Kesimpta 20 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kesimpta 20 mg
Kesimpta е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпни форми на множествена склероза (ПМС) с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристики (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в терапията на неврологични заболявания. Дозировка
Препоръчителната доза е 20 mg офатумумаб, приложена чрез подкожна инжекция, като:
-
първоначално се прилага на седмици 0, 1 и 2, след което
-
се прилага веднъж месечно, като се започне от седмица 4.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро, без да се чака следващата планирана доза. Следващите дози трябва да се прилагат през препоръчителните интервали.
Специални популации
Възрастни над 55 години
Не са провеждани проучвания при пациенти с МС на възраст над 55 години. Въз основа на наличните ограничени данни не се счита за необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 55 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациентите с бъбречно увреждане не се очаква да е необходима промяна на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациентите с чернодробно увреждане не се очаква да е необходима промяна на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Kesimpta при деца на възраст 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е предназначен за самостоятелно приложение от пациента чрез подкожна инжекция.
Обичайните места за подкожни инжекции са корема, бедрото и горната външна част на ръката.
Първото инжектиране трябва да се извърши под ръководството на медицински специалист (вж. точка 4.4).
Подробни указания за приложение са предоставени в листовката.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Системни реакции, свързани с инжекцията
Пациентите трябва да бъдат информирани, че могат да възникнат системни реакции, свързани с инжекцията (СРСИ), обикновено в рамките на 24 часа и предимно след първата инжекция (вж. точка 4.8). Симптомите, които се наблюдават най-често в клиничните проучвания при ПМС, включват повишена температура, главоболие, миалгия, втрисане, умора, гадене и повръщане и са предимно (99,8%) леки до умерено тежки. Не се съобщава за животозастрашаващи СРСИ в клиничните проучвания при ПМС (вж. точка 4.8).
Допълнителни СРСИ, съобщени в постмаркетинговите условия, включват обрив, уртикария, диспнея и ангиоедем (напр. подуване на езика, фарингеален или ларингеален оток), и редки случаи, които са съобщени като анафилаксия. Въпреки че има някои случаи, които са сериозни и са довели до преустановяване на лечението с офатумумаб, има също и сериозни случаи, при които пациентите са могли да продължат лечението с офатумумаб без други инциденти.
Някои симптоми на СРСИ могат да бъдат клинично неразличими от остри реакции на свръхчувствителност тип 1 (IgE-медиирани). Реакция на свръхчувствителност може да възникне при всяка инжекция, въпреки че обикновено не възниква при първата инжекция. При последващи инжекции, проявата на по-тежки симптоми от предходните или нови тежки симптоми, трябва да насочат към обмисляне на потенциална реакция на свръхчувствителност. Пациенти с известна IgE-медиирана свръхчувствителност към офатумумаб не трябва да се лекуват с офатумумаб (вж. точка 4.3).
В клиничните проучвания при ПМС се наблюдава само ограничена полза от премедикация с кортикостероиди. При възникване на реакции, свързани с инжекцията, те могат да бъдат овладени чрез симптоматично лечение. Поради това не е необходима премедикация.
Първото инжектиране трябва да се извърши под ръководството на подходящо обучен медицински специалист (вж. точка 4.2).
Локални реакции на мястото на инжектиране
Симптомите на локални реакции на мястото на инжектиране, наблюдавани в клинични проучвания, включват еритем, оток, сърбеж и болка (вж. точка 4.8).
Инфекции
Препоръчва се оценка на имунния статус на пациента преди започване на лечение.
Предвид начина си на действие и наличния клиничен опит, офатумумаб има потенциал да повиши риска от инфекции (вж. точка 4.8).
При пациенти с активна инфекция приложението трябва да бъде отложено до нейното отшумяване.
Офатумумаб не трябва да се прилага при пациенти с тежък имунодефицит (напр. значителна неутропения или лимфопения).
Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия
Тъй като при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, други терапии за МС и офатумумаб в значително по-високи дози при онкологични показания, са наблюдавани случаи на инфекция с вируса на John Cunningham (JC), водещи до прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ), лекарите трябва да са бдителни за наличие на анамнеза за ПМЛ и за всякакви клинични симптоми или ЯМР находки, които могат да сочат за наличие на ПМЛ. При съмнение за ПМЛ, лечението с офатумумаб трябва да се прекъсне до изключване на ПМЛ.
Реактивиране на вируса на хепатит B
Реактивиране на хепатит В е настъпило при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, което в някои случаи е довело до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.
Пациенти с активна хепатит В инфекция не трябва да бъдат лекувани с офатумумаб. При всички пациенти трябва да се провежда скрининг за HBV преди започване на лечение. Като минимум скринингът трябва да включва изследване за хепатит В повърхностен антиген (hepatitis B surface antigen, HBsAg) и хепатит В ядрено антитяло (hepatitis B core antibody, HBcAb). Тези изследвания могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери съгласно местните препоръки. Пациентите с положителнa серология за хепатит В (HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират с хепатолог преди започване на лечението, като проследяването и лечението им трябва да се извършва съгласно местните медицински стандарти, за да се предотврати реактивирането на хепатит В.
Лечение на пациенти с тежък имунодефицит
Пациенти с тежък имунодефицит не трябва да бъдат лекувани докато не се възстановят (вж. точка 4.3).
Не се препоръчва употребата на други имуносупресори заедно с офатумумаб, освен кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпите.
Ваксинации
Всички имунизации трябва да се извършват съгласно препоръките за имунизация най-малко
4 седмици преди започване на лечение с офатумумаб в случай на прилагане на живи или живи атенюирани ваксини и, по възможност, поне 2 седмици преди започване на лечение с офатумумаб в случай на инактивирани ваксини.
Офатумумаб може да повлияе на ефективността на инактивираните ваксини.
Безопасността на провеждането на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след лечение с офатумумаб не е проучена. Ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини не се препоръчва по време на лечение и след преустановяването му до възстановяване на броя на В-клетките (вж. точка 4.5). Медианата на времето до възстановяване на броя на В-клетките до долната граница на нормата (lower limit of normal, LLN, дефинирана като 40 клетки/μl) или стойността на изходното ниво е 24,6 седмици след преустановяване на лечението въз основа на данните от проучванията фаза III (вж. точка 5.1).
Ваксинация на кърмачета, родени от майки, лекувани с офатумумаб по време на бременността
При кърмачета на майки, лекувани с офатумумаб по време на бременността, не трябва да се прилагат живи или живи атенюирани ваксини преди да е потвърдено, че броят на В-клетките е в границите на нормата. Изчерпването на В-клетките при тези кърмачета може да повиши риска, свързан с приложението на живи или живи атенюирани ваксини.
Инактивирани ваксини могат да се прилагат според показанията преди да е потвърдено, че броят на В-клетките е в границите на нормата, но все пак трябва да се обмисли извършването на оценка на имунния отговор към ваксината, включително консултация с квалифициран специалист, за да се определи, дали е постигнат защитен имунен отговор (вж. точка 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Полисорбати
Този лекарствен продукт съдържа 0,08 mg полисорбат 80 на доза. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията, тъй като не се очакват взаимодействия с участието на ензимите от системата на цитохром P450, други метаболизиращи ензими или транспортери.
Ваксинации
Не е проучвана безопасността или способността за предизвикване на първичен или анамнестичен (имунологична памет) отговор към имунизация с живи, живи атенюирани или инактивирани ваксини по време на лечение с офатумумаб. Възможно е отговорът към ваксини да бъде нарушен при изчерпване на В-клетките. Препоръчва се пациентите да завършат имунизациите си преди започване на лечение с офатумумаб (вж. точка 4.4).
Други имуносупресивни или имуномодулиращи терапии
Трябва да се има предвид рискът от адитивни ефекти върху имунната система при едновременно приложение на имуносупресивни терапии заедно с офатумумаб.
При започване на лечение с офатумумаб след други имуносупресивни терапии с продължително действие върху имунната система или при започване на други имуносупресивни терапии с продължително действие върху имунната система след офатумумаб, продължителността и начинът на действие на тези лекарствени продукти трябва да се имат предвид поради възможните адитивни имуносупресивни ефекти (вж. точка 5.1).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни средства (при които честотата на забременяване е под 1%), докато са на лечение с Kesimpta и в продължение на 2 месеца след последната доза Kesimpta.
Бременност
Проспективните данни от приблизително 400 съобщения за случаи на бременност с известен изход, след експозиция на офатумумаб в периода преди зачеването и/или през първия триместър на бременността, не предполагат повишен риск от неблагоприятен изход от бременността, включващ големи вродени малформации и фетална/неонатална токсичност; наличните данни обаче са недостатъчни, за да се направят категорични заключения. Опитът от приложение през втория и третия триместър на бременността е ограничен.
Според данните от проучвания при животни офатумумаб може да премине през плацентата и да предизвика изчерпване на В-клетките на фетуса (вж. точка 5.3). Тератогенност не е наблюдавана при бременни маймуни след интравенозно приложение на офатумумаб по време на органогенезата.
Наблюдавани са преходно изчерпване на В-клетките в периферната кръв и лимфоцитопения при кърмачета, родени от майки, получавали други анти-CD20 антитела по време на бременността. Потенциалната продължителност на изчерпването на В-клетките при кърмачета, които са с експозиция на офатумумаб in utero, както и влиянието на изчерпването на В-клетките върху безопасността и ефективността на ваксините не са известни (вж. точка 4.4 и 5.1).
Лечение с офатумумаб трябва да се избягва по време на бременност, освен ако възможната полза за майката надвишава потенциалния риск за фетуса.
За да се спомогне за определянето на ефектите на офатумумаб при бременни жени, медицинските специалисти се насърчават да съобщават за всички случаи на бременност и усложнения, възникнали по време на лечението или в рамките на 2 месеца след последната доза офатумумаб, на притежателя на разрешението за употреба, което ще позволи проследяване на изхода от бременността при тези случаи чрез програмата за Интензивно наблюдение на изхода от бременността (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Освен това всички нежелани събития по време на бременността трябва да бъдат съобщавани чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Кърмене
Има ограничени данни от употребата на офатумумаб при жени през периода на кърмене. Липсват данни относно ефектите на офатумумаб върху образуването на кърма. При хора екскреция на IgG антитела в кърмата има през първите няколко дни след раждането и скоро след това намалява до ниски нива на концентрация. Публикуваните данни показват, че антителата, съдържащи се в кърмата, не преминават в значителни количества в кръвообращението на новороденото и кърмачето.
В едно обсервационно проучване се съобщава, че концентрацията на офатумумаб в кърмата обикновено е ниска, като Cavg и Cmax са под 0,02 μg/ml в кърмата на лекувани кърмещи жени.
В същото обсервационно проучване, при пет кърмачета с налични данни за В-клетки, нивата им са нормални. Осем кърмачета са получили живи ваксини през периода на/след експозиция през периода на кърмене, без усложнения. При кърмачетата (на възраст до 24 месеца) не са наблюдавани отклонения по отношение на инфекции, употреба на антибиотици, хоспитализации или забавяне в развитието.
Затова риск за кърмачето не може да се изключи през първите няколко дни след раждането. След това офатумумаб може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо. Ако обаче пациентката е лекувана с офатумумаб до последните няколко месеца от бременността, кърменето може да започне веднага след раждането.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на офатумумаб върху фертилитета при хора.
Неклиничните данни не показват потенциални рискове при хората според показателите на фертилитета, изследвани при мъжки и женски маймуни.
Обобщение на профила на безопасност
Най-важните и често съобщавани нежелани реакции са инфекции на горните дихателни пътища (39,4%), системни реакции, свързани с инжекцията (20,6%), локални реакции на мястото на инжектиране (10,9%) и инфекции на пикочните пътища (11,9%) (вж. точка 4.4 и раздел
„Описание на избрани нежелани реакции” по-долу за повече подробности).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщавани във връзка с лечението с офатумумаб в основните клинични проучвания при ПМС и от постмаркетинговия опит, са изброени в Таблица 1 по системо-органни класове според класификацията на MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите реакции са първи. При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. В допълнение, съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Списък на нежеланите реакции в табличен вид
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Инфекции на горните дихателни пътища1 Инфекции на пикочните пътища2 |
| Чести | Лабиален херпес |
| Нарушения на имунната система | |
| С неизвестна честота | Реакции на свръхчувствителност3 |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Гадене, повръщане4 |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Повишени чернодробни ензими5 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Реакции на мястото на инжектиране (локални) |
| Изследвания | |
| Чести | Понижен имуноглобулин М в кръвта |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Много чести | Реакции, свързани с инжекцията (системни) |
| 1 Групирането на предпочитаните термини (ПТ) е с оглед определяне честотата на НЛР и включва, както следва: назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, грип, синузит, фарингит, ринит, вирусна инфекция на горните дихателни пътища, тонзилит, остър синузит, фаринготонзилит, ларингит, стрептококов фарингит, вирусен ринит, бактериален синузит, бактериален тонзилит, вирусен фарингит, вирусен тонзилит, хроничен синузит, назален херпес, трахеит.2 Групирането на предпочитаните термини (ПТ) е с оглед определяне честотата на НЛР и включва, както следва: инфекция на пикочните пътища, цистит, инфекция на пикочните пътища с Escherichia, асимптоматична бактериурия, бактериурия.3 Съобщени по време на постмаркетинговия опит (вж. точка 4.4).4 Гадене и повръщане са съобщени във връзка със системни реакции, свързани с инжекцията (вж. по-долу и точка 4.4).5 Групирането на ПТ е с оглед определяне честотата на НЛР и включва, както следва: повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими,повишени трансаминази, повишени чернодробни функционални показатели, отклонения в чернодробната функция, отклонения в чернодробните функционални показатели. | |
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В клиничните проучвания фаза III при ПМС общата честота на инфекциите и сериозните инфекции при пациенти, лекувани с офатумумаб, е подобна на тази при пациентите, лекувани с терифлуномид (съответно 51,6% спрямо 52,7% и 2,5% спрямо 1,8%). Двама пациенти (0,2%) са прекратили и 11 пациенти (1,2%) временно са спрели изпитваното лечение поради сериозна инфекция.
Инфекции на горните дихателни пътища
В тези проучвания 39,4% от пациентите, лекувани с офатумумаб, са имали инфекции на горните дихателни пътища в сравнение с 37,8% от пациентите, лекувани с терифлуномид. Инфекциите са предимно леки до умерено тежки и повечето са назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища и грип.
Системни реакции, свързани с инжекцията
В клиничните проучвания фаза III при ПМС СРСИ са съобщавани при 20,6% от пациентите, лекувани с офатумумаб.
Честотата на СРСИ е най-висока при първото приложение (14,4%), като намалява значително при следващите инжекции (4,4% при втората, <3% от третата нататък). СРСИ са предимно (99,8%) леки до умерено тежки. Двама (0,2%) пациенти с МС, лекувани с офатумумаб, са съобщили за сериозни реакции, свързани с инжекцията, но не животозастрашаващи. Най-често съобщаваните симптоми (≥2%) включват повишена температура, главоболие, миалгия, втрисане и умора. Допълнително съобщаваните симптоми включват гадене (1,7%) и повръщане (0,6%).
Локални реакции на мястото на инжектиране
В клиничните проучванията фаза III при ПМС локални реакции на мястото на инжектиране са съобщавани при 10,9% от пациентите, лекувани с офатумумаб.
Локалните реакции на мястото на инжектиране са много чести. Всички са леки до умерено тежки и несериозни. Най-често съобщаваните симптоми (≥2%) включват еритем, болка, сърбеж и подуване.
Лабораторни отклонения Имуноглобулини
В хода на клиничните проучвания фаза III при ПМС е наблюдавано понижение на средните стойности на имуноглобулин M (IgM) (30,9% понижение след 48 седмици и 38,8% понижение след 96 седмици), но не се наблюдава връзка с риск от инфекции, включително сериозни инфекции.
При 14,3% от пациентите лечението с офатумумаб води до понижение на IgM, което достига стойност под 0,34 g/l.
Офатумумаб се свързва с преходно понижение с 4,3% на средните нива на IgG след 48 седмици лечение, но с 2,2% повишение след 96 седмици.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клинични проучвания при пациенти с МС са прилагани дози до 700 mg без дозолимитираща токсичност. В случай на предозиране се препоръчва наблюдение на пациента за признаци или симптоми на нежелани реакции и при необходимост назначаване на съответно симптоматично лечение.
Офатумумаб е използван преди при показания хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) в дози до 2 000 mg, прилагани интравенозно чрез инфузия. Офатумумаб, прилаган като подкожна инжекция, не е оценяван и не е разрешен за употреба при тези показания, и не трябва да се използва за лечение на онкологични заболявания.
Фармакологични свойства - Kesimpta 20 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG12
Механизъм на действие
Офатумумаб е изцяло човешко анти-CD20 моноклонално имуноглобулин G1 (IgG1) антитяло. Молекулата CD20 е трансмембранен фосфопротеин, който се експресира на повърхността на В-лимфоцитите в стадиите от пре-В клетки до зрели В-лимфоцити. CD20 молекулата се експресира също върху малка фракция от активирани Т-клетки. Подкожният начин на приложение на офатумумаб и последващото освобождаване/абсорбция от тъканите позволява постепенно взаимодействие с В-клетките.
Свързването на офатумумаб към CD20 индуцира лизиране на CD20+ B-клетките предимно чрез комплемент-зависима цитотоксичност (complement-dependent cytotoxicity, CDC) и, в по-малка степен, чрез антитяло-зависима, клетъчно-медиирана цитотоксичност (antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Установено е също, че офатумумаб индуцира лизиране на клетките както с висока, така и с ниска експресия на CD20. Офатумумаб предизвиква също изчерпване на експресиращите CD20 Т-клетки.
Фармакодинамични ефекти
Изчерпване на B-клетките
В клиничните проучвания при ПМС използването на 20 mg офатумумаб на всеки 4 седмици, след първоначално приложение на 20 mg на ден 1, 7 и 14, води до бързо и трайно намаление на В-клетките до под LLN (дефинирана като 40 клетки/μl) още две седмици след началото на лечението. Преди началото на поддържащата фаза, започваща от седмица 4, 94% от пациентите постигат общи нива на В-клетките <10 клетки/µl, като процентът на пациентите, достигащи този резултат, се увеличава до 98% на седмица 12, и се поддържа чак до седмица 120 (т.е. докато получават изпитваното лечение).
Възстановяване броя на B-клетките
Данните от клинични проучвания фаза III при ПМС показват, че медианата на времето до възстановяване на В-клетките до LLN или изходната стойност е 24,6 седмици след преустановяване на лечението. Резултатите от ФК В-клетъчно моделиране и симулиране на възстановяването на В-клетките подкрепят тези данни, с прогнозирана медиана на времето до възстановяване на В-клетките до LLN 23 седмици след преустановяване на лечението.
Имуногенност
В проучвания фаза III при ПМС като цяло честотата на развитие на антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADAs) вследствие на лечението е 0,2% (2 от 914) при лекувани с офатумумаб пациенти, като не е установен нито един пациент с ADA, които да усилват или неутрализират ефекта на лечението. Влиянието на наличието на положителни титри на ADA върху ФК, профила на безопасност или кинетиката на В-клетките не може бъде оценено предвид ниската честота на развитие на ADA, свързани с офатумумаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на офатумумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, активно-контролирани основни проучвания фаза III с идентичен дизайн (Проучване 1 [ASCLEPIOS I] и Проучване 2 [ASCLEPIOS II]) при пациенти с пристъпни форми на МС (ПМС) на възраст 18 до 55 години, степен на инвалидност при скрининга по Разширената скала за оценка на статуса за инвалидност (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5,5 и които са имали поне един документиран пристъп през предходната година или два пристъпа през предходните две години, или положителен резултат при изследване с ЯМР с усилване с гадолиний (Gd) през предходната година. Включени са както новодиагностицирани пациенти, така и пациенти, преминаващи от друго лечение.
В двете проучвания съответно 927 и 955 пациенти с ПМС са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават офатумумаб 20 mg като подкожни инжекции на всеки 4 седмици от седмица 4 след първоначална схема на прилагане на три дози по 20 mg седмично през първите 14 дни (на ден 1, 7 и 14) или терифлуномид 14 mg капсули перорално веднъж дневно. Пациентите са получавали също съответстващо плацебо, отговарящо на другото рамо на лечение, с което се осигурява заслепяване (дизайн с двойно маскиране).
Продължителността на лечението за всеки пациент е варирала според това, кога са изпълнени критериите за завършване на проучването. В двете проучвания общо медианата на продължителност на лечението е 85 седмици, 33,0% от пациентите в групата на офатумумаб спрямо 23,2% от пациентите в групата на терифлуномид са лекувани повече от 96 седмици.
Демографските характеристики и характеристиките на изходното ниво са добре балансирани в рамената за лечение и в двете проучвания (вж. Таблица 2). Средната възраст е 38 години, средната давност на заболяването е 8,2 години от възникването на първите симптоми, а средният скор по EDSS е 2,9; 40% от пациентите не са подлагани предходно на болест модифицираща терапия (disease-modifying therapy, DMT), а 40% са показали усилени с гадолиний (Gd) Т1 лезии при изследване с ЯМР на изходното ниво.
Първичната крайна точка за ефикасност в двете проучвания е честота на потвърдени пристъпи на годишна база (annualised rate of confirmed relapses, ARR) според резултатите по EDSS. Ключовите вторични крайни точки за ефикасност включват време до влошаване на инвалидността според EDSS (с потвърждаване на 3-ия и 6-ия месец), което се определя като увеличение на резултата по EDSS с ≥1,5, ≥1 или ≥0,5 съответно при пациенти с резултати по EDSS от 0, 1 до 5 или ≥5,5 на изходното ниво. Другите ключови вторични крайни точки включват брой на усилените с гадолиний Т1 лезии при изследване с ЯМР, честота на поява на нови или уголемени Т2 лезии на годишна база и концентрацията на леката верига на неврофиламентите (neurofilament light chain, NfL) в серума. Свързаните с инвалидността ключови вторични крайни точки са оценени при метаанализ на комбинираните данни от ASCLEPIOS Проучване 1 и Проучване 2, както е определено в протоколите на проучванията.
Таблица 2 Демографски характеристики и характеристики на изходно ниво
| Характеристики | Проучване 1 (ASCLEPIOS I) | Проучване 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Офатумумаб(N=465) | Терифлуномид(N=462) | Офатумумаб(N=481) | Терифлуномид(N=474) | |
| Възраст (средна ± стандартно отклонение; години) | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| Пол (жени; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Давност на МС от поставяне надиагнозата (средна/медиана; години) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10 |
| Предходно лечение с DMT (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Брой пристъпи през последните12 месеца | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| Скор по EDSS (среден/медиана) | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50 |
| Среден общ обем на T2 лезии (cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Пациенти с Gd+ T1 лезии (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Брой Gd+ T1 лезии (средна стойност) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Резултатите за ефикасност от двете проучвания са обобщени в Таблица 3, Фигура 1 и Фигура 2.
В двете проучвания фаза III офатумумаб показва значително намаляване на честотата на пристъпите на годишна база със съответно 50,5% и 58,4% спрямо терифлуномид
Предварително определеният метаанализ на комбинирани данни показва, че офатумумаб значително намалява риска за потвърдена прогресия на инвалидността (ППИ) на 3-ия месец с 34,3% и на 6-ия месец – с 32,4% спрямо терифлуномид (вж. Фигура 1).
Офатумумаб значително намалява броя на усилените с Gd Т1 лезии с 95,9% и честотата на поява на нови или уголемени Т2 лезии с 83,5% спрямо терифлуномид (тези стойности представляват средното намаление за комбинираните проучвания).
Офатумумаб значително намалява концентрациите на NfL при първата оценка на 3-ия месец спрямо терифлуномид (вж. Таблица 3 и Фигура 2).
Сходни ефекти на офатумумаб в сравнение с терифлуномид са наблюдавани по отношение на ключовите резултати за ефикасност и в двете проучвания фаза III в експлораторните подгрупи, дефинирани по пол, възраст, телесно тегло, предшестваща терапия на МС с нестероидни противовъзпалителни средства и степен на инвалидност и активност на заболяването на изходното ниво.
Таблица 3 Преглед на ключовите резултати от проучванията фаза III при ПМС
| Крайни точки | Проучване 1 (ASCLEPIOS I) | Проучване 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Офатумумаб 20 mg (n=465) | Терифлуномид 14 mg (n=462) | Офатумумаб 20 mg (n=481) | Терифлуномид 14 mg (n=474) | |
| Крайни точки в отделните проучвания | ||||
| Честота на пристъпите на годишна база (Annualised relapse rate, ARR) (първична крайна точка)1Намаление на честотата | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) | |||
| Среден брой усилени с Gd T1 лезии при изследване с ЯМРОтносително намаление | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) | |||
| Брой нови или увеличени T2 лезии на годинаОтносително намаление | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) | |||
| NfL на 3-ия месец (pg/ml)Относително намаление | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| 7% (p=0,011) | 11% (p<0,001) | |||
| Крайни точки според предварително определения метаанализ | ||||
| Процент от пациентите с потвърдена прогресия на инвалидността на 3-ия месец2Намаление на риска | 10,9% офатумумаб спрямо 15,0% терифлуномид34,3% (p=0,003) | |||
| Процент от пациентите с потвърдена прогресия на инвалидността на 6-ия месец2Намаление на риска | 8,1% офатумумаб спрямо 12,0% терифлуномид32,4% (p=0,012) | |||
| 1 Потвърдени пристъпи (придружени с клинично значима промяна в резултата по EDSS).2 Оценки по Kaplan-Meier на 24 месеца. ППИ на 3-ия и 6-месец е оценена според проспективно планиран анализ на комбинираните данни от двете проучвания фаза III и е определена като клинично значимо увеличение по EDSS, което се поддържа съответно поне 3 или 6 месеца. Клинично значимо увеличение по EDSS се определя като увеличение с най-малко 1,5 точки, ако на изходното ниво скорът по EDSS е бил 0, увеличение с поне 1,0 точка, ако на изходното ниво скорът по EDSS е бил1,0–5,0 точки, и увеличение с поне 0,5 точки, ако на изходното ниво скорът по EDSS е бил 5,5 или повече. | ||||
Фигура 1 Време до първа ППИ на 3-ия месец според лечението (ASCLEPIOS
Проучване 1 и Проучване 2 комбинирани, цялата анализирана популация)
10,9%1 15,0%1 Намаление на риска: 34,3%, p=0,003 Терифлуномид (N=932) Офатумумаб (N=944) Изчисление по Kaplan-Meier на кумулативната честота на събития (%)24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Месец от проучванетоБрой пациенти в риск
| Офатумумаб | 944 | 908 | 878 | 844 | 810 | 784 | 533 | 319 | 176 | 49 | 1 | 0 |
| Терифлуномид | 932 | 901 | 841 | 804 | 756 | 718 | 477 | 297 | 146 | 41 | 1 | 0 |
1 Числата върху кривите представляват изчисления по Kaplan-Meier на риска от събитие на 24-ия месец (означен с вертикалната пунктирана линия).
Фигура 2 Концентрации на NfL в серума според лечението (ASCLEPIOS Проучване 1 и Проучване 2 комбинирани, цялата анализирана популация)
Офатумумаб Терифлуномид12
11
Средногеометрични стойности на концентрация на NfL (pg/ml)10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 12 24
Време (месеци)Линейните графики представляват коригираните с 95% CI средногеометрични стойности във всяка времева точка, които са от модела на повтарящи се измервания. Средногеометричните стойности на изходното ниво са получени като експонента на средноаритметичната стойност на естествения логаритъм на необработените стойности на концентрациите на NfL в серума.
В проучванията фаза III процентът пациенти с нежелани събития (НС) (83,6% спрямо 84,2%) и НС, които са довели до преустановяване на лечението (5,7% спрямо 5,2%), са сходни в групите на офатумумаб и терифлуномид.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kesimpta в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След подкожно приложение офатумумаб има удължен профил на освобождаване/абсорбция
(Tmax 4,3 дни) и се абсорбира основно чрез лимфната система.
Подкожното приложение на доза 20 mg месечно води до средна AUCtau 483 µg*h/ml и средна
Cmax 1,43 µg/ml в стационарно състояние. Разпределение
Изчисленият обем на разпределение в стационарно състояние е 5,42 литра след многократно подкожно приложение на офатумумаб в доза 20 mg.
Биотрансформация
Офатумумаб е протеин, при който очакваният метаболитен път е разграждане до малки пептиди и аминокиселини чрез основните протеолитични ензими.
Елиминиране
Офатумумаб се елиминира по два пътя: таргет-медииран път, който се осъществява посредством свързването с В-клетките, и таргет-независим път, медииран от неспецифична ендоцитоза, последвана от вътреклетъчен катаболизъм, подобно на други IgG молекули.
Наличните на изходното ниво В-клетки водят до по-голямо участие на таргет-медиирания клирънс на офатумумаб в началото на лечението. Приложението на офатумумаб води до значително изчерпване на В-клетките, в резултат на което намалява общият клирънс.
Полуживотът в стационарно състояние е изчислен на приблизително 11 дни след многократно подкожно приложение на офатумумаб в доза 20 mg.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на офатумумаб е нелинейна поради намаляващия му клирънс във времето. Специални популации
Възрастни над 55 години
Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания на офатумумаб при пациенти на възраст над 55 години поради ограничения клиничен опит (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на офатумумаб при педиатрични пациенти на възраст под 18 години.
Пол
При популационен анализ на кръстосано проучване е установено, че влиянието на пола (12%) върху обема на разпределение на офатумумаб в централния компартимент е слабо, като по-високи стойности на Cmax и AUC са наблюдавани при пациенти от женски пол (48% от пациентите в този анализ са от мъжки пол, а 52% - от женски пол); тези ефекти не се считат за клинично значими и не се препоръчва коригиране на дозата.
Телесно тегло
Въз основа на резултатите от популационен анализ на кръстосано проучване телесното тегло е идентифицирано като ковариата на експозицията (Cmax и AUC) на офатумумаб при участници с ПМС. Оказва се, че телесното тегло не се отразява върху мерките за безопасност и ефикасност, оценени в клиничните проучвания; затова, не е необходимо коригиране на дозата.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специални проучвания на офатумумаб при пациенти с бъбречно увреждане.
Пациенти с лека степен на бъбречно увреждане са включвани в клиничните проучвания. Няма опит при пациенти с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, тъй като офатумумаб не се елиминира чрез урината, не се очаква да бъде необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания на офатумумаб при пациенти с чернодробно увреждане.
Тъй като чернодробният метаболизъм на моноклоналните антитела като офатумумаб е незначителен, не се очаква чернодробното увреждане да повлияе неговата фармакокинетика. Поради това не се очаква при пациенти с чернодробно увреждане да бъде необходимо коригиране на дозата.
Фармацевтични данни - Kesimpta 20 mg
L-аргинин
Натриев ацетат трихидрат Натриев хлорид Полисорбат 80 (E 433) Динатриев едетат дихидрат
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Kesimpta 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Ако е необходимо, Kesimpta може да се съхранява извън хладилник за еднократен период до
7 дни на стайна температура (не повече от 30°C). Ако не се използва през този период, Kesimpta може да се върне в хладилник за най-много 7 дни.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Kesimpta 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Ако е необходимо, Kesimpta може да се съхранява извън хладилник за еднократен период до
7 дни на стайна температура (не повече от 30°C). Ако не се използва през този период, Kesimpta може да се върне в хладилник за най-много 7 дни.
Съхранявайте предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Kesimpta 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Kesimpta се предлага в стъклена спринцовка за еднократна употреба, снабдена с игла от неръждаема стомана, глава на буталото и твърд предпазител на иглата. Спринцовката e окомплектована с бутало и предпазно устройство за иглата.
Kesimpta се предлага в единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена спринцовка, и в групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Kesimpta 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Kesimpta се предлага в стъклена спринцовка за еднократна употреба, снабдена с игла от неръждаема стомана, глава на буталото и твърд предпазител на иглата. Спринцовката е поместена в автоинжектор.
Kesimpta се предлага в единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка, и в групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Указания за работа с предварително напълнената спринцовка
Предварително напълнената спринцовка трябва да бъде извадена от хладилника около 15 до 30 минути преди инжектиране, за да достигне до стайна температура. Предварително напълнената спринцовка трябва да бъде съхранявана в оригиналната картонена опаковка, докато стане готова за употреба, а капачката на иглата не трябва да се отстранява до момента на инжектиране. Преди употреба трябва да се направи визуална проверка на разтвора през прозорчето за наблюдение. Предварително напълнената спринцовка не трябва да се използва, ако течността съдържа видими частици или е мътна.
Подробни указания за приложение има в листовката. Указания за работа с предварително напълнената писалка
Предварително напълнената писалка трябва да бъде извадена от хладилника около 15 до 30 минути преди инжектиране, за да достигне до стайна температура. Предварително напълнената писалка трябва да се съхранявана в оригиналната картонена опаковка, докато
стане готова за употреба, а капачката не трябва да се отстранявана до момента на инжектиране. Преди употреба трябва да се направи визуална проверка на разтвора през прозорчето за наблюдение. Предварително напълнената писалка не трябва да се използва, ако течността съдържа видими частици или е мътна.
Подробни указания за приложение има в листовката.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.