Modigraf 0.2 mg - Granules for oral suspension

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни и педиатрични реципиенти на алографт бъбрек, черен дроб или сърце.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни и педиатрични пациенти.

Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти. Modigraf е лекарствена форма на такролимус на гранули за прилагане два пъти дневно.Лечението с Modigraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиранперсонал.

Дозировка

Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като указание. Modigraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Modigraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при

„Терапевтично лекарствено мониториране“). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията, за да се осигури достатъчна експозиция на активното вещество в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като

такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на схемата на дозиране на Modigraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние (вж. по-долу при

„Терапевтично лекарствено мониториране“ и точка 5.2).

Modigraf не трябва да се заменя с капсулите с удължено освобождаване (Advagraf), тъй като не може да се изключи клинично значима разлика в биоеквивалентността между двете лекарствени форми. Като цяло, невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите ефекти, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант Възрастни

Перорално лечение с Modigraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно, разделена на 2 приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Ако пероралното приложение е невъзможно поради клиничното състояние на пациента, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,05 – 0,10 mg/kg/дневно (с Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Педиатрична популация

Трябва да се приложи начална перорална доза 0,30 mg/kg/дневно разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорално приложение, трябва да се приложи начална интравенозна доза

0,075 - 0,100 mg/kg дневно (с Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Адаптиране на дозата в периода след трансплантацията при възрастни и педиатрични пациенти

Дозите на такролимус обикновено се намаляват в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се прекрати съпътстващата имуносупресивна терапия, като се стигне до базирана на такролимус двойна терапевтична схема.

Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант Възрастни

Перорално лечение с Modigraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно, разделена на 2 приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне около 12 часа след приключване на операцията.

Ако пероралното приложение е невъзможно поради клиничното състояние на пациента, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,01 – 0,05 mg/kg/дневно (с Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Педиатрична популация

Трябва да се приложи начална перорална доза 0,30 mg/kg/дневно разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорално приложение, трябва да се приложи начална интравенозна доза 0,05 mg/kg

дневно (с Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Адаптиране на дозата в периода след трансплантацията при възрастни и педиатрични пациенти

Дозите на такролимус обикновено се намаляват в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се прекрати съпътстващата имуносупресивна терапия, като се стигне до монотерапия с такролимус.

Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на трансплантант сърце Възрастни

Modigraf може да се използва заедно с индукция на антитела (позволяващо по-късно започване на терапията с такролимус) или алтернативно, при клинично стабилни пациенти, без индукция на антитела.

След индукция на антитела пероралното лечение с Modigraf трябва да започне с доза

0,075 mg/kg/дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне до 5 дни след приключване на операцията, веднага щом клиничното състояние на пациента се стабилизира. Ако поради клиничното състояние на пациента пероралното приложение е невъзможно, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,01 до 0,02 mg/kg/дневно (с Prograf

5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия. Публикувана е алтернативна стратегия, при която перорален такролимус се прилага в рамките на 12 часа след трансплантацията. Този подход е запазен за пациенти без нарушена функция на органите (напр. бъбречна дисфункция). В такъв случай се използва начална перорална доза такролимус 2-4 mg дневно в комбинация с микофенолат мофетил и кортикостероиди или в комбинация със сиролимус и кортикостероиди.

Педиатрична популация

Такролимус се използва с или без индукция на антитела при сърдечни трансплантации на деца. При пациенти без индукция на антитела, ако лечението с такролимус започне интравенозно, препоръчваната начална доза е 0,03 - 0,05 mg/kg/дневно (с Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) под формата на непрекъсната 24-часова инфузия с цел да се постигне концентрация на такролимус в цяла кръв 15 - 25 nanogram/ml. Пациентите трябва да преминат към перорална терапия веднага щом това е клинично възможно. Първата доза от пероралното лечение трябва да бъде 0,30 mg/kg/дневно и да бъде започната 8 до 12 часа след прекратяване на интравенозното приложение.

След индуциране на антитела, ако терапията с Modigraf се започне с перорално приложение, препоръчваната начална доза е 0,10 – 0,30 mg/kg/дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер).

Адаптиране на дозите в периода след трансплантацията при възрастни и педиатрични пациенти

Обикновено дозите се намаляват в периода след трансплантацията. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложат допълнителни адаптирания на дозата.

Преминаване между лекарствените форми на такролимус Modigraf и Prograf

При здрави доброволци системната експозиция на такролимус (AUC) при Modigraf е около 18% по-висока от тази при Prograf капсули, прилагани като еднократна доза. Няма данни за безопасност при употреба на Modigraf гранули след временно преминаване от Prograf или Advagraf при пациенти в критично състояние.

При стабилизирани пациенти, лекувани с Modigraf гранули, при които се изисква преминаване към Prograf капсули, това трябва да стане на база обща дневна доза 1:1 mg:mg. Ако е невъзможно прилагане на еквивалентни дози, общата дневна доза на Prograf трябва да бъде

закръглена нагоре до възможно най-близкото количество, като сутрин се прилага по-високата, а вечер по-ниската доза.

По подобен начин, при преминаване на пациенти от Prograf капсули към Modigraf гранули общата дневна доза на Modigraf трябва по възможност да бъде равна на общата дневна доза на Prograf. Ако не е възможно преминаване на база еднакви количества, общата дневна доза на Modigraf трябва да бъде закръглена надолу до възможно най-близката дневна доза със сашета 0,2 mg и 1 mg.

Общата дневна доза на Modigraf гранули трябва да се прилага разделена на 2 еднакви дози. Ако не е възможно разделяне на еднакви дози, тогава по-високата доза се прилага сутрин, а по- ниската – вечер. Modigraf сашета не трябва да се използват на части.

Пример: Общата дневна доза на Prograf капсули е разделена на 1 mg сутрин и 0,5 mg вечер. Тогава приложете обща дневна доза на Modigraf от 1,4 mg, разделена на 0,8 mg сутрин и 0,6 mg вечер.

Най-ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на 1 седмица след това. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното приложение на циклоспорин и такролимус. Терапията с такролимус трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12 – 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Modigraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб -

възрастни и педиатрични пациенти

За преминаване от други имуносупресанти към Modigraf два пъти дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за първична имуносупресия.

Лечение на отхвърляне на алографта след терапия при трансплантация на сърце - възрастни и педиатрични пациенти

При възрастни пациенти, преминали на Modigraf, трябва да се прилага начална перорална доза

0,15 mg/kg/дневно, разделена на 2 приема (напр. сутрин и вечер).

При педиатрични пациенти, преминали на такролимус, трябва да се прилага начална перорална доза 0,20 – 0,30 mg/kg/дневно, разделена на 2 приема (напр. сутрин и вечер).

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти Препоръките за дозиране при трансплантация на бял дроб, панкреас и черва се базират на ограничени данни от проспективни клинични изпитвания с лекарствената форма Prograf. Prograf е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза

0,10 - 0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална перорална доза

0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране

Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в цяла кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в цяла кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ.

Връзката между най-ниските нива на такролимус (С12) и системната експозиция (AUC0 - 12) е сходна при двете форми Modigraf гранули и Prograf капсули.

Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около

12 часа след приемане на дозата Modigraf гранули, непосредствено преди следващата доза. Препоръчва се често мониториране на най-ниското ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива в кръвта трябва да се мониторират най-малко два пъти седмично в ранния посттрансплантационен период и периодично по време на поддържащата терапия. Най- ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно при клинични признаци за токсичност или остро отхвърляне, след преминаване от Modigraf гранули към Prograf капсули, след адаптиране на дозата, след промени в имуносупресивния режим или след едновременно прилагане на вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничната необходимост. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, може да минат няколко дни след адаптирането на схемата на дозиране на Modigraf до постигане на таргетното стационарно състояние (вж. точка 5.2).

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 nanogram/ml.

Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в цяла кръв. В клиничната практика най-ниските нива в цяла кръв обикновено са в границите 5 – 20 nanogram/ml при реципиенти с чернодробен трансплантат и 10 – 20 nanogram/ml при пациенти с бъбречен и сърдечен трансплантат в ранния период след трансплантацията.

Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са в границите

5 – 15 nanogram/ml при реципиенти на чернодробен, бъбречен и сърдечен трансплантат.

Специални популации Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко черно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел най- ниските нива в кръвта да се поепоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни най-ниски нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни най-ниски нива.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Обикновено педиатричните пациенти се нуждаят от дози 1½ - 2 пъти по-високи от дозите за възрастни, за да се достигнат сходни нива в кръвта.

Начин на приложение

Обикновенно лечението с такролимус започва с перорално приложение. Ако е необходимо прилагането на такролимус може да започне с Modigraf гранули, суспендирани във вода, чрез назогастрална сонда.

Препоръчва се пероралната дневна доза Modigraf да се прилага разделена на 2 приема (например сутрин и вечер).

Modigraf гранули по правило трябва да се приемат на празен стомах или поне 1 час преди или

2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2).

Необходимата доза се изчислява според теглото на пациента, при използване на най-малкия възможен брой сашета. За приготвяне на суспензия в чаша трябва да се използват 2 ml вода (със стайна температура) за 1 mg такролимус (максимум 50 ml, в зависимост от телесното тегло). Не трябва да се използват материали, съдържащи поливинилхролид (PVC) (вж.

точка 6.2). Гранулите се добавят към водата и се разбъркват. Не се препоръчва използване на каквито и да е течности или прибори за изпразване на сашетата. Суспензията може да бъде изтеглена със спринцовка или погълната директно от пациента. След това чашата се изплаква с малко количество вода и течността се изпива от пациента. Суспензията трябва да бъде приета веднага след приготвяне.

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества изброени в точка

6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди.

Няма данни за безопасност при употреба на Modigraf гранули след временно преминаване от Prograf или Advagraf при пациенти в критично състояние.

Modigraf не трябва да се заменя с Advagraf, тъй като не може да се изключи клинично значима разлика в биоеквивалентността между двете лекарствени форми. Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8).

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), чернодробни и бъбречни функционални тестове, хематологични параметри, стойности на коагулационните показатели и

определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Вещества с потенциал за взаимодействие

Инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с такролимус само след консултация със специалист трансплантолог, поради потенциала за лекарствени взаимодействия, водещи до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне или токсичност (вж. точка 4.5).

Инхибитори на CYP3A4

Съпътстващата употреба на инхибитори на CYP3A4 може да повиши нивата на такролимус в кръвта, което може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност, невротоксичност и удължаване на QT интервала. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като например ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или йозамицин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е подходящо, за поддържане на постоянна експозиция на такролимус.

Бъбречната функция, ЕКГ, включително QT интервалът и клиничното състояние на пациента също трябва да се мониторират внимателно.

Адаптирането на дозата трябва да се основава на индивидуалното състояние на всеки пациент. Може да се наложи незабавно намаляване на дозата към момента на започване на лечението (вж. точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на инхибитори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до субтерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

Индуктори на CYP3A4

Съпътстващата употреба с индуктори на CYP3A4 може да намали нивата на такролимус в кръвта, като потенциално увеличи риска от отхвърляне на трансплантанта. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата, ако е необходимо, така че да се поддържа постоянна експозиция на такролимус. Функцията на присадката също трябва да се мониторира внимателно (вж.

точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на индуктори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до супратерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

P-гликопротеин

Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират Р-гликопротеина, тъй като може да възникне повишаване на нивата на такролимус. Нивата на такролимус в цяла кръв и клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата такролимус (вж. точка 4.5).

Растителни продукти

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Modigraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и

до намаляване на клиничния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Други взаимодействия

Едновременното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават невротоксичен ефект, може да увеличат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Ваксиниране

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективна. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Нефротоксичност

Такролимус може да доведе до нарушение на бъбречната функция при пациенти след трансплантация. Без активна интервенция, острото бъбречно увреждане може да прогресира до хронично бъбречно увреждане. Пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се проследяват внимателно, тъй като дозата на такролимус може да е необходимо да се намали.

Рискът от нефротоксичност може да се повиши, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност (вж. точка 4.5). Трябва да се избягва съпътстващата употреба на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, най-ниското ниво на такролимус в кръвта и бъбречната функция трябва да се следи внимателно и да се обмисли намаляване на дозата, ако възникне нефротоксичност.

Стомашно-чревни нарушения

При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии. Повечето случаи са обратими и се проявяват при най-ниски концентрации на такролимус в кръвта, много по-високи от препоръчваните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем.

Следователно пациентите с висок риск, особено млади пациенти и тези, които получават значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Modigraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de pointes. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT

удължаване, или пациенти на едновременно лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения и други злокачествени заболявания, включително рак на кожата и сарком на Капоши (вж. точка 4.8).

Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), прилагани едновременно, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Съобщено е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсиден антиген) пациенти са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV-VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Modigraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране с EBV-PCR. Положителен EBV-PCR може да се задържи с месеци и сам по себе си не е показателен за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Сарком на Капоши, включително случаи с агресивни форми на заболяването и летален изход, се съобщава при пациенти, получаващи такролимус. В някои случаи е наблюдавана регресия на саркома на Капоши след намаляване интензитета на имуносупресията.

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени, експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен. Инфекции, включително опортюнистични инфекции

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Modigraf, са изложени на

повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), например CMV инфекция, нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит ( например реактивация и de novo инфекция с хепатит B и C, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, включително отхвърляне на присадката, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Има съобщения за развитие на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, променено психично състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при пациенти лекувани, с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или

дефекти в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към офталмолог, ако е подходящо.

Тромботична микроангиопатия (Thrombotic microangiopathy TMA) (включително хемолитичен уремичен синдром (Haemolytic uraemic syndrome HUS) и тромботична тромбоцитопенична пурпура (Thrombotic thrombocytopenic purpura TTP)

Диагнозата ТМА, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) и хемолитичен уремичен синдром (HUS), понякога водеща до бъбречна недостатъчност или летален изход, трябва да се има предвид при пациенти с хемолитична анемия, тромбоцитопения, умора, променливи неврологични прояви, бъбречно увреждане и повишена температура. Ако се диагностицира ТМА, е необходимо незабавно лечение и трябва да се обмисли спиране на такролимус по преценка на лекуващия лекар.

Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура).

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или съпътстващо лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации

Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Помощни вещества

Тъй като Modigraf гранули съдържа лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Метаболитни взаимодействия

Наличният в системното кръвообращение такролимус се метаболизира чрез СУР3А4 в черния дроб. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез СУР3А4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти или растителни лекарства, които инхибират или индуцират СУР3А4, може да влияят върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличат или да намалят нивата му в кръвта. По подобен начин прекратяването на прилагането на такива продукти или растителни лекарства може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, а оттам и върху нивата на такролимус в кръвта.

Фармакокинетичните проучвания показват, че повишаването на нивата на такролимус в кръвта, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, е резултат основно от повишаването на пероралната бионаличност на такролимус, което се дължи на инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта под наблюдението на специалист трансплантолог, както и мониториране на функцията на присадката, удължаването на QT интервала (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, включително невротоксичност, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на СУР3А4 и да се адаптира или прекъсне дозата на такролимус, ако е подходящо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2

и 4.4). По подобен начин пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно, когато използват такролимус едновременно с няколко вещества, които влияят на CYP3A4, тъй като ефектите върху експозицията на такролимус може да бъдат усилени или намалени.

Лекарствените продукти, които имат ефект върху такролимус, са посочени в таблицата по-долу. Примерите за лекарствени взаимодействия нямат за цел да бъдат изчерпателни или всеобхватни и поради това трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на всяко лекарство, което се прилага едновременно с такролимус, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и конкретните действия, които да бъдат предприети по отношение на едновременното приложение.

Лекарствени продукти, които имат ефект върху такролимус

Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура) (вж. точка 4.4).

Тъй като лечението с такролимус може да е свързано с хиперкалиемия или може да засили вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва повишен прием на калий, или

калий съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон)(вж. точка 4.4). Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с други вещества, които повишават серумния калий като например триметоприм и котримoксазол (триметоприм/ сулфаметоксазол), тъй като е известно че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на серумния калий.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на СУР3А4; затова съпътстващата му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез СУР3А4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Такролимус увеличава концентрацията на фенитоин в кръвта.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно приложение на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и феназон.

Микофенолова киселина. Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или обратното.

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Бременност

Данните, получени при жени, показват, че такролимус преминава през плацентата. Съществува риск от хиперкалиемия при новороденото (напр. честота при новородените 7,2%, т.е. 8 от 111), която обикновено се нормализира спонтанно. Лечение с такролимус при бременни жени може да се обмисли, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за фетуса. В случай на експозиция на такролимус in utero се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани събития (особено ефекти върху бъбреците).

Резултати от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност

[EUPAS37025]

Постмаркетингово проучване за безопасност анализира 2 905 случая на бременност от Mеждународния регистър на бременност при трансплантации (Transplant Pregnancy Registry International TPRI), като оценява изхода от бременността при жени, лекувани с такролимус (383

проспективно съобщени, включително 247 пациентки с трансплантиран бъбрек и 136 с трансплантиран черен дроб), и такива, лекувани с други имуносупресори. Въз основа на ограничени данни (289 проспективно съобщени случая на бременност с експозиция на такролимус през първия триместър) резултатите от проучването не показват повишен риск от големи малформации. Наблюдава се тенденция към по-висока честота на спонтанен аборт сред жени, лекувани с такролимус, в сравнение с алтернативни имуносупресори. Наблюдава се и тенденция към по-висока честота на прееклампсия сред пациентките с трансплантиран бъбрек, лекувани с такролимус. Като цяло няма достатъчно данни, за да се направи заключение за риска от тези резултати. Сред пациентките с трансплантирани бъбрек и черен дроб, с експозиция на такролимус по време на бременността, 45% – 55% от живородените деца са били родени преждевременно, като 75% – 85% са имали нормално тегло за гестационната си възраст при раждането. Подобни резултати са наблюдавани при други имуносупресори, въпреки че е трудно да се правят заключения поради ограничените данни.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене

Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредните му ефекти върху новороденото не може да бъдат изключени, жените не трябва да кърмят докато приемат такролимус.

Фертилитет

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет, изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж.точка 5.3).

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Modigraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукта.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Списък на нежеланите лекарствени реакции

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до <1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Както е добре известно за други мощни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, са изложени на повишен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на CMV инфекция, нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Modigraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са изложени на по-висок риск от развитие на злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения, кожни злокачествени образувания и сарком на Капоши във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

чести: анемия, тромбоцитопения, левкопения, отклонения при анализи на еритроцити, левкоцитоза

нечести: коагулопатии, панцитопения, неутропения, отклонения при анализи на кръвосъсирване и кървене, тромботична микроангиопатия

редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

с неизвестна честота:

чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия, фебрилна неутропения

Нарушения на имунната система

Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия чести: метаболитна ацидоза, други отклонения в електролитния баланс,

хипонатриемия, претоварване с течности, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

много чести: безсъние

чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност, халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения и разтройства на настроението, кошмари

нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

много чести: главоболие, тремор

чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието, периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошаване на почерка

нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома, нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

редки: хипертония

много редки: миастения

с неизвестна честота:

синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Нарушения на очите

чести: нарушения на очите, замъглено виждане, фотофобия нечести: катаракта

редки: слепота

с неизвестна честота:

оптична невропатия

Нарушения на ухото и лабиринта чести: шум в ушите

нечести: намален слух

редки: невросензорна глухота много редки: увреден слух

Сърдечни нарушения

чести: исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия нечести: сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна хипертрофия, палпитации

редки: перикарден излив много редки: Torsades de рointes

Съдови нарушения

много чести: хипертония

чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови нарушения, свързани с хипотония, хеморагия, периферни съдови нарушения

нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив, кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

нечести: респираторна недостатъчност, нарушения на респираторния тракт, астма редки: остър респираторен дистрес синдром

Стомашно-чревни нарушения много чести: диария, гадене

чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно- чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и раздуване, кашави изпражнения

нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения

чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и хепатит, холестаза и жълтеница

редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната артерия много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, засилено изпотяване нечести: дерматит, фоточувствителност

редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell). много редки: синдром на Stevens-Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

чести: артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците нечести: ставни нарушения

редки: намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища много чести: бъбречно увреждане

чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична нефропатия, бъбречна тубулна некроза, нарушения на пикочните пътища, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

чести: фебрилни състояния, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем, нарушено възприятие за телесната температура

нечести: грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане, мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания:

много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта

много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции чести: първично нарушение на функцията на присадката

Описание на определени нежелани реакции:

Болка в крайниците е описана в редица публикувани съобщения на случаи като компонент от калциневринов инхибитор-индуциран болков синдром (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome - CIPS). Обикновено се проявява като двустранна (симетрична), силна, възходяща болка в долните крайници и може да бъде свързана със супратерапевтични нива на такролимус. Синдромът може да се повлияе от понижаване на дозата на такролимус. При някои случаи е било необходимо преминаване към алтернативна имуносупресия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Съобщени се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на уреен азот в кръвта, серумните концентрации на креатинин и нивата на аланин аминотрансферазата.

Няма специфичен антидот на такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на перорална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.