Brinavess 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Brinavess 20 mg/ml
BRINAVESS е показан при възрастни за бързо възстановяване на синусов ритъм след наскоро настъпило предсърдно мъждене.
-
За нехирургични пациенти: предсърдно мъждене с давност ≤ 7 дни.
-
За пациенти след сърдечни операции: предсърдно мъждене с давност ≤ 3 дни.
Вернакалант трябва да се прилага в условията на мониторирана клинична среда, подходяща за кардиоверзио. Само добре квалифициран медицински специалист трябва да го прилага
Дозировка
Вернакалант се дозира въз основа на телесното тегло на пациента, като максималната доза се изчислява за 113 kg.
Препоръчителната начална доза е 3 mg/kg, които следва да се влеят за 10-минутен период с максимална начална доза от 339 mg (84,7 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml). Ако до 15 минути след края на инфузията синусовият ритъм не се възстанови, може да се направи
втора 10-минутна инфузия с доза 2 mg/kg (максимална доза за втора инфузия 226 mg (56,5 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml)). В рамките на 24 часа не трябва да се прилага кумулативна доза, надвишаваща 5 mg/kg.
Първоначалната инфузия се прилага в доза 3 mg/kg в продължение на 10 минути. По време на този период пациентът трябва да бъде внимателно проследяван за някакви признаци или симптоми на внезапно понижаване на кръвното налягане или сърдечната честота. Ако се развият такива признаци, със или без симптоматична хипотония или брадикардия, инфузията трябва да бъде спряна незабавно.
Ако не настъпи възстановяване на синусовия ритъм, наблюдавайте жизнените показатели на пациента и сърдечния му ритъм в продължение на още 15 минути.
Ако по време на първоначалната инфузия или в рамките на 15-минутния период на наблюдение не настъпи възстановяване на синусовия ритъм, приложете втора инфузия в доза 2 mg/kg в продължение на 10 минути.
Ако синусовият ритъм се възстанови по време на първоначалната или втората инфузия, инфузията трябва да се довърши. Ако след първоначалната инфузия се установи хемодинамично стабилно предсърдно трептене, може да се направи втора инфузия, тъй като пациентът може да възстанови синусов ритъм (вж. точки 4.4 и 4.8).
Пациенти с телесно тегло > 113 kg
При пациенти над 113 kg, вернакалант има фиксирана доза. Началната доза е 339 mg (84,7 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml). Ако синусовият ритъм не се възстанови в рамките на
15 минути след края на първоначалната инфузия, може да се приложи втора 10-минутна инфузия от 226 mg (56,5 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml). Кумулативни дози над 565 mg не са оценявани.
След сърдечна операция
Не е необходима корекция на дозата.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходима корекция на дозата.
Педиатрична популация:
Няма съответна употреба на вернакалант при деца и юноши < 18-годишна възраст за бързо възстановяване на синусов ритъм след наскоро настъпило предсърдно мъждене и следователно той не трябва да се използва при тази популация.
Начин на приложение
За интравенозно приложение
Вернакалант не трябва да се прилага като бърза интравенозна или болус инжекция. Флаконите са само за еднократна употреба и трябва да се разреждат преди приложението.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Пациенти с тежка аортна стеноза, пациенти със систолно артериално налягане
< 100 mm Hg и пациенти със сърдечна недостатъчност функционален клас ІІІ и ІV по NYHA.
-
Пациенти с изходно удължен QT-интервал (некоригиран > 440 ms) или тежка брадикардия, дисфункция на синусовия възел или втора и трета степен сърдечен блок без пейсмейкър.
-
Употреба на интравенозни антиаритмични лекарства (от клас I и III) в рамките на 4 часа преди, както и в първите 4 часа след приложението на вернакалант.
-
Остър коронарен синдром (включително инфаркт на миокарда) през последните 30 дни.
Наблюдение на пациентите
Съобщавани са случаи на сериозна хипотония по време на и веднага след инфузия на вернакалант. Пациентите трябва внимателно да се наблюдават, докато трае цялата инфузия и в продължение на поне 15 минути след приключване на инфузията с оценка на жизнените показатели и постоянно мониториране на сърдечния ритъм.
Ако се появи някой от следните признаци или симптоми, приложението на вернакалант трябва да бъде преустановено и тези пациенти трябва да получат съответно подходяща медицинска помощ:
-
внезапно спадане на кръвното налягане или сърдечната честота със или без симптоматична хипотония или брадикардия;
-
хипотония;
-
брадикардия;
-
ЕКГ-промени (като клинично значима синусова пауза, пълен сърдечен блок, нов бедрен блок, значимо удължаване на QRS или QT-интервала, промени, съответстващи на исхемия или инфаркт, или камерна аритмия).
Ако такива събития се появят по време на първата инфузия на вернакалант, пациентите не трябва да получат втора доза.
Пациентът трябва да бъде допълнително наблюдаван в продължение на 2 часа след започване на инфузията и докато клиничните и ЕКГ-параметрите се стабилизират.
Предпазни мерки преди инфузия
Преди да се направи опит за фармакологично кардиоверзио, пациентите следва да са адекватно хидратирани и в оптимално хемодинамично състояние, както и че е започнато антикоагулантно лечение, ако това е необходимо според терапевтичните препоръки. При пациенти с некоригирана хипокалиемия (серумен калий под 3,5 mmol/l), нивата на калия трябва да бъдат коригирани преди употребата на вернакалант.
Лекарственият продукт се предоставя с контролен въпросник, който да се използва преди инфузията. Преди приложение се изисква предписващият лекар да определи чрез използването на предоставения контролен въпросник дали пациентът е подходящ за това лечение.
Контролният въпросник трябва да се залепи върху опаковката на инфузионния разтвор, за да бъде прочетен от медицинския специалист, който ще го прилага.
Хипотония
При малък брой от пациентите може да се развие хипотония (вернакалант 5,7 %, плацебо 5,5 % през първите 2 часа след приложение на дозата). Хипотонията обикновено се развива рано, или по време на инфузията, или скоро след края на инфузията, като обикновено може да се коригира със стандартни поддържащи мерки. Нечесто са били наблюдавани случаи на тежка хипотония. Пациентите със застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) са определени като популация с повишен риск за развитие на хипотония (вж. точка 4.8).
Пациентът трябва задължително да бъде наблюдават за признаци и симптоми на внезапно понижаване на кръвното налягане или сърдечната честота, докато трае инфузията и в продължение на поне 15 минути след приключване на инфузията.
Застойна сърдечна недостатъчност
Пациентите със ЗСН, лекувани с вернакалант, показват по-висока обща честота на развитие на хипотония по време на първите 2 часа след инфузията, в сравнение с тези, получили плацебо (съответно 13,4 % спрямо 4,7%). Хипотония, съобщена като сериозна нежелана лекарствена реакция или водеща до спиране на лекарствения продукт, се е появила при пациенти със ЗСН, след експозиция на вернакалант при 1,8 % от тези пациенти в сравнение с 0,3 % при плацебо.
Пациентите с анамнеза за ЗСН показват по-висока честота на развитие на камерна аритмия през първите 2 часа след инфузията (6,4 % за вернакалант и 1,6 % за плацебо). Тези аритмии обикновено са представени като асимптомни, мономорфни, кратки (средно 3-4 удара) камерни тахикардии.
Вернакалант трябва да се използва с повишено внимание при хемодинамично стабилни пациенти със ЗСН клас І до ІІ по NYHA, поради високата честота на развитие на нежелани реакции на хипотония и камерна аритмия при пациенти със ЗСН. Опитът от употребата на вернакалант при пациенти с установена преди това LVEF ≤ 35% е ограничен. Употребата му при тези пациенти не се препоръчва. Употребата при пациенти със ЗСН клас ІІІ или ІV по NYHA е противопоказана (вж. точка 4.3).
Клапна болест на сърцето
При пациенти с клапна болест на сърцето е установена по-висока честота на развитие на камерни аритмии до 24 часа след приложение на вернакалант. В рамките на първите 2 часа камерна аритмия се наблюдава при 6,4 % от пациентите, лекувани с вернакалант спрямо нито един след плацебо. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Предсърдно трептене
При типично първично предсърдно трептене, вернакалант не показва ефикасност по отношение на възстановяване на синусов ритъм. Пациентите на вернакалант са с висока честота на възстановяване на предсърдното трептене през първите 2 часа след инфузията. Рискът е
по-висок при пациенти, които използват антиаритмични лекарства от клас І (вж. точка 4.8). Ако като последствие от лечението се наблюдава предсърдно трептене, трябва да се обсъди продължаване на инфузията (вж. точка 4.2). При постмаркетинговия опит се наблюдават редки случаи на предсърдно трептене с атриовентрикуларно провеждане 1:1.
Други заболявания и състояния, които не са проучвани
Вернакалант е прилаган при пациенти с некоригиран QT под 440 msec без повишаване на риска за развитие на torsade de pointes.
Освен това той не е оценяван при пациенти с клинично значими клапни стенози, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, рестриктивна кардиомиопатия или
констриктивен перикардит и не могат да се направят препоръки за приложението му при такива пациенти. Опитът от приложение на вернакалант при пациенти с пейсмейкър е ограничен.
Тъй като опитът от клинични изпитвания при пациенти с напреднало чернодробно увреждане е ограничен, приложението на вернакалант при такива пациенти не се препоръчва.
Липсват клинични данни за повторно приложение след първоначалната и втората инфузия. Електрокардиоверзио
Кардиоверзио с прав ток може да се обсъди при пациенти, които не отговорят на лечението. Липсва клиничен опит с кардиоверзио с прав ток по-малко от 2 часа след приложение на дозата.
Използване на ААЛ (антиаритмични лекарства) преди или след вернакалант
Поради липса на данни, вернакалант не може да се препоръча при пациенти, на които 4 до
24 часа преди приложението му са прилагани интравенозни ААЛ (от клас I и III). Той не трябва да се прилага при пациенти, на които до 4 часа преди приложението на вернакалант са прилагани интравенозни ААЛ (от клас I и III) (вж. точка 4.3).
Поради ограничения опит, вернакалант трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на лечение с перорални ААЛ (от клас I и III). При пациенти, получаващи ААЛ от клас І, рискът за развитие на предсърдно трептене може да е повишен (вж. по-горе).
Опитът от приложението на интравенозни антиаритмични лекарства (от клас І и клас III) през първите 4 часа след приложение на вернакалант е ограничен, ето защо през този период те не трябва да се използват (вж. точка 4.3).
Възобновяване или започване на перорално поддържащо антиаритмично лечение може да се предприеме най-малко 2 часа след приложението на вернакалант.Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 32 mg натрий на флакон от 200 mg, които са еквивалентни на 1,6 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Този лекарствен продукт съдържа 80 mg натрий на флакон от 500 mg, които са еквивалентни на 4 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия.
Вернакалант не трябва да се прилага при пациенти, които са получили интравенозно ААЛ (клас I и III) в рамките на 4 часа преди вернакалант (вж. точка 4.3).
В рамките на програмата за клинично развитие, пероралното поддържащо лечение с антиаритмични лекарства е било спряно в продължение на минимум 2 часа след приложението на вернакалант. След изтичане на този период може да се обсъди възобновяване или започване на перорално поддържащо лечение с антиаритмични лекарства (вж. точки 4.3 и 4.4).
Въпреки че вернакалант е субстрат на CYP2D6, популационните фармакокинетични (ФК) анализи не показват наличие на значими разлики в ексопозицията на вернакалант след приложение на натоварваща доза (Cmax и AUC0-90мин) при приложение на слаби или мощни инхибитори на CYP2D6 в рамките на 1 ден преди инфузията на вернакалант в сравнение с пациенти, които не са на съпътстващо лечение с инхибитори на CYP2D6. В допълнение, ексопозицията на вернакалант след приложение на натоварваща доза при бавни метаболизатори на CYP2D6 се различава минимално от тази при бързи метаболизатори. Не се
налага корекция на дозата вернакалант, нито въз основа на метаболизаторния статус по CYP2D6, нито при приложение на вернакалант с инхибитори на 2D6.
Вернакалант е умерено силен конкурентен инхибитор на CYP2D6. Въпреки това, вследствие на краткия полуживот и преходния характер на инхибирането на 2D6, не се очаква интравенозното приложение на вернакалант с натоварваща доза да повлияе значимо ФК на хронично прилагани субстрати на 2D6. В резултат на бързото разпределение и преходната експозиция, ниската степен на свързване с плазмените протеини, липсата на инхибиращ ефект по отношение на други изследвани ензими от фамилията на CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 или 2E1) и липсата на инхибиращ ефект върху Р-гликопротеина в теста за дигоксинов транспорт, не се очаква приложеният като инфузия вернакалант да предизвика значими лекарствени взаимодействия.
Бременност
Липсват данни от употребата на вернакалант при бременни жени. Проучванията при животни показват развитие на малформации при многократна перорална експозиция (вж. точка 5.3).
За предпочитане е, като предпазна мярка, да се избягва употребата на вернакалант по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали вернакалант/метаболитите му се екскретират в кърмата. Няма информация за екскрецията на вернакалант/метаболитите му в млякото на животни. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
При употреба от кърмещи жени, трябва да се подхожда с повишено внимание. Фертилитет
В проучванията при животни не е установено вернакалант да повлиява фертилитета.
Вернакалант повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за замайване през първите 2 часа след приложението му (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции (> 5 %), наблюдавани през първите 24 часа след приложение на вернакалант са дисгеузия (нарушение на вкуса) (17,9 %), кихане (12,5 %) и парестезия (6,9 %). Тези реакции са се появили около времето на инфузията, като са били преходни и рядко са ограничавали лечението.
Табличен списък на нежеланите реакции
Профилът на нежеланите реакции, представен по-долу, се основава на анализа на сборни клинични изпитвания, клинично изпитване за безопасност след разрешаване за употреба и на спонтанни съобщения. Честотите се определени като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 to < 1/1 000).
Таблица 1: Нежелани реакцииа
| Нарушения на нервната система | Много чести: ДисгеузияЧести: Парестезия; замайванеНечести: Хипоестезия; чувство за парене; паросмия; синкоп; сомнолентност |
| Нарушения на очите | Нечести: Повишено сълзене; възпаление на очите; увреждане на зрението |
| Сърдечни нарушения | Чести: Брадикардияб; предсърдно трептенебНечести: Синусов арест; камерна тахикардия; палпитации; ляв бедрен блок; камерни екстрасистоли; AV-блок І степен; пълен AV-блок; десен бедрен блок; синусова брадикардия; удължаванена QRS-комплекса на ЕКГ; кардиогенен шок, повишено диастолно кръвно наляганеРедки: Предсърдно трептене с атриовентрикуларно провеждане 1:1б, в |
| Съдови нарушения | Чести: ХипотонияНечести: Зачервяване на лицето; топли вълни; бледност |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести: КиханеЧести: Кашлица; дискомфорт в носаНечести: Диспнея; дразнене на гърлото; орофарингеална болка; запушване на носа; чувство на задушаване; задух; ринорея |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести: Гадене; орална парестезия; повръщанеНечести: Сухота в устата; диария; орална хипоестезия; позиви за дефекация |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести: Пруритус; хиперхидрозаНечести: Генерализиран пруритус; студена пот |
| Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан | Нечести: Болки в крайниците |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести: Болка на мястото на инфузия; усещане за парене; парестезия на мястото на инфузияНечести: Умора, дразнене на мястото на инфузия, свръхчувствителност на мястото на инфузия, пруритус на мястото на инфузия; неразположение |
а Включените в таблицата нежелани реакции са се появили в рамките на 24 часа от приложението на вернакалант (вж. точки 4.2 и 5.2) с честота > 0,1 % при пациенти на вернакалант и по-висока от плацебо.
б Вижте точки предсърдно трептене, брадикардия по-долу
в Установени при постмаркетинговия опит Описание на избрани нежелани реакции:
Клинично значимите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания, включват хипотония и камерна аритмия (вж. точка 4.4).
Брадикардия
Брадикардия е наблюдавана главно по време на възстановяване на синусовия ритъм. При значително по-висок процент на възстановяване на синусовия ритъм при пациентите, лекувани с вернакалант, честотата на случаите на развитие на брадикардия през първите 2 часа след приложението е по-висока при пациентите на вернакалант, отколкото при пациентите на плацебо (съответно1,6 % спрямо 0 %). При пациентите, при които синусовият ритъм не е възстановен, честотата на случаите на развитие на брадикардия през първите 2 часа след приложението е сходна в групите на плацебо и вернакалант (съответно 4,0 % и 3,8 %). Като цяло брадикардията се повлиява добре от спирането на лечението и/или приложението на атропин.
Предсърдно трептене
При пациентите с предсърдно мъждене, при които се прилага вернакалант, се наблюдава
по-висока честота на развитие на предсърдно трептене през първите 2 часа след приложението (1,2 % спрямо 0 % при пациентите на плацебо). При продължаване на инфузията на лекарството според дадените по-горе препоръки, при по-голяма част от тези пациенти се възстановява синусовият ритъм. При останалите пациенти може да се препоръча електрокардиоверзио. В проведените до момента клинични проучвания, пациентите, развили предсърдно трептене след приложение на вернакалант, не са развивали атриовентрикуларно провеждане 1:1. Въпреки това при постмаркетинговия опит се наблюдават редки случаи на предсърдно трептене с атриовентрикуларно провеждане 1:1.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Brinavess 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лечение на сърдечните заболявания, други антиаритмични средства, клас І и ІІІ; ATC код: C01BG11.
Механизъм на действие
Вернакалант е антиаритмично лекарство, което действа главно на ниво предсърдие, като удължава предсърдния рефрактерен период и забавя провеждането на импулса в зависимост от сърдечната честота. Смята се, че тези анти-фибрилаторни действия върху удължаване на рефрактерния период и забавяне на провеждането, потискат re-entry механизма и при предсърдно мъждене се потенцират. Предполага се, че относителната селективност на вернакалант по отношение на предсърдния рефрактерен период в сравнение с камерния се дължи на блокирането на потоци, регулирани от йонните канали, които се експресират в предсърдията, но не и в камерите, както и на уникалното електрофизиологично състояние на предсърдията при мъждене. Все пак е документирана блокада на катионни потоци, включително и на hERG-каналите и на волтаж-зависимите натриеви канали, които се намират и в камерите.
Фармакодинамични ефекти
В предклиничните проучвания е установено, че вернакалант блокира йонни потоци във всички фази на предсърдния акционен потенциал, включително и че блокира калиеви потоци, които се експресират специфично в предсърдията (напр. свръх-бързия късно-делопяризиращ калиев канал и ацетилхолин-зависимия калиев поток). Честотно- и волтажно-зависимото блокиране на натриевите канали при предсърдно мъждене пренасочва ефекта на лекарствата към бързо активиращите се и частично деполяризирани предсърдни клетки, вместо към нормално поляризираната камерна мускулатура, която се съкращава с по-ниска честота. В допълнение способността на вернакалант да блокира късния компонент на натриевия ток ограничава ефектите му върху камерната реполяризация, индуцирана от блокирането на калиевия ток в камерата. Таргетните ефекти върху предсърдните клетки, наред с блокадата на късния натриев ток говорят, че вернакалант има нисък проаритмичен потенциал. Като цяло комбинацията от ефектите на вернакалант върху калиевия и натриевия ток осигурява значим антиаритмичен ефект, който е концентриран главно в предсърдията.
В електрофизиологично проучване при пациенти вернакалант показва значимо доза-зависимо удължаване на ефективния предсърден рефрактерен период, което не е свързано със значимо удължаване на ефективния камерен рефрактерен период. В сравнение с пациентите на плацебо, пациентите на вернакалант от проучванията във фаза ІІІ показват удължаване на коригирания според сърдечната честота QT-интервал (корекция по Fridericia, QTcF) (пикове спрямо плацебо след първата и втората инфузия съответно 22,1 ms и 18,8 ms). 90 минути след началото на инфузията тази разлика намалява до 8,1 ms.
Клинична ефикасност и безопасност
Дизайн на клиничното изпитване: Клиничната ефикасност на вернакалант при лечение на пациенти с предсърдно мъждене е оценена в три рандомизирани, двойнослепи,
плацебо-контролирани проучвания (ACT I, ACT II и ACT III) и в проучване с активен сравнителен продукт спрямо интравенозен амиодарон (AVRO). В ACT II и ACT III са включени някои пациенти с типично предсърдно трептене, като не е установено вернакалант да е ефикасен по отношение на подтискане на предсърдното трептене. В клиничните проучвания необходимостта от антикоагулантна терапия преди приложението на вернакалант е оценена в зависимост от клиничната практика на лекуващия лекар. При предсърдно мъждене с давност под 48 часа се допуска възстановяването на синусовия ритъм да се направи веднага. При предсърдно мъждене с давност над 48 часа се изисква антикоагулантно лечение според терапевтичните препоръки.
В ACT I и ACT III се проучва ефекта на вернакалант при лечение на пациенти с продължително предсърдно мъждене > 3 часа, но с давност не повече от 45 дни. В ACT II се проучва ефектът на вернакалант при лечение на пациенти, развили предсърдно мъждене с давност < 3 дни, скоро след аорто-коронарен байпас (CABG) и/или клапна операция (предсърдно мъждене, развило се над 1 и под 7 дни след операцията). В AVRO се сравнява ефектът на вернакалант с този на интравенозен амиодарон при пациенти с наскоро развило се предсърдно мъждене (3 до
48 часа). Във всички проучвания на пациентите са правени 10-минутни инфузии с BRINAVESS 3,0 mg/kg (или съответно плацебо), последвани от 15-минутен период на наблюдение. Ако в края на 15-минутния период на наблюдение пациентът е в предсърдно мъждене или предсърдно трептене, се прави втора 10-минутна инфузия на BRINAVESS 2,0 mg/kg (или съответно плацебо). Терапевтичният успех (отговор) се дефинира като възстановяване на синусовия ритъм в рамките на 90 минути. При пациентите, неотговорили на лечението, лекуващият лекар прилага стандартните мерки за лечение.
Ефикасност при пациенти с продължително предсърдно мъждене (ACT I и ACT III)
Първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти с предсърдно мъждене с малка давност (3 часа до 7 дни), при които се постига индуцирано от терапията възстановяване на синусовия ритъм с продължителност минимум една минута в рамките на 90 минути след първото приложение на лекарството. Ефикасността е проучена при общо 390 хемодинамично стабилни възрастни пациенти с предсърдно мъждене с малка давност, включително и пациенти с артериална хипертония (40,5 %), исхемична болест на сърцето (12,8 %), клапна болест на сърцето (9,2 %) и ЗСН (10,8 %). В тези проучвания, в сравнение с плацебо, приложението на вернакалант показва ефикасност по отношение на възстановяването на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене (вж. Таблица 2). Възстановяването на синусов ритъм настъпва бързо (при отговорилите на лечението средното време до възстановяването на синусовия ритъм е 10 минути от началото на първата инфузия), като синусовият ритъм се поддържа напълно
24 часа (97 %). Препоръчителната доза на вернакалант представлява терапевтична схема с титриране на дозата в 2 възможни стъпки. В проведените клинични проучвания адитивният ефект на втората доза, ако има такъв, не може да се установи самостоятелно.
Таблица 2: Възстановяване на синусов ритъм при пациенти с предсърдно мъждене в ACT I и ACT III
| Давност напредсърдното мъждене | ACT I | ACT III | ||||
| BRINAVESS | Плацебо | P-стойност† | BRINAVESS | Плацебо | P-стойност† | |
| > 3 часа до≤ 7 дни | 74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
†Тест на Cochran-Mantel-Haenszel
При предсърдно мъждене вернакалант осигурява облекчаване на симптоматиката, съответстващо на възстановяване на синусовия ритъм.
Не са наблюдавани значими разлики в безопасността и ефикасността в зависимост от възрастта, пола, използването на лекарствени продукти за контрол на сърдечната честота, използването на антиаритмични лекарствени продукти, използването на варфарин, анамнезата за исхемична болест на сърцето, наличието на бъбречно увреждане или експресията на цитохром P450 2D6 ензима.
Лечението с вернакалант не повлиява процента на успех на електрокардиоверзиото (включително и на средния брой разряди или джаули, необходими за успешно кардиоверзио), когато опитът за кардиоверзио е направен от 2 до 24 часа след приложението на проучвания лекарствен продукт.
Възстановяването на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене с по-голяма давност (> 7 дни и ≤ 45 дни) е оценено като вторична крайна точка за ефикасност при общо 185 пациенти и не показа статистически значима разлика между вернакалант и плацебо.
Ефикасност при пациенти, развили предсърдно мъждене след сърдечна операция (ACT II) Ефикасността е проучена при пациенти с предсърдно мъждене след сърдечна операция в ACT II – двойносляпо, плацебо-контролирано, проучване с успоредни групи фаза ІІІ (ACT II), включващо 150 пациенти с продължително предсърдно мъждене (с продължителност от 3 до 72 часа), появило се между 24 часа и 7 дни след аорто-коронарен байпас и/или клапна
операция. Лечението с вернакалант показва ефикасност по отношение на възстановяване на синусовия ритъм (47,0 % за вернакалант, 14,0 % за плацебо; P-стойност = 0,0001).
Възстановяването на синусовия ритъм настъпва бързо (средно време до възстановяването 12 минути след началото на инфузията).
Ефикасност в сравнение с амиодарон (AVRO)
Вернакалант е проучен при 116 пациенти с предсърдно мъждене (3 до 48 часа), сред които пациенти с артериална хипертония (74,1 %), ИБС (19 %), клапна болест на сърцето (3,4 %) и ЗСН (17,2 %). В проучването не са включени пациенти от ІІІ/ІV ФК по NYHA. В AVRO инфузията с амиодарон е с продължителност 2 часа (т.е. натоварваща доза от 5 mg/kg за 1 час, последвана от поддържаща инфузия на 50 mg с продължителност 1 час). Първичната крайна точка е процентът пациенти, при които се постига възстановяване на синусовия ритъм (СР) 90 минути след започването на лечението, което ограничава заключенията до ефектите,
наблюдавани в този времеви прозорец. Лечението с вернакалант показа възстановяване на СР в рамките на 90 минути при 51,7 % от пациентите, докато лечението с амиодарон – при 5,2 %, което говори за много по-бързо възстановяване на СР през първите 90 минути с вернакалант, отколкото с амиодарон (log-rank P-стойност < 0,0001).
Ефикасност от постмаркетингово обсервационно проучване
В проучване за безопасност след разрешаването за употреба SPECTRUM, в което са били включени 1 778 пациенти с 2 099 епизода на лечение с BRINAVESS, ефективността е била оценена като съотношение на пациентите, преминали в синусов ритъм за поне една (1) минута в рамките на 90 минути от началото на инфузията, спрямо общия им брой, с изключение на пациентите, които са получили електрическо кардиоверзио или интравенозно антиаритмични средства от клас I/III за кардиоверзио в рамките на 90 минути. Като цяло, BRINAVESS е бил ефективен при 70,2% (1,359/1,936) от тези пациенти. Медианата на времето за преминаване в синусов ритъм, както се съобщава при всички пациенти, които, според преценката на изследователя, са преминали в синусов ритъм, е 12 минути като в повечето от епизодите на лечение (60,4%) е приложена само една инфузия. По-високата честота на кардиоверзио в проучването SPECTRUM в сравнение с клиничните изпитвания III фаза (70,2% спрямо 47% до 51%) е свързана с по-кратка продължителност на периода на предсърдно мъждене (средна продължителност от 11,1 часа в проучването SPECTRUM спрямо 17,7 до 28,2 часа в клиничните изпитвания).
Ако пациентите, които са получили електрическо кардиоверзио, венозни антиаритмични средства или перорален пропафенон/флекаинид в рамките на 90 минути от началото на инфузията, се считат за неуспех на лечението в допълнение към пациентите, които не са преминали към синусов ритъм за една минута в рамките на 90 минути, степента на конверсия при 2 009 пациенти, получили BRINAVESS, е 67,3% (1 352 / 2 009). Няма значима разлика при стратифициране на анализа по терапевтична индикация (т.е. пациенти без операция и пациенти след сърдечна операция).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с вернакалант във всички подгрупи на педиатричната популация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
При пациенти средният пик на плазмената концентрация на вернакалант е 3,9 μg/ml след единична инфузия на 3 mg/kg вернакалант хидрохлорид в продължение на 10 минути и 4,3 μg/ml след втора инфузия в доза 2 mg/kg, с 15-минутен интервал между инфузиите.
Разпределение
Вернакалант показва екстензивно и бързо разпределение в организма, с обем на разпределение приблизително 2 l/kg. При дози от 0,5 mg/kg до 5 mg/kg Cmax и AUC са пропорционални на дозата. При пациенти обичайният тотален клирънс на вернакалант се оценява на 0,41 l/hr/kg.
Свободната фракция на вернакалант в човешки серум е 53-63 % при концентрации от 1 до 5 μg/ml.
Елиминиране
При екстензивни метаболизатори по CYP2D6 вернакалант се елиминира главно чрез медиирано от CYP2D6 O-деметилиране. При бавни метаболизатори по CYP2D6 основните механизми за елиминиране са глюкуронирането и бъбречната екскреция. Средният елиминационен полуживот на вернакалант при пациенти е приблизително 3 часа при екстензивни метаболизатори по CYP2D6 и приблизително 5,5 часа при бавни метаболизатори. След 24 часа, изглежда че концентрацията на вернакалант е незначителна.
Специални групи пациенти
Фармакокинетиката на вернакалант при приложение с натоварваща доза при приложение с натоварваща доза не се повлиява значимо от пола, анамнезата за застойна сърдечна недостатъчност, наличието на бъбречно увреждане или едновременния прием на бета-блокери и други лекарствени продукти, включително варфарин, метопролол, фуроземид и дигоксин.
При пациенти с чернодробно увреждане експозицията се повишава с 9 до 25 %. В тези случаи не се налага корекция на дозата – нито въз основа на възрастта, нито въз основа на серумния креатинин, нито въз основа на метаболизаторния статус по CYP2D6.
