milgamma Protect 300 mg film - coated tablets

Фармакотерапевтична група: Витамини, препарати за лечение на невропатия, ATC код: A11DA03

Механизъм на действие

Витамин B1 е витамин и основна хранителна съставка с няколко важни физиологични функции. Мастноразтворимият прекурсор (pro-drug) бенфотиамин се трансформира в организма до биологичноактивния тиаминов пирофосфат (ТПФ). Витамин В1 дефицит при хората води до заболяване, известно като бери-бери, основните прояви на които засягат главно нервната система (суха бери-бери) и сърдечно-съдовата система (влажна бери-бери). Най-значимите клинични признаци на тиаминов дефицит са свързани с нервната система. Преобладават полиневрит и парализа на периферните нерви. В човешката централната нервна система тиаминовият дефицит може да доведе до енцефалопатия на Wernicke и периферни невропатии.

Последиците от клинично значим B1 дефицит са сериозни смущения в здравето, които се нуждаят от медицинско лечение с витамин В1. Лечението се състои в заместителна терапия с витамин В1, тъй като не съществува друга алтернатива.

В допълнение, експериментални и клинични проучвания показват ефективност, освен тази при заместителната терапия с витамин В1, която се изразява главно в лечението на нарушения на въглехидратната обмяна и последиците от това. Най-значими са резултатите при лечението на диабетна и алкохолна полиневропатия.

Фармакодинамични ефекти

Витамин В1 има важни функции на коензим и в допълнение притежава физиологично важни не- коензимни функции. Основната коензимна форма на тиамин е тиамин дифосфат (TDP), образувана от тиамин или бенфотиаминът в организма.

ТПФ изпълнява важни функции във въглехидратния метаболизъм. Тиаминовият пирофосфат действа като коензим при превръщането на пируват в ацетил-СоА и с транскетолаза в пентозофосфатния цикъл. В допълнение ТПФ участва в превръщането на алфа-кетоглутарат в сукцинил-СоА в цикъла на лимонената киселина. Тъй като производството на енергия в нервните клетки основно се осъществява чрез окислително разграждане на глюкозата, адекватното снабдяване на тиамин е задължително за невронните функции. При повишени нива на глюкоза има повишени нужди от тиамин.

Дефицитът на витамин В1 води до увеличаване на интермедиерните разпадни продукти като пируват, лактат и кетоглутарат в кръвта и тъканите, към които мускулите, миокарда и ЦНС реагират особено чувствително. Бенфотиамин инхибира натрупването на тези токсични вещества.

Интересът към не-коензимната роля на тиамин се разраства. Тиамин оказва влияние върху структурата и функцията на мембраната, действа срещу агент-индуцираната цитотоксичност, определя местоположението на мембраните и притежава антиневралгични свойства. Тиамин е фармакологичен антагонист на ацетилхолин, което може да обясни нервните поражения, причинени от тиаминовия дефицит.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечението на заболявания, причинени от дефицит на витамин В1 изисква заместителна терапия с витамин В1. Вече в продължение на десетилетия, това е добре познат и международно признат стандарт, публикуван в съответната специализирана литература. Употребата на бенфотиамин при хора се основава предимно на тази международно призната значимост на заместителната терапия с този биофактор при лечението на неврологични и сърдечно-съдови състояния, причинени от неговия

недостиг.

Освен това, ефикасността на бенфотиамин при диабетна и алкохолна полиневропатия е документиранa в няколко двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания.

Диабетна полиневропатия: В две от тези проучвания бенфотиамин е изследван като монотерапия. В проучването на Haupt и др. (2005) пациентите са лекувани с 400 mg бенфотиамин и съответно плацебо. Статистически значимо подобрение (р = 0,0287) на невропатията е наблюдавано при Верум групата в сравнение с плацебо групата. Най-изразен е ефектът в намаляване на болката. В проучването BENDIP (Бенфотиамин при диабетна полиневропатия Stracke и сътр. 2008) 165 пациенти са лекувани с плацебо, с бенфотиамин 300 mg и с бенфотиамин 600 mg. В хода на терапията (6 седмици) имаше значително подобрение в NSS-скалата при Верум групите (600 mg > 300 mg). В общата оценка на симптомите (TSS) най-добро подобрение е установено за симптома болка, последвано от изтръпване, парене и парестезия. В отворено дългосрочно разширяване на изследването, подобряването продължи да се увеличава.

Две допълнителни рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания (Ledermann, 1989 г.; Stracke, 1996) с бенфотиамин в комбинация с витамин В6 и витамин В12 подкрепят резултатите на проучванията с монотерапия.

Алкохолна полиневропатия: Бенфотиаминът е изследван в две проучвания в монотерапия. В проучването на Woelk и др. (1998) пациентите са били лекувани с 320 mg / ден по време на седмица от 1 до 4 и 120 mg през седмица 5 до 8 в сравнение с плацебо. Статистически значимо подобрение на невропатията, двигателната функция и вибрационните възприятия е установено в бенфотиаминовата група в сравнение с плацебо групата. Резултатите бяха подкрепени от проучвания на Анисимова и сътр. (2001) и Питърс и сътр. (2006)

Бенфотиаминът се характеризира с много ниска токсичност и добра поносимост. Съобщава се по принцип за добра поносимост и липса на нежелани реакции. В клинични проучвания с бенфотиамин са документирани единични случаи на стомашно-чревни оплаквания, като метеоризъм, диария, запек, гадене и коремна болка. Причинно-следствената връзка с бенфотиамин все още не е достатъчно ясна и може да бъде зависима от дозата. Наблюдават се много редки случаи на алергични реакции.

Педиатрична популация

Прозрения, свързани с употребата на витамин В1 при деца се основават предимно на опит в лечението на редки форми на B1 дефицит (напр. инфантилен бери-бери, злокачествена форма на бери-бери, вродени нарушения или тиамин зависим метаболизъм). За лечението на тези недостатъци при деца, са необходими високи дози на витамин B1. Препоръчва се лечение с дози тиамин до 200 mg

/ ден, понякога до 1000 mg / ден. С оглед на това, съответната доза на бенфотиамин е препоръчителна. Въпреки това, няма клиничен опит от използването на бенфотиамин при деца и юноши. Безопасността и ефикасността при деца и юноши до 18-годишна възраст не са установени. Следователно, при сегашното състояние на знанието, използването на бенфотиамин при деца и юноши не се препоръчва.

В друго плацебо – контролирано двойно сляпо проучване беше постигнато значително подобрение на невропатията при самостоятелно лечение с бенфотиамин (вътрешнофирмена база данни, 1993).

Абсорбция

След перорално приложение, бенфотиамин преминава през стомаха непроменен, защото той е стабилен в кисела среда. Той се абсорбира в дванадесетопръстника по дозо-зависим начин, за разлика от водоразтворимите деривати на тиамин, които показват кинетика на насищане в тънките черва. За да се осъществи абсорбцията, фосфатният остатък трябва да се отдели в чревната стена от пирофосфатазите, присъстващи там.

При перорално приложение липидоразтворимият прекурсор бенфотиамин се дефосфорилира до липидоразтворим S-бензотиамин (SBT) в червата, с помощта на фосфатази. Резорбцията на SBT от циркулиращата кръв в интрацелуларната среда е по-ефикасна в сравнение с резорбцията на водоразтворимите тиаминови деривати. Абсорбираната доза е пропорционална на площта под кривата AUC.

Разпределение

S-бензоил тиамин произхождащ от Бенфотиамин в чревната стена се транпортира пасивно, в резултат на добрата си разтворимост в липидите на кръвта и клетките на целевите органи. Експериментална оценка на приемането и разпространението на ³Н-бенфотиамин (доза: 200 μCi = 132 mg / kg) в органи и системи (мишка) се извършва след еднократно подкожно или перорално прилагане при включване от 1.5 до 96 часа, както и след многократно прилагане на 50 μCi = 33 mg / kg) за период от 5 до 7 дни. Резултатите след перорално приложение не показват някакви качествени разлики в сравнение с подкожното инжектиране. Най-високи активности са измерени в кръвта, черния дроб и бъбреците на първо място. Мускулатурата и мозъкът са с едва около 5-20% от стойностите на черния дроб и до голяма степен този процент остава постоянен през целия период на включването. Тиаминът се разпространява нехомогенно в цялата кръв. 75% е открит в еритроцитите, 15% в левкоцитите и 10% в плазмата, където е основно свързан с албумин. Въз основа на всички животински авторадиограми, използващи белязан бенфотиамин, особено висока радиоактивност беше демонстрирана в мозъка, миокарда и диафрагмата.

Биотрансформация

Пероралното приложение на Бенфотиамин бързо води до увеличаване на тиаминовата активност в цялата кръв, червените кръвни клетки, цереброспиналната течност и урината при нормални и тиамин дефицитни индивиди. В организма тиамин и неговите липидо-разтворими деривати се превръщат в тиамин дифосфат (TDP), който е биологично активен метаболит.

Чрез ензимна трансформация на Бенфотиамин в тиамин се получава бензоена киселина и хипурова киселина. Тиаминът след това може да се превърне в тиаминова киселина, метилтиазолова оцетна киселина и пирамин.

Елиминиране

При нисък прием на бенфотиамин или тиамин, тиаминът се отделя с урината малко променен или непроменен. Въпреки това, тиамин, който е в излишък в тъканните депа за коензимни нужди, бързо се изчиства от бъбреците и се отделя в урината непроменен или фосфорилиран, или под формата на метаболити, включително пиримидинови и тиазолови съединения. Около 50% от тиамина се отделя непроменен или сулфат естерифициран. Остатъкът са няколко метаболити, сред които тиаминова киселина, метилтиазолова оцетна киселина и пирамин.

Елиминирането на тиамин се извършва на три фази, с една първоначална кратка фаза (α-phase) 0,15 часа, ß-полу-живот от 1 час и крайната фаза от около 2 дни.

Средният елиминационен полуживот на 8-ия ден при ежедневно прилагане е 3,8 ± 1,6 часа за мускулно приложение на тиамин хлорид хидрохлорид и 4,1 ± 1,2 часа за перорално приложение на бенфотиамин. При трансформацията на бенфотиамин до тиамин беше установен елиминационен полуживот от 5 часа при α-phase и 16 часа ß-phase. Средният елиминационен полуживот (t ½) на бенфотиамин в плазмата е 3,6 часа.

Сърцевина на таблетката

Микрокристална целулоза, талк, повидон, безводен силициев диоксид, кроскармелоза натрий, по- дълговерижни отделни глицериди.

Покритие на таблетката

Хипромелоза, титанов диоксид, полиетилен гликол, захарин натрий.

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

PVC/PVDC-алуминиеви блистери

Опаковки съдържащи 30, 60 и 100 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Всички неизползвани или негодни лекарствени продукти трябва да се изхвърлят съгласно местните изисквания.