GHRYVELIN 60 mg - Granules for oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - GHRYVELIN 60 mg
Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели.
GHRYVELIN е показан за диагностициране на дефицит на растежен хормон (GHD) при възрастни (вж. точка 5.1).
Употребата на GHRYVELIN трябва да се наблюдава от лекар или медицински специалист с опит в диагностицирането на дефицит на растежен хормон.
Дозировка
Дозата се изчислява въз основа на телесното тегло на пациента. Препоръчителната единична доза на реконституираната суспензия е 500 микрограма макиморелин на килограм телесно тегло.
Освобождаването на растежен хормон трябва да се оцени чрез вземане на три кръвни проби на 45, 60 и 90 минута след приложението на лекарствения продукт.
Прекратяване на терапия с растежен хормон (GH) или лекарствени продукти, които пряко влияят върху секрецията на соматотропин от хипофизата
Пациентите на заместваща терапия с растежен хормон (GH, соматотропин) или приемащи лекарствени продукти, които пряко влияят върху екрецията на соматотропин от хипофизата (напр. соматостатинови аналози, клонидин, леводопа и агонисти на допамин), трябва да бъдат посъветвани да прекратят това лечение поне 1 месец преди да приемат макиморелин. Тези вещества може да доведат до ненадеждни резултати от стимулирането на GH (вж. също
Бъбречно и/или чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на макиморелин при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане не са установени (вж. също точка 5.2). Липсват данни. Ако макиморелин се прилага при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане, не може да се изключи възможността за повишаване на плазмената концентрация на макиморелин. Не е известно дали това може да повлияе на QTc. Затова може да са показани контролни ЕКГ преди приложението на макиморелин и 1 час, 2 часа, 4 часа и 6 часа след приложението на макиморелин (вж. също точка 4.4). Въз основа на настоящото разбиране, тази възможност е малко вероятно да намали специфичността на теста.
Старческа възраст
Секрецията на растежен хормон обикновено намалява с възрастта. Ефикасността на макиморелин при пациенти на възраст над 65 години не е установена. При пациенти на възраст до 60 години диагностичната ефективност на MAC и ITT е сравнима. Във възрастовата група от 60 години до 65 години наличните ограничени данни не показват необходимостта от отделна гранична стойност.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на макиморелин при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени (вж. също точка 5.2). Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
GHRYVELIN гранули се реконституират с вода и трябва да се използват в рамките на
30 минути след приготвяне. Реконституираната суспензия трябва да се прилага перорално на пациенти, които са гладували в продължение на поне 8 часа и които не са имали интензивно физическо натоварване 24 часа преди теста, тъй като и двете обстоятелства може да повлияят на нивата на растежния хормон.
Броят на необходимите за теста сашета се определя въз основа на телесното тегло. Необходимо е едно саше при пациент с тегло ≤ 120 kg; ще са необходими две сашета, ако пациентът тежи над 120 kg. Цялото съдържание на едно саше се разтваря в 120 ml, а две сашета се разтварят в 240 ml, както е приложимо.
Обемът на суспензията в ml, необходим за препоръчителната доза макиморелин от 0,5 mg/kg, е равен на телесното тегло на пациента в kg. Например за пациент с тегло 70 kg ще са необходими 70 ml суспензия макиморелин.
Оценка на състоянието на гладно и липса на предходно интензивно физическо натоварване Преди да се използва GHRYVELIN, важно е да се гарантира, че пациентът е гладувал поне 8 часа и не е имал интензивно физическо натоварване 24 часа преди теста, тъй като и двете
обстоятелства може да повлияят на нивата на GH. Ако някое от тези условия не е изпълнено, тестът за стимулиране на растежния хормон трябва да се планирана отново за друг ден.
По време на теста пациентът трябва да остане гладен до приключване на вземането на кръвна проба. Разрешава се прием на не повече от 100 ml негазирана вода, като всеки прием трябва да е в рамките на 1 час преди дозата, както и в рамките на 1 час след дозата (вж. точка 4.4).
Дългосрочна употреба
Макиморелин е показан като единична доза за диагностичен тест. Липсва информация за безопасността и ефектите на макиморелин по време на дългосрочна употреба.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Интерпретация на резултати от тест с макиморелин
Клиничните проучвания показват, че ниво на максимално стимулиран серумен GH по-малко от 2,8 ng/ml (във времевите точки 45, 60 и 90 минути) след приложение на макиморелин потвърждава диагнозата за дефицит на растежен хормон при възрастни. Както при всички тестове за стимулиране на GH, така и резултатите от теста с макиморелин винаги трябва да се интерпретират въз основа на резултата от всички изследвания в рамките на пълната диагностика на пациента.
Безопасността и диагностичната ефективност на макиморелин не са установени при пациенти с индекс на телесна маса (ИТМ) > 40 kg/m2. Индуцираното от макиморелин освобождаване на GH е по-ниско при пациенти с по-висок ИТМ. При пациенти с висок ИТМ до 40 kg/m2 диагностичната ефективност на MAC и ITT е сравнима.
Граничната стойност на макиморелин не е установена в преходния период от късен пубертет до достигане на зряла възраст. При пациенти на възраст между 18 и 25 години диагностичната ефективност на MAC и ITT е сравнима.
Удължаване на QTc интервала
По време на клиничната разработка са наблюдавани две преходни аномалии в ЕКГ при един тестван участник, които са съобщени като сериозни възможни нежелани реакции. Тези аномалии в ЕКГ се състоят от аномалии на T вълната и удължаване на QT интервала.
Макиморелин предизвиква удължаване от около 11 ms на коригирания QT интервал (QTc) чрез неизвестен механизъм (вж. също точка 5.1). Удължаването на QT интервала може да доведе до развитие на камерна тахикардия от типа torsade de pointes, като рискът се увеличава със увеличаването на степента на удължаване. Съпътстващата употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират torsades de pointes, трябва да се избягва (вж. също точка 4.5).
Макиморелин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, предразположени към аритмия (напр. анамнеза за миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност или удължен QTc интервал в ЕКГ, определен като QTc > 500 ms). При тези пациенти може да са показани контролни ЕКГ преди приложението на макиморелин и 1 час, 2 часа, 4 часа и 6 часа след приложението на макиморелин. При пациенти с известен вроден или придобит синдром на удължен QT интервал и при пациенти с анамнеза за torsades de pointes употребата на макиморелин може да се обмисля само в сърдечносъдово клинично отделение.
Прекратяване на терапия с растежен хормон (GH) или лекарствени продукти, които пряко влияят върху екрецията на соматотропин от хипофизата
Пациентите на заместваща терапия с растежен хормон (GH, соматотропин) или приемащи лекарствени продукти, които пряко влияят върху екрецията на соматотропин от хипофизата (напр. соматостатинови аналози, клонидин, леводопа и агонисти на допамин), трябва да бъдат посъветвани да преустановят тази терапия поне 1 месец преди да получат тестова доза макиморелин. Екзогенният GH или лекарствени продукти, които пряко влияят върху хипофизната жлеза, може да повлияят на соматотропната функция на хипофизната жлеза и да
доведат до получаване на ненадеждни резултати от стимулирането на GH (вж. също точка 4.2 и точка 4.5).
Пациенти с дефицит, засягащ хормони, различни от растежен хормон (GH)
Пациенти с дефицит, засягащ хормони, различни от GH (напр. надбъбречна недостатъчност, недостатъчност на щитовидната жлеза и/или гонадна недостатъчност, безвкусен диабет) трябва да имат адекватна замяна на другите дефицитни хормони, преди да се извърши тестване за дефицит на стимулирането на GH, за да се изключи неуспех на стимулирането поради вторичен дефицит на GH.
Пациенти с болест на Cushing или на терапия със супрафизиологични дози глюкокортикоиди
Хиперкортизолизмът оказва значително въздействие върху оста хипоталамус-хипофиза- надбъбречна жлеза. Поради това диагностичната ефективност на теста може да бъде повлияна при пациенти с болест на Cushing или на терапия със супрафизиологични дози глюкокортикоиди (напр. системно приложение на дози хидрокортизон (или негов еквивалент), превишаващи 15 mg/m2/ден), и да доведе до фалшиви положителни резултати от теста.
Потенциал за повишена перорална бионаличност и плазмена концентрация на макиморелин при употреба на силни инхибитори на CYP3A4/P-gp
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с инхибитори на CYP3A4/P-gp. Не може да се изключи възможността за повишена перорална бионаличност и плазмена концентрация на макиморелин при употреба на силни инхибитори на CYP3A4/P-gp. Не е известно дали такива потенциални взаимодействия може също да засегнат QTc интервала (вж. по-горе). Въз основа на настоящото разбиране, тази възможност е малко вероятно да намали специфичността на теста.
Потенциал за фалшиви положителни резултати при употреба на силни индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 с GHRYVELIN може да понижи значително плазмените нива на макиморелин и по този начин да доведе до фалшив положителен резултат (вж. също точка 4.5). Силните индуктори на CYP3A4 трябва да бъдат спрени и да се обмисли период на очистване, еквивалентен на пет полуживота на елиминиране, преди прилагане на теста.
Потенциал за фалшиви отрицателни резултати от теста при новопоявило се заболяване на хипоталамуса
Дефицитът на растежен хормон (GH) при възрастни, причинен от лезия на хипоталамуса, може да не бъде открит в ранния етап от процеса на заболяването. Макиморелин действа на ниво под хипоталамуса и стимулираното от макиморелин освобождаване на съхранените запаси от GH от предната хипофиза може да доведе до фалшив отрицателен резултат на ранен етап от заболяването, когато лезията засяга хипоталамуса. В тази ситуация може да се наложи да се повтари тестът.
Информация за лактоза и натрий
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт освен ако очакваната полза от теста явно превишава потенциалния риск, свързан с приема на максимум 1691,8 mg лактоза на саше.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Макиморелин се метаболизира предимно от CYP3A4 in vitro.
Едновременното приложение на инхибитор на CYP3A4 може да повиши плазмената концентрация на макиморелин, което от своя страна, може да доведе до по-високи плазмени нива на GH. Въз основа на настоящото разбиране е малко вероятно това да намали специфичността на изпитването.
Приложението на индуктор на CYP3A4 (като карбамазепин, дафрафениб, ефавиренц, ензалутамид, есликарбазепин, фосфенитоин, лумакафтор, модафинил, невирапин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, пиоглитазон, питолисант, примидон, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum) може да понижи плазмените концентрации на макиморелин и може да повлияе на диагностичната ефективност на теста, поради което трябва да се избягва. Преди прилагането на теста се препоръчва да се даде достатъчно време за очистване, еквивалентно на пет полуживота на елиминиране на индуктора на CYP3A4 (вж. точка 4.2 и точка 4.4).
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия при хора. Лекарствени продукти, влияещи върху освобождаването на растежен хормон
Следните лекарствени продукти може да повлияят на точността на диагностичния тест. Трябва да се избягва съпътстваща употреба със (вж. също точка 4.2 и точка 4.4):
-
Лекарствени продукти, които пряко влияят върху хипофизната секреция на растежен хормон (като соматостатин, инсулин, глюкокортикоиди и инхибитори на циклооксигеназа, като ацетилсалицилова киселина или индометацин).
-
Лекарствени продукти, които може преходно да повишат концентрацията на растежен хормон (като клонидин, леводопа и инсулин).
-
Лекарствени продукти, които може да заслепят отговора на растежния хормон спрямо макиморелин (като мускаринови антагонисти: атропин, антитиреоидни лекарствени продукти: пропилтиоурацил и лекарствени продукти, съдържащи растежен хормон).
Лекарствените продукти, съдържащи растежен хормон, трябва да се спрат поне 1 месец преди приложението на макиморелин.
Препоръчва се да се даде достатъчно време за очистване (пет полуживота на елиминиране) на лекарствените продукти преди приложение на макиморелин.
Лекарствени продукти с потенциал за индуциране на torsades de pointes
Едновременното приложение на макиморелин с лекарствени продукти с потенциал за индуциране на torsades de pointes (антипсихотични лекарствени продукти, напр. хлорпромазин, халоперидол, антибиотици (напр. моксифлоксацин, еритромицин, кларитромицин), антиаритмични лекарства Клас Ia (напр. хинидин) и Клас III (напр. амиодарон, прокаинамид, соталол) или всички други лекарствени продукти, които могат да индуцират torsades de pointes), трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на приложение на макиморелин.
Бременност
Липсват данни от употребата на макиморелин при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хората не е известен. Изследване с макиморелин не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали макиморелин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи макиморелин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от теста за жената.
Фертилитет
Липсват данни за фертилитета при животните (вж. точка 5.3) или за мъжкия и женския фертилитет при хората.
GHRYVELIN повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за замаяност при някои пациенти, приемащи макиморелин. В случай че пациент съобщава за замаяност като нежелана реакция, пациентът трябва да бъде инструктиран да не шофира и да не използва машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, свързани с Макиморелин , съобщени в проучване 052 (вж. точка 5.1) при 154 пациенти, са дисгеузия (5 %), главоболие, умора, гадене (всяка по 3 %), замаяност (2 %), както и болка в корема, диария, усещане за топлина, усещане за студ, глад, палпитации, синусова брадикардия, сънливост, жажда, тремор и световъртеж (всяка по 1 %). Като цяло съобщените нежелани реакции са предимно леки по интензитет и с кратка продължителност, без необходимост от специално лечение.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции, съобщени в проучване 052, са изброени по-долу по системо- органен клас на MedDRA и по честота: Много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести (≥ 1/1000 до <1/100), редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас по MedDRA | Чести | Нечести | Снеизвестн а честота |
| Нарушения на нервната система | Дисгеузия (горчив/метален вкус) | Сънливост | |
| Замаяност | Тремор | ||
| Главоболие | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Световъртеж | ||
| Сърдечни нарушения | Палпитации | Удължен |
| QT интерва л в ЕКГ | |||
| Синусова брадикардия | Аномалия наТ вълната в ЕКГ | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Коремна болка | |
| Диария | |||
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | УмораУсещане за топлина | Усещане за студ ГладЖажда |
Описание на избрани нежелани реакции
Сърдечна електрофизиология
По време на клиничната разработка са наблюдавани две преходни отклонения в ЕКГ при един тестван участник, които са съобщени като сериозни възможни нежелани реакции. Тези отклонения в ЕКГ се състоят от промени в T вълната и удължаване на QT интервала (вж. също точка 4.4).
Ефектите на макиморелин върху параметрите на ЕКГ са изследвани в специално задълбочено проучване на QT интервала при супратерапевтична доза макиморелин (2 mg/kg) и в едно проучване на еднократна възходяща доза, което включва три дозови нива на макиморелин (0,5 mg/kg, 1 mg/kg и 2 mg/kg). Макиморелин предизвиква повишение с около 11 ms на
коригирания QT интервал (QTc) (вж. точка 5.1). Механизмът на наблюдаваното удължаване на QTcF интервала е неизвестен.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са дадени конкретни препоръки след предозиране. В случай на предозиране трябва да се използват симптоматични и поддържащи мерки. Допълнителните възможни нежелани ефекти в случай на предозиране може да включват главоболие, гадене, повръщане и диария. При пациенти с QTc > 500 ms трябва да се извършва наблюдение на ЕКГ (вж. точки 4.4 и 5.1).
Фармакологични свойства - GHRYVELIN 60 mg
Фармакотерапевтична група: Диагностични средства, тестове на функцията на хипофизата, ATC код: V04CD06
Механизъм на действие
Макиморелин е пептидодомиметик, който се усвоява след перорално приложение, секретaгог на растежния хормон (GH), подобно на грелин. Макиморелин стимулира освобождаването на
GH чрез активиране на секреторните рецептори за растежен хормон (GHSR), намиращи се в хипофизата и хипоталамуса.
Фармакодинамични ефекти
Стимулиране на GH
В проучвания за определяне на дозата при здрави участници максимално стимулиране на секрецията на GH се постига след приложение на еднократна доза 0,5 mg/kg макиморелин. Максимални нива на GH се наблюдават приблизително от 45 до 60 минути след приложение на макиморелин.
В едно диагностично проучване, сравняващо макиморелин с тест за инсулинова толерантност (ITT), концентрациите на GH след стимулиране с макиморелин са средно 1,4 пъти по-високи, отколкото при ITT.
Сърдечна електрофизиология
Ефектите на макиморелин върху параметрите на ЕКГ са изследвани в специално задълбочено проучване на QT интервала, което изследва чрез троен кръстосан дизайн ефектите на супратерапевтична доза макиморелин (2 mg/kg, т.е. 4 пъти над препоръчителната доза) при 60 здрави участници в сравнение с плацебо и с моксифлоксацин. Това проучване показва средна промяна, коригирана спрямо изходно ниво и плацебо (горен едностранен 95 % доверителен интервал), на QTcF от 9,6 ms (11,4 ms) 4 часа след дозата (вж. също точка 4.4), която настъпва след средната максимална плазмена концентрация на макиморелин (0,5 часа). Подобно увеличение на QTcf интервала се наблюдава и при едно проучване с единична покачваща се доза, което включва три дозови нива (0,5 mg/kg, 1 mg/kg и 2 mg/kg (съответно
2 пъти и 4 пъти над препоръчителната доза). И трите проучени дозови нива показват сходна степен на удължаване на QTcF в задълбоченото проучване на QTcF интервала, което предполага отсъствие на зависими от дозата промени. Механизмът на наблюдаваното удължаване на QTcF интервала е неизвестен.
Клинична ефикасност и безопасност
Диагностичната ефикасност на GHRYVELIN е установена в едно рандомизирано, отворено, кръстосано проучване с единична доза (AEZS-130-052), сравняващо нивото на съгласуваност между резултатите от теста с макиморелин (MAC) и резултатите от теста за инсулинова толерантност (ITT). Оценяват се четири групи лица: три групи от възрастни пациенти с различна степен на вероятност за дефицит на растежен хормон преди теста (група А (голяма степен на вероятност), група Б (средна степен на вероятност), група В (ниска степен на вероятност) и контролна група от здрави участници (група Г).
И при MAC, и при ITT теста серумните концентрации на GH се измерват на 30, 45, 60 и
90 минута след приложението. Резултатът от теста се счита за положителен (т.е. диагноза за дефицит на растежен хормон (GHD), ако максималното серумно ниво на GH, наблюдавано след стимулация, е по-малко, отколкото предварително определената гранична стойност от 2,8 ng/ml за MAC теста или 5,1 ng/ml за ITT.
Нивата на GH се определят централно чрез IDS-iSYS анализ (Immunodiagnostic Systems Ltd., Обединено кралство).
Нивото на отрицателната и положителната съгласуваност между резултатите от ITT и МАС теста се използва за оценка на ефективността на МАС теста. Отрицателна съгласуваност е делът на участниците с отрицателен ITT (т.е. тези, които нямат GHD според ITT), които имат и отрицателен MAC тест. При високо ниво на отрицателна съгласуваност MAC тестът не позволява погрешно диагностициране на дадено лице без GHD според ITT като такова с GHD. Положителна съгласуваност е делът на участниците с положителен ITT (т.е. тези, които имат GHD според ITT), които имат и положителен тест с макиморелин. При високо ниво на
положителна съгласуваност MAC тестът не позволява погрешно диагностициране на дадено лице с GHD според ITT като такова без GHD.
Чувствителността и специфичността и на двата теста за стимулиране на растежeн хормон (GHSTs) се оценяват, като се приема, че всички AGHD участници от група А с голяма степен на вероятност са „истински“ AGHD участници и всички здрави съвпадащи участници от група Г са „истински“ AGHD отрицателни участници.
Резултати
Сто петдесет и седем (157) участници, от които 59 % са мъже, 41 % са жени и 86 % са от бялата раса, са подложени поне на един от двата теста в това проучване. Медианата на възрастта е
41 години (диапазон: 18 - 66 години), а индексът на телесно тегло е 27,5 kg/m2 (диапазон: 16 – 40 kg/m2). Данни и от двата теста са налични за 140 участници; 38 (27 %) в група A, 37 (26 %) в група Б, 40 (29 %) в група В и 25 (18 %) в група Г. Един от извършените 154 MAC тестове
(0,6 %) е неуспешен поради техническа грешка и 27 от 157 ITT тестове (17,2 %) са неуспешни, защото не може да се постигне индуциране на тежка хипогликемия (т.е. стимулът).
Оценките за отрицателна и положителна съгласуваност между MAC и НТТ в общата популация на проучването са 94 % и 74 %, с долна граница на 95 % доверителен интервал съответно 85 % и 63 %. Отрицателната и положителната съгласуваност между MAC и ITT при участниците със среден или нисък риск (групи Б и В съответно) е 93 % и 61 % с долна граница на 95 % доверителен интервал съответно 80 % и 43 %. Тези резултати се основават на пиковите стойности на GH (максимални концентрации на GH във всички времеви точки на измерване).
Точковите оценки за чувствителност варират от 0,87 до 0,90 за MAC и от 0,97 до 1,0 за ITT, в зависимост съответно от включването или изключването на данни от неотговарящи на група А участници. И за двата GGHSTs очакваната специфичност е 0,96, независимо от данните за включване/изключване от неотговарящи на група А участници.
Повтаряемостта е тествана в подгрупа от 34 участници, които са подложени на два МАС теста. Съгласуваност между резултата от първия тест и втория тест се наблюдава в 31 случая (91,2 %).
Post-hoc анализ с гранична стойност от 3,0 ng/ml за ITT
Проведен е експлораторен анализ на ефективността на МАС въз основа на гранична стойност на ITT от 3,0 ng/ml. Оценките за отрицателна и положителна съгласуваност са 95 % и 86 %, с долна граница на 95 % доверителен интервал съответно 87 % и 75 %. Повтаряемостта е 97 %. Точковите оценки за чувствителност и специфичност са съответно 87 % и 96 % от неотговарящите на група А участници.
И двете съставни първични крайни точки, както са предварително определени в проучване 052 (долна граница на 95 % ДИ за отрицателна съгласуваност ≥ 75 %, долна граница на 95 % ДИ за положителна съгласуваност ≥ 70 %), са изпълнени, когато се използва гранична стойност от 3,0 ng/ml за ITT и предварително определената гранична стойност от 2,8 ng/ml за МАС.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за представяне на резултатите от изследвания с GHRYVELIN в една или повече подгрупи на педиатричната популация при диагностициране на дефицит на растежен хормон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Старческа възраст
Фармакодинамиката на макиморелин не е оценена в достатъчна степен при популацията в старческа възраст над 65 години.
Абсорбция
Макиморелин се абсорбира бързо и максималните плазмени концентрации на макиморелин (Cmax) се достигат приблизително от 30 минути до 1 час и 10 минути след перорално приложение на 0,5 mg/kg макиморелин след гладуване в продължение на поне 8 часа. Течната храна понижава Cmax и AUC на макиморелин съответно с 0,42 и 0,5 пъти.
Пероралната бионаличност може да бъде ограничена (наред с другите) поради метаболизма при първо преминаване през черния дроб чрез CYP3A4 (вж. Точка 4.5).
Разпределение
Макиморелин се свързва в умерена степен с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини намалява с увеличаването на концентрациите от 78 % при 0,1 µM до 62 % при 10 µM. При клинично подходящата концентрация 0,1 µM (клинична Cmax = 11,2 ng/ml
= приблизително 0,02 µM) несвързаната фракция на макиморелин в човешката плазма е 22 %. Биотрансформация
CYP3A4 е основният ензим, който метаболизира макиморелин. Проучванията за откриване на метаболити на макиморелин не установяват някакви метаболити.
Елиминиране
Проучване in vitro на микрозоми от човешки черен дроб показва, че CYP3A4 е основният ензим, който метаболизира макиморелин.
Макиморелин се елиминира със среден терминален полуживот (t1/2) от 4,1 часа. Фармакокинетична/фармакодинамична връзка
Макиморелин показва дозозависимо освобождаване на GH след перорално прилагане . Показано е, че доза от 0,5 mg/kg макиморелин индуцира максимално освобождаване. Максимално освобождаване на GH се наблюдава при плазмени концентрации на макиморелин ≥ 7 ng/ml.
Специални популации
Не са провеждани проучвания за оценка на фармакокинетиката на макиморелин при педиатрични пациенти или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Има само ограничени фармакокинетични данни при пациенти в старческа възраст.
Фармацевтични данни - GHRYVELIN 60 mg
Лактоза монохидрат
Колоиден безводен силициев диоксид Кросповидон тип A
Захарин натриев дихидрат Натриев стеарилфумарат
Неотворено саше
Срокът на годност на сашето е 4 години. Реконституирана суспензия
Суспензията трябва да се приеме в рамките на 30 минути след приготвянето.
Останалото количество суспензия трябва да се изхвърли в съответствие с местните разпоредби.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Да се съхранява в хладилник (2 °С - 8 °С).
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Едно саше от LDPE/Al/LDPE/хартия, съдържащо 1817 mg гранули, поставено в картонена кутия.
Всяка картонена кутия съдържа 1 саше.
Суспензията трябва да се приготвя и прилага от медицински специалист.
Необходими елементи: GHRYVELIN саше, питейна вода от чешмата в кана, градуиран стъклен или прозрачен пластмасов съд, устройство за разбъркване, 50 ml градуирана спринцовка без игла, чаша за пиене.
Стъпка 1
Измерете теглото на пациента.
Стъпка 2
Определете броя на необходимите за теста сашета въз основа на телесното тегло: едно саше за пациент с тегло до 120 kg, две сашета, ако пациентът тежи над 120 kg.
Стъпка 3
Добавете необходимия обем вода в градуиран стъклен или прозрачен пластмасов съд. Разтворете цялото съдържание на сашето във вода: едно саше в 120 ml, две сашета в 240 ml, както е приложимо.
Разбъркайте внимателно суспензията в продължение на 2 минути (малко количество неразтворени частици ще останат, образувайки леко мътна суспензия). Суспензията трябва да се разбърква, докато стане леко мътна, без частици на дъното на съда. Суспензията трябва да се разбърка отново, когато някои частици се утаят на дъното на съда, например след като суспензията е оставена да престои известно време.
Стъпка 4
Определете обема на суспензията, необходим за препоръчителната доза макиморелин от
0,5 mg/kg. Обемът на суспензията в ml е равен на теглото на пациента в kg. Например за 70 kg пациент ще са необходими 70 ml суспензия макиморелин.
Измерете необходимия обем с помощта на 50 ml градуирана спринцовка без игла. Прехвърлете измереното количество в чаша за пиене.
Стъпка 5
Накарайте пациента да изпие цялото съдържание на чашата в рамките на 30 секунди.
Суспензията трябва да се използва в рамките на 30 минути след приготвянето. Ако има останало количество суспензия, то не трябва да се съхранява, а да се изхвърли.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Стъпка 6
Вземете кръвни проби от вена за определяне на растежния хормон на 45, 60 и 90 минута след приложение.
Стъпка 7
Пригответе проби от плазма или серум и ги изпратете в лаборатория за определяне на растежния хормон.