмисли намаляване на дозата на BCRP субстрата (вж. точка 4.4).
Също така тафамидис инхибира ъптейк транспортерите OAT1 и OAT3 (транспортери на органични аниони) със съответно IC50=2,9 µM и IC50=2,36 µM, и може да предизвика лекарствени взаимодействия при клинично значими концентрации със субстрати на тези транспортери (напр. нестероидни противовъзпалителни средства, буметанид, фуроземид, ламивудин, метотрексат, озелтамивир, тенофовир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, зидовудин, залцитабин). Въз основа на in vitro данни максималните прогнозирани промени на AUC на OAT1 и OAT3 субстратите са определени като по-малко от 1,25 за дозата от 20 mg тафамидис меглумин, следователно инхибирането на OAT1 или OAT3 транспортерите от тафамидис не се очаква да доведе до клинично значими взаимодействия.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия, които да оценяват ефекта на други лекарствени продукти върху тафамидис меглумин.
Отклонение в резултатите от лабораторни изследвания
Тафамидис може да намали серумните концентрации на общия тироксин без придружаваща промяна в свободния тироксин (T4) или тироид-стимулиращия хормон (TSH). Това наблюдение относно стойностите на общия тироксин вероятно може да се дължи на намаляване на свързването на тироксин към транстиретин (TTR) или изместване поради високия афинитет за свързване на тафамидис към рецептора за тироксин на TTR. Не са наблюдавани съответни клинични находки, отговарящи на тироидна дисфункция.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на лечението с тафамидис меглумин и до един месец след спиране на лечението поради дългия полуживот.
Бременност
Липсват данни за употребата на тафамидис меглумин при бременни жени. Проучванията при животни показват токсичност за развитието (вж. точка 5.3). Тафамидис меглумин не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Наличните данни при животни показват екскреция на тафамидис в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Тафамидис меглумин не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Не е наблюдавано увреждане на фертилитета при неклинични проучвания (вж. точка 5.3).
Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил се смята, че тафамидис меглумин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Цялостните клинични данни отразяват експозицията на 127 пациенти с ATTR-PN, на които са прилагани 20 mg тафамидис меглумин дневно за период средно от 538 дни (в диапазона от 15 до 994 дни). Нежеланите реакции най-общо са леки или умерени по тежест.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции са описани по-долу по MedDRA системо-органни класове (SOC) и групирани по честота съгласно стандартната класификация: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). В групите по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Представените в табличен вид по-долу нежелани лекарствени реакции, съобщени от клиничната програма, отразяват честотите, с които те се проявяват при двойносляпо, плацебо контролирано проучване Фаза 3 (Fx-005).
| Системо-органен клас | Много чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария |
| Болка в горната част на корема |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Клиничният опит при предозиране е минимален. При клинични изпитвания двама пациенти, диагностицирани с транстиретинова амилоидна кардиомиопатия (ATTR-CM), случайно приемат еднократна доза тафамидис меглумин 160 mg без поява на каквито и да е свързани нежелани събития. Най-високата доза тафамидис меглумин, приложена на здрави доброволци в клинично изпитване, е 480 mg като единична доза. Съобщено е едно свързано с лечението нежелано събитие на лек хордеолум при тази доза.
Лечение
В случай на предозиране трябва да се приложат стандартните поддържащи мерки според необходимостта.
Фармакологични свойства - Vyndaqel 20 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код: N07XX08
Механизъм на действие
Тафамидис е селективен стабилизатор на TTR. Тафамидис се свързва към TTR в местата за свързване на тироксин, стабилизирайки тетрамера и забавяйки дисоциацията до мономери – ограничаващата скоростта стъпка в амилоидогенния процес.
Фармакодинамични ефекти
Транстиретиновата амилоидоза е тежко инвалидизиращо заболяване, индуцирано от кумулиране на различни неразтворими фибриларни протеини или амилоид в тъканите в достатъчни количества за нарушаване на нормалната функция. Разпадането на транстиретиновия тетрамер до мономери е скоростоопределящата стъпка в патогенезата на транстиретиновата амилоидоза. Нагънатите мономери претърпяват частична денатурация, за да се получат алтернативно нагънати мономерни амилоидогенни междинни продукти. След това от тези междинни продукти се образуват разтворими олигомери, профиламенти, филаменти и амилоидни нишки. Тафамидис се свързва с отрицателна кооперативност с двете тироксин-свързващи места на нативната тетрамерна форма на транстиретин, като по този начин предотвратява разпадането до мономери. Инхибирането на дисоциацията на TTR тетрамера е основата за употребата на тафамидис за забавяне на прогресията на заболяването при пациенти с ATTR-PN стадий 1.
Тест за стабилизиране на TTR е използван като фармакодинамичен маркер и е оценена стабилността на TTR тетрамера.
Тафамидис стабилизира както дивия тип TTR тетрамер, така и тетрамерите на 14 TTR варианта, изследвани клинично след прилагане на тафамидис веднъж дневно. Тафамидис също така стабилизира TTR тетрамера на 25 варианта, изследвани ex vivo, като така е доказано стабилизиране на TTR на 40 амилоидогенни TTR генотипа.
Клинична ефикасност и безопасност
Основното проучване на тафамидис меглумин при пациенти с ATTR-PN стадий 1 е 18-месечно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява безопасността и ефикасността на 20 mg тафамидис меглумин еднократно дневно при 128 пациенти с ATTR-PN с Val30Met мутация и основно стадий 1 на заболяването; 126 от 128-те пациенти не се нуждаят рутинно от помощ при ходене. Основните средства за оценка на резултата са Скалата за невропатно увреждане на долен крайник (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb (NIS-LL) – оценка на лекаря от неврологичния преглед на долните крайници) и Качество на живота по Норфолк – Диабетна невропатия (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN) – съобщеният от пациента резултат, обща оценка за качеството на живот (total quality of life score [TQOL])). Другите средства за оценка на резултата включват комбинирани скорове за функцията на големите нервни влакна (проводимост на нерва, вибрационен праг и промяна в сърдечната честота като отговор на дълбоко дишане (heart rate response to deep breathing - HRDB)) и на малките нервни влакна (болка при нагряване и праг на
охлаждане и HRDB), и оценка на храненето чрез модифициран индекс на телесната маса (mBMI), който представлява индексът на телесната маса (BMI), умножен по серумния албумин в g/L. Осемдесет и шест от 91-те пациенти, завършили 18-месечния период на лечение, са включени след това в открито разширено проучване, където всички те са получавали 20 mg тафамидис меглумин един път дневно за допълнителни 12 месеца.
След 18 месеца лечение повечето пациенти, лекувани с тафамидис меглумин, са отговорили на терапията според оценката по NIS-LL (промяна от по-малко от 2 точки по NIS-LL). Резултатите от предварително дефинираните анализи на първичните крайни точки са представени в следната таблица:
| Vyndaqel спрямо плацебо: NIS-LL и TQOL на месец 18 (проучване Fx-005) | |||
| Плацебо | Vyndaqel | ||
| Предварително дефиниран ITT анализ | N=61 | N=64 | |
| Отговорили по NIS-LL (% пациенти)Разлика (Vyndaqel минус плацебо) 95% CI на разликата (p-стойност) | 29,5% | 45,3% | |
| 15,8%-0,9%, 32,5% (0,068) | |||
| TQOL промяна от изходната LSMean (SE) Разлика в LSMeans (SE)95% CI на разликата (p- стойност) | 7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) | |
| -5,2 (3,31)-11,8, 1,3 (0,116) | |||
| Предварително дефиниран анализ, оценяващ ефикасността | N=42 | N=45 | |
| Отговорили по NIS-LL (% пациенти)Разлика (Vyndaqel минус плацебо) 95% CI на разликата (p-стойност) | 38,1% | 60,0% | |
| 21,9%1,4%, 42,4% (0,041) | |||
| TQOL промяна от изходната LSMean (SE) Разлика в LSMeans (SE)95% CI на разликата (p-стойност) | 8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) | |
| -8,8 (4,32)-17,4, -0,2 (0,045) | |||
| В предварително дефинирания анализ на ITT NIS-LL отговорилите пациентите, които са прекъснали преди 18-тия месец поради чернодробна трансплантация, са класифицирани като неотговорили на лечението (non-responders).Предварително дефинираният анализ, оценяващ ефикасността, ползва получените данни от тези пациенти, които са завършили 18-месечния период на лечение по протокол. | |||
Вторичните крайни точки показват, че лечението с тафамидис меглумин е довело до по-малко нарушение на неврологичната функция и до подобрение в хранителния статус (mBMI), сравнено с плацебо, както е показано в следващата таблица.
| Промени на вторичните крайни точки на месец 18 спрямо изходното ниво LSMean (стандартна грешка) (подлежаща на лечение („Intent-to-Treat“) популация) (проучванеFx-005) | ||||
| Плацебо N=61 | Vyndaqel N=64 | P-стойност | Vyndaqel % промяна спрямо Плацебо | |
| NIS-LL промяна от изходната стойностLSMean (SE) | 5,8 (0,96) | 2,8 (0,95) | 0,027 | -52% |
| Големи влакна- промяна от изходната стойностLSMean (SE) | 3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | 0,066 | -53% |
| Малки влакна- промяна от изходната стойностLSMean (SE) | 1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | 0,005 | -81% |
| mBMI промяна от изходната стойностLSMean (SE) | -33,8 (11,8) | 39,3 (11,5) | <0,0001 | NA |
mBMI се получава като продукт на серумния албумин и индекса на телесната маса
Въз основа на дисперсионен анализ на повторните измервания с промяна спрямо изходната стойност като зависимата променлива, неструктурирана ковариационна матрица, лечението, месеца и лечението по месец (treatment-by-month) като фиксирани ефекти, и участника като случаен ефект в модела.
NA= неприложимо.
В откритото разширено проучване степента на промяна по NIS-LL през 12-те месеца лечение е подобна на тази, наблюдавана при пациентите, които са били рандомизирани и лекувани с тафамидис в предходния 18-месечен двойносляп период.
Ефектите на тафамидис са оценени при пациенти с ATTR-PN с не-Val30Met мутация в подкрепящо отворено проучване при 21 пациенти и постмаркетингово обсервационно проучване при 39 пациенти. Въз основа на резултатите от тези проучвания механизмът на действие на тафамидис и резултатите за стабилизиране на TTR, се очаква тафамидис меглумин да има положителен ефект при пациенти в ATTR-PN стадий 1, дължаща се и на други, различни от Val30Met, мутации.
Ефектите на тафамидис са оценени в двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване с 3 рамена при 441 пациенти с див тип или наследствена транстиретинова амилоидна кардиомиопатия (ATTR-CM). Първичният анализ за тафамидис меглумин сборно (20 mg и
80 mg) спрямо плацебо демонстрира сигнификантно намаление (p=0,0006) в общата смъртност и честотата на хоспитализации по сърдечносъдови причини. Супратерапевтична единична перорална доза от 400 mg тафамидис разтвор при здрави доброволци не показва удължаване на QTc интервала.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тафамидис във всички подгрупи на педиатричната популация с транстиретинова амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства”. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
След перорално приложение на меката капсула веднъж дневно максималната пикова концентрация (Cmax) се постига за време (tmax) с медиана 4 часа след прилагане на гладно. Едновременното приемане на храна с високо съдържание на мазнини, висококалорийна храна, променя скоростта на абсорбция, но не и степента на абсорбция. Тези данни подкрепят приложението на тафамидис със или без храна.
Разпределение
Тафамидис се свързва във висока степен с протеините в плазмата (> 99%). Привидният обем на разпределение при стационарно състояние е 16 литра.
Степента на свързването на тафамидис с плазмените протеини е оценена като е използвана плазма от животни и хора. Афинитетът на тафамидис към TTR е по-висок, отколкото този към албумин. Поради това има вероятност тафамидис да се свързва преференциално с TTR в плазмата, независимо от значително по-високата концентрация на албумин (600 μM) спрямо TTR (3,6 μM).
Биотрансформация и елиминиране
Няма категорично доказателство за билиарна екскреция на тафамидис при хора. Въз основа на предклиничните данни се предполага, че тафамидис се метаболизира чрез глюкурониране и се екскретира чрез жлъчката. Този път на биотрансформация е възможен при хора, тъй като приблизително 59% от общата приложена доза се открива във фецеса и около 22% се открива в урината. Въз основа на популационните фармакокинетични резултати привидният перорален клирънс на тафамидис меглумин е 0,228 l/h, а популационният среден полуживот е приблизително 49 часа.
Линейност на доза и време
Експозицията на тафамидис меглумин, при прием веднъж дневно, се повишава с увеличаване на дозата до 480 mg единична доза и многократни дози до 80 mg/ден. Като цяло повишенията са пропорционални или почти пропорционални на дозата и клирънсът на тафамидис е стационарен във времето.
Фармакокинетичните параметри са подобни след еднократно и многократно приложение на 20 mg тафамидис меглумин, което показва липса на индуциране или инхибиране на метаболизма на тафамидис.
Резултатите от прилагане на 15 mg до 60 mg перорален разтвор тафамидис меглумин един път дневно в продължение на 14 дни показват, че стационарно състояние се постига до Ден 14.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните данни сочат намалена системна експозиция (около 40%) и увеличен общ клирънс (0,52 l/h спрямо 0,31 l/h) на тафамидис меглумин при пациенти с умерено чернодробно увреждане (скор от 7 до 9 включително по Child-Pugh) сравнено със здрави участници поради по-високата несвързана фракция на тафамидис. Тъй като пациентите с умерено чернодробно увреждане имат по-ниски нива на TTR отколкото здравите участници, не е необходимо адаптиране на дозата, тъй като стехиометрията на тафамидис с неговия прицелен протеин TTR би била достатъчна за стабилизирането на TTR тетрамера. Експозицията на тафамидис при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е известна.
Бъбречно увреждане
Тафамидис не е специално оценен в нарочно проучване при пациенти с бъбречно увреждане. Влиянието на креатининовия клирънс върху фармакокинетиката на тафамидис е оценено при популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с креатининов клирънс над 18 ml/min. Фармакокинетичните оценки не показват разлика в привидния перорален клирънс на тафамидис при пациенти с креатининов клирънс под 80 ml/min в сравнение с тези с креатининов клирънс, по-голям или равен на 80 ml/min. Коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане не се счита за необходимо.
Старческа възраст
Въз основа на резултатите от популационната фармакокинетика индивиди ≥ 65 години имат средно 15% по-нисък очакван привиден перорален клирънс при стационарно състояние, сравнено с индивиди под 65-годишна възраст. Въпреки това разликата в клирънса води до
< 20% повишение на средната Cmax и AUC в сравнение с по-млади участници и не е клинично значима.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
In vitro данните показват, че тафамидис не инхибира значимо цитохром P450 изоензимите CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Не се очаква
тафамидис да предизвика клинично значимо лекарствено взаимодействие, дължащо се на индукция на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
In vitro проучванията предполагат, че е малко вероятно тафамидис да предизвика лекарствени взаимодействия при клинично значими концентрации със субстрати на UDP глюкуронилтрансферазата (UGT) системно. Тафамидис може да инхибира чревната активност на UGT1A1.
Тафамидис показва нисък потенциал за инхибиране на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (познат също като P‑гликопротеин; P-gp) системно и в стомашно-чревния (СЧ) тракт, транспортера на органични катиони 2 (OCT2), мултилекарствения и токсин-екструдиращ транспортер 1 (MATE1) и MATE2K, транспортиращия органични аниони полипептид 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3 при клинично значими концентрации.
Фармацевтични данни - Vyndaqel 20 mg
Състав на капсулата
Желатин (E 441)
Глицерин (E 422)
Жълт железен оксид (E 172) Сорбитан
Сорбитол (E 420)
Манитол (E 421) Титанов диоксид (E 171) Пречистена вода
Капсулно съдържимо
Макрогол 400 (E 1521) Сорбитанов моноолеат (E 494) Полисорбат 80 (E 433)
Печатно мастило (Opacode purple)
Етанол
Изопропилов алкохол Пречистена вода Макрогол 400 (E 1521) Поливинил ацетат фталат Пропиленгликол (E 1520)
Кармин (E 120)
Брилянтно синьо FCF (E 133) Амониев хидроксид (E 527) 28%
Перфорирани блистери с единични дози, от PVC/PA/Al/PVC-Al.
Видове опаковки: опаковка с 30 х 1 меки капсули и групова опаковка, съдържаща 90 (3 опаковки от 30 х 1) меки капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.