Prialt 25 µg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Prialt 25 µg/ml
Prialt е показан за лечение на тежка, хронична болка при възрастни, които се нуждаят от интратекална (ИТ) аналгезия.
Лечение със зиконотид трябва да се предприема единствено от лекари с опит в интратекалното (ИТ) приложение на лекарствени продукти.
Пациентите трябва да бъдат подложени на невропсихиатрична оценка преди започване, след започване и по време на употреба на интратекален зиконотид, и незабавно при поява на някакви депресивни признаци или симптоми. (вж. точка 4.3, 4.4, 4.8 и 5.1).
Дозировка
Започване на лечението
Прилагането на зиконотид трябва да се започне с не повече от 2,4 µg/ден и да се титрира на индивидуална основа според аналгетичния отговор и нежеланите реакции.
Титриране на дозата
При всяко титриране на дозата оценете изискванията, касаещи дозирането и коригирайте скоростта на инфузията чрез инфузионната помпа, според неообходимостта, за да се постигне новата доза.
Дозата може да се титрира на стъпки ≤ 2,4 µg/ден до максимална доза 21,6 µg/ден. Минималният интервал между увеличаванията на доза е 24 часа; препоръчителният интервал, поради свързани с безопасността причини, е 48 часа или повече.
Максималната дневна доза е 21,6 µg/ден 10,9 µg/ч.
Медианата на дозата при повлияване е приблизително 6,0 µg/ден като в плацебо-контролирани клинични изпитвания при приблизително 75% от пациентите с отговор са необходими ≤ 9,6 μg/ден. В
съобщения от клиничната практика обаче се посочва, че за да се ограничи появата на сериозни нежелани реакции, при пациенти с отговор може да е необходима по-ниска дневна доза, приблизително 3,0 – 4,5 μg/ден или по-ниска.
Коригирайте дозата на интратекален зиконотид според силата на болката, повлияването на пациента от терапията и появата на нежелани реакции.
Основен подход за справяне с нежеланите реакции
Ако е необходимо, дозата може да се понижи с всяко количество (включително спиране на инфузията) за справяне с нежеланите реакции.
Правило за спиране
Лечението трябва да се преустанови при липса или при недостатъчна ефикасност, определена като намаляване на болката с по-малко от 20% при максималната поносима доза. Съотношението полза/риск трябва винаги да се оценява от лекаря за всеки отделен случай.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания при пациенти с нарушена бъбречна функция. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато зиконотид се прилага на пациенти с нарушена бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания при пациенти с нарушена чернодробна функция. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато зиконотид се прилага на пациенти с нарушена чернодробна функция.
По-възрастни пациенти на възраст ≥ 65 години
Не се изисква корекция на дозата при по-възрастни пациенти. Въпреки това трябва да се има предвид, че бъбречна и/или чернодробна недостатъчност се среща по-често при пациенти на възраст ≥ 65 години.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на зиконотид при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Интратекално приложение.
Зиконотид трябва да се прилага като продължителна инфузия през интратекален катетър чрез външна или вътрешно имплантирана механична инфузионна помпа, способна да освободи точен инфузионен обем. Тъй като рискът за вторичен менингит след продължителна катетеризация на интратекалното пространство е по-висок с външна катетърна инфузионна система, за приложение на зиконотид за продължителни периоди се препоръчват вътрешни системи (вж. точка 4.4). Външна катетърна система трябва да се използва само когато не може да се имплантира вътрешна система.
Когато са необходими ниски дози зиконотид, напр. при започване на титрирането, зиконотид трябва да се разреди преди употреба с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %), несъдържащ консерванти.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Комбинация с ИТ химиотерапия (вж. точка 4.5).
Предходна анамнеза за психоза при употреба на зиконотид.
Анамнеза за опит за самоубийство или суицидна идеация при употреба на зиконотид (вж. точка 4.2, 4.4 и 4.8).
Инфекция на мястото на инжектиране на микроинфузията, неконтролирана хеморагична диатеза и обструкция на гръбначния канал, която нарушава циркулацията на гръбначно-мозъчната течност (ГМТ).
Пациентите трябва да бъдат подложени на невропсихиатрична оценка преди и след започване на интратекален зиконотид, по време на употреба на интратекален зиконотид и незебавно при поява на някакви депресивни признаци или симптоми. (вж. точка 4.3, 4.4 и 4.8).
Полагащите грижи лица трябва незабавно да се свържат с лекар, ако пациентът изпитва симптоми на потенциално животозастрашаващо нежелано събитие.
Дългосрочна употреба
Въпреки че зиконотид е проучван при дългосрочни, открити клинични проучвания за ефикасност и безопасност, контролирани проучвания с продължителност повече от 3 седмици не са провеждани (вж. точка 5.1). Не са изключени възможни дългосрочни локални токсични ефекти върху гръбначния мозък, а предклиничните данни в това отношение са ограничени (вж. точка 5.3). Затова е необходимо повишено внимание по време на дългосрочното лечение.
Риск от инфекция
Приложението на лекарствени средства чрез интратекалния (ИТ) път носи риск за потенциално сериозни инфекции като менингит, които могат да са животозастрашаващи. Менингитът поради навлизане на микроорганизми по катетъра или непреднамерено контаминиране на инфузионната система е известно усложнение на интратекалното приложение на лекарствените средства, особено при външни системи.
Пациентите и лекарите трябва да внимават за типичните симптоми и признаци на менингит.
Оптималното интратекално поставяне на върха на катетъра не е установено. По-ниското поставяне на върха на катетъра, напр. на лумбално ниво, може да намали честотата на свързани със зиконотид неврологични нежелани реакции. Следователно поставянето на върха на катетъра трябва внимателно да се обмисли, за да позволява адекватен достъп до спиналните ноцицептивни сегменти, като свежда до минимум концентрациите на лекарствения продукт в мозъка.
Само малък брой пациенти са получавали системна химиотерапия и ИТ зиконотид. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато зиконотид се прилага на пациенти, които получават системна химиотерапия (вж. точка 4.5).
Повишения на креатинкиназата
Повишенията на креатинкиназата, които обикновено са асимптомни, са чести сред пациентите с интратекално приложение на зиконотид. Прогресивното повишение на креатинкиназата не е често. Въпреки това се препоръчва проследяване на креатинкиназата. В случай на прогресивно повишение или клинично значимо повишение заедно с клинични признаци на миопатия или рабдомиолиза трябва да се има предвид спиране на зиконотид.
Реакции на свръхчувствителност
Не са наблюдавани реакции на свръхчувствителност, в т.ч. анафилаксия, по време на клиничните проучвания и имуногенността на зиконотид, прилаган чрез ИТ път, изглежда е ниска. Въпреки това не може да се изключи възможността за тежки алергични реакции – получени са спонтанни съобщения за анафилактични реакции.
Когнитивни и невро-психични нежелани реакции
Когнитивните и невро-психични нежелани реакции, особено объркаността, се чести при пациентите, лекувани с зиконотид. Когнитивното нарушение обикновено се появява след няколко седмици лечение. Съобщават се епизоди на остри психични нарушения като халюцинации, параноидни реакции, враждебност, агресивност, делир, психоза и маниакални реакции при пациенти, лекувани със зиконотид. Дозата на зиконотид трябва да бъде намалена или прекратена, ако се развият признаци или симптоми на когнитивно нарушение или невро-психични нежелани реакции, но трябва да се имат предвид също и други допринасящи причини. Когнитивните ефекти на зиконотид обикновено са обратими в рамките на 1 – 4 седмици след спиране на лекарственото средство, но в някои случаи могат да персистират. Препоръчва се на пациентите да бъде направена невро-психична оценка преди и след започване на интратекално приложение на зиконотид.
При пациентите с тежка хронична болка има по-висока честота на самоубийства и опити за самоубийство, отколкото в общата популация. Зиконотид може да причини или влоши депресия с риск за самоубийство при податливи пациенти. Известно е, че при пациентите с анамнеза за свързани със самоубийство събития преди започване на лечението, има по-голям риск от суицидни мисли или суицидно поведение и те трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението.
Пациентите (и полагащите грижи за пациентите лица) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицински съвет при поява на признаци на суицидна идеация или суицидно поведение. На пациенти с предходна анамнеза за опит за самоубийство при употреба на зиконотид не трябва отново да се прилага зиконотид. Зиконотид е противопоказан при пациенти с анамнеза за опит за самоубийство или суицидна идеация при употреба на зиконотид (точка 4.3).
Потискане на централната нервна система (ЦНС)
Пациенти са имали по-ниски нива на съзнанието докато са получавали зиконотид. Пациентът обикновено остава в съзнание и дишането не се потиска. Реакцията може да е самоограничаваща се, но зиконотид трябва да се спре, докато реакцията отшуми. Не се препоръчва повторното започване на зиконотид при тези пациенти. Трябва също да се обмисли спирането на съпътстващото лечение с потискащи ЦНС лекарствени продукти, тъй като те могат да доведат до понижено ниво на будност.
Не са провеждани специфични клинични проучвания със зиконотид за взаимодействие с лекарствени продукти. Въпреки това ниските плазмени концентрации на зиконотид, метаболизирането от убиквитерни пептидази и относително ниската степен на свързване с плазмените белтъци (вж.
точка 5.2) правят метаболитните взаимодействия или взаимодействията от типа изместване от плазмените белтъци между зиконотид и други лекарствени продукти малко вероятни.
Липсват клинични данни за взаимодействието между ИТ химиотерапия и ИТ зиконотид. Зиконотид е противопоказан в комбинация с ИТ химиотерапия (вж. точка 4.3).
Само малък брой пациенти са получавали системна химиотерапия и ИТ зиконотид. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато зиконотид се прилага на пациенти, които получават системна химиотерапия (вж. точка 4.4).
Не се очаква лекарствените продукти, които повлияват специфични пептидази/протеази, да повлияят плазмената експозиция на зиконотид. Въз основа на много ограничените клинични изследвания и инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (напр. беназеприл, лизиноприл и моексиприл) и
HIV протеазните инхибитори (напр. ритонавир, саквинавир, индинавир) нямат ясно доловим ефект върху плазмената експозиция на зиконотид.
Зиконотид не взаимодейства с опиоидните рецептори. Ако се спират опиати при започване на терапията със зиконотид, спирането на опиата трябва да е постепенно. За пациентите, при които са спрени ИТ опиатите, инфузионната доза на ИТ опиатите трябва да се намалява постепенно за няколко седмици и да се замени с фармакологично еквивалентна доза от перорални опиати.
Възможно е включването на ИТ зиконотид към стабилни дози ИТ морфин (вж. точка 5.1), но то изисква специално внимание, тъй като при проучване 202 независимо от ниската доза на зиконотид е наблюдавана висока честота на невро-психични нежелани реакции (обърканост/патологично мислене, параноидни реакции и халюцинации и патологична походка) като някои от тях сериозни.
Наблюдавани са също повръщане и анорексия и периферни отоци, когато ИТ зиконотид е бил включен към ИТ морфин. Включването на ИТ морфин към стабилни дози ИТ зиконотид е с по-добра поносимост (съобщава се сърбеж) (вж. точка 5.1).
Наблюдава се повишена честота на сомнолентност, когато зиконотид се прилага съвместно със системен баклофен, клонидин, бупивакаин или пропофол, ето защо засега не се препоръчва едновременната им употреба.
Липсват данни относно съвместната употреба на парциални опиоидни агонисти (напр. бупренорфин) с зиконотид.
Бременност
Липсват или има ограничено количество данни от употребата на зиконотид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Зиконотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали зиконотид/метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородени/кърмачета.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Prialt, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания със зиконотид при хора за оценка на ефектите върху фертилитета. При едно проучване на фертилитета при мъжки и женски плъхове не се наблюдават никакви ефекти при мъжките индивиди, докато при женските се наблюдават по-малко жълти тела, имплантационни места и брой на живи ембриони (вж. точка 5.3).
Prialt повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Зиконотид може да предизвика обърканост, сомнолентност и други неврологични нежелани реакции и затова пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини, ако са повлияни.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на зиконотид, прилаган като продължителна интратекална инфузия, е оценена при повече от 1 400 пациенти, участващи в клинични проучвания с остра и хронична болка.
Продължителността на лечението е от едночасова болус инфузия до дългосрочна употреба за повече от 6 години. Медианата на експозицията е 43 дни. Инфузираната доза варира от 0,03 – 912 µg/ден с медиана на крайната доза от 7,2 µg/ден.
При клиничните проучвания 88% от пациентите получават нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, съобщавани при дългосрочните клинични проучвания, са замаяност (42 %), гадене (30 %), нистагъм (23 %), състояние на обърканост (25 %), патологична походка (16 %), нарушение на паметта (13 %), замъглено виждане (14 %), главоболие (12 %), астения (13 %), повръщане (11 %) и сомнолентност (10 %). Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест и отшумяват с времето.
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Освен ако не е указано друго, в таблицата се посочва честотата на нежеланите реакции, съобщени при клиничните проучвания с интратекално приложение на зиконотид (кратко- и дългосрочна експозиция). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред.
Много чести (≥ 1/10) Чести (≥ 1/100 до <1/10)
Нечести (≥ 1/1 000 до <1/100) Редки (≥ 1/10 000 до <1/1000) Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | сепсис, менингит | |||
| Нарушения на имунната система | анафилактична реакцияа | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | понижен апетит, анорексия | |||
| Психични | състояние на | тревожност, слухови | делир, психотично | |
| нарушения | обърканост | халюцинации, безсъние, | нарушение, | |
| ажитираност, | суицидни мисли, | |||
| дезориентираност, | опит за | |||
| халюцинации, зрителни | самоубийство, | |||
| халюцинации, депресия, | блокиране на | |||
| параноя, раздразнимост, | мисленето, | |||
| агравирана депресия, | патологични | |||
| нервност, афективна | сънища, | |||
| лабилност, промени на | агресивност | |||
| психичното състояние, | ||||
| влошена тревожност, | ||||
| влошена обърканост |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | замаяност, нистагъм, нарушение на паметта, главоболие, сомнолентност | дизартрия, амнезия, дисгеузия, тремор, нарушение на равновесието, атаксия, афазия, усещане за парене, седиране, парестезия, хипестезия, нарушения на вниманието, говорни нарушения, арефлексия, патологична координация, постурална замаяност, когнитивно нарушение, хиперестезия, хипорефлексия, агеузия, понижена степен на съзнанието, дизестезия, паросмия, психическоувреждане | несвързаност на мисленето, загуба на съзнание, кома, ступор, конвулсии, церебро-васкуларен инцидент, енцефалопатия | |
| Нарушения на очите | замъглено виждане | диплопия, зрително нарушение, фотофобия | ||
| Нарушения наухото и лабиринта | вертиго, тинитус | |||
| Сърдечни нарушения | предсърдно мъждене | |||
| Съдови нарушения | ортостатична хипотония, хипотония | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | задух | респираторен дистрес | ||
| Стомашно-чревни нарушения | гадене, повръщане | диария, сухота в устата, запек, влошено гадене, болка в горната част на корема | диспепсия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | пруритус, повишено потене | обрив | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | болка в крайниците, миалгия, мускулни спазми, мускулни крампи, мускулна слабост, артралгия,периферни отоци | рабдомиолиза, миозит, болка в гърба, потрепвания на мускулите, болкавъв врата |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ретенция на урина, смутено уриниране, дизурия, инконтиненция на урина | остра бъбречна недостатъчност | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | патологична походка, астения | умора, повишена телесна температура, летаргия, периферни отоци, скованост, падане, гръдна болка, чувство за студ, болка, чувство за нервност, екзацербирана болка | затруднено ходене | |
| Изследвания | повишена креатинфосфокиназа в кръвта, понижено тегло | патологична електрокардиогра ма, повишена аспартатаминотра нсфераза, повишена MM фракция на креатинфосфокин азата в кръвта, повишена телеснатемпература |
а От спонтанни съобщения
Описание на подбрани нежелани лекарствени реакции
Менингит
Приложението на лекарствени продукти по интратекален път носи риск от потенциални сериозни инфекции като менингит, който може да бъде животозастрашаващ. Пациентите и лекарите трябва да бъдат бдителни за типичните симптоми и признаци на менингит (вж. точка 4.4).
Повишения на креатин фосфокиназата
Повишенията на креатин фосфокиназата обикновено са асимптомни. Препоръчва се наблюдение на креатин фосфокиназата. В случай на прогресивно или значително повишение на креатин фосфокиназата, свързано с клинични признаци на миопатия или рабдомиолиза, трябва да се обмисли прекратяване на лечението със зиконотид (вж. точка 4.4).
Нежелани реакции върху ЦНС
Когнитивни и невро-психични нежелани реакции са обичайни при пациенти, лекувани със зиконотид. Когнитивното нарушение обикновено се появява след няколко седмици лечение. При пациенти, лекувани със зиконотид, се съобщават епизоди на остри психични разстройства като халюцинации, параноидни реакции, враждебност, агресивност, делир, психоза и маниакални реакции. Дозата на зиконотид трябва да се намали или приемът да се прекрати, ако се развият признаци или симптоми на когнитивно нарушение или невро-психични нежелани реакции, но трябва да се имат предвид също и други допринасящи причини. Когнитивните ефекти на зиконотид обикновено са обратими в рамките на 1 – 4 седмици след спиране на лекарственото средство, но в някои случаи могат да персистират.
Наличните данни показват, че не може да се изключи възможността за увеличен риск от самоубийство при употреба на зиконотид. Prialt е противопоказан при пациенти с анамнеза за опит за самоубийство или суицидна идеация при употреба на зиконотид (точка 4.3). Препоръчва се пациентите да бъдат подложени на невропсихиатрична оценка преди и след започване на интратекален зиконотид (вж. точка 4.2 и 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При проучванията с интравенозна инфузия здрави мъже доброволци са получавали зиконотид в дози до 70 000 µg/ден или 3 200 пъти над максималната препоръчвана дневна доза за интратекална инфузия. Наблюдава се постурална хипотония при почти всички лица, които получават високи интравенозни дози от зиконотид.
Максималната препоръчвана интратекална доза е 21,6 µg/ден. Максималната очаквана интратекална доза на зиконотид при клиничните проучвания е 912 µg/ден след повишение с титриране за 7 дни.
Симптоми
При едно клинично проучване пациент с рак от мъжки пол е получил по случайност предозиране на ИТ зиконотид от 744 µg за период от 24 часа (31 µg/час) и е възобновил лечението с очакваната доза след понижение на Визуалната аналогова скала за интензитет на болката (VASPI) от 82 до 2,5 mm. При някои пациенти, които получават интратекални дози над максималната препоръчвана доза, се наблюдават засилени фармакологични ефекти, напр. атаксия, нистагъм, замаяност, ступор, понижена степен на съзнанието, мускулни спазми, състояние на обърканост, седиране, хипотония, афазия, нарушени на речта, гадене и повръщане. Липсват индикации за потискане на дишането. Повечето наблюдавани пациенти се възстановяват в рамките на 24 часа след спирането на лекарствения продукт.
Овладяване
Трябва да се прилагат общи поддържащи мерки на пациентите, които са имали предозиране, докато засилените фармакологични ефекти на лекарственото средство отшумят.
Фармакологични свойства - Prialt 25 µg/ml
Фармакотерапевтична група: Аналгетици, други аналгетици и антипиретици, ATC код: N02BG08 Механизъм на действие
Зиконотид е синтетичен аналог на ω - конопептида, MVIIA, който се намира в отровата на морския
охлюв Conus magus. Той е блокер на калциевите канали от N-тип (NCCB). Калциевите канали от N-тип регулират освобождаването на невротрансмитери в определени групи неврони, отговарящи за провеждането на болката в гръбначния мозък. При свързването си с тези невронални калциеви канали от N-тип зиконотид инхибира волтаж-зависимия калциев поток в първичните ноцицептивни аферентни неврони, завършващи в повърхностните слоеве на дорзалния рог на гръбначния мозък. От своя страна това инхибира освобождаването от тях на невротрансмитери (включително субстанция P) и следователно спиналнато провеждане за болка.
Фармакодинамични ефекти
Въпреки че се наблюдават статистически значими връзки и основателна корелация между експозицията в цереброспиналната течност (ЦСТ) (AUC, Cmax) и измерителите за клиничния отговор 1 час след ИТ приложение, все още не са установени добре дефинирани връзки доза-концентрация-отговор. Много отговарящи пациенти получават близка до максималната аналгезия в рамките на няколко часа след приложението на подходящата доза. Въпреки това максималните ефекти могат да бъдат забавени при някои пациенти. Като се има предвид възникването на аналгезия и нежелани реакции при сходни дози, препоръчителният минимален интервал между повишенията на дозите е 24 часа; препоръчителният интервал, поради свързани с безопасността причини, е 48 часа или повече.
Ако е необходимо, дозата може да се понижи с всяко количество (включително спиране на инфузията) за лечение на нежеланите реакции.
Нежеланите реакции от страна на нервната система, особено замаяността, гаденето и патологичната походка изглежда корелират с експозицията в ЦСТ, въпреки че не е установена дефинитивна връзка.
По време на ИТ инфузия възниква ниска експозиция в плазмата поради ниските препоръчвани скорости на ИТ инфузия и относително бързия клирънс от плазмата (вж. точка 5.2). Следователно фармакологичните ефекти, свързани със системната експозиция, трябва да са минимални.
Медианата на дозата при отговора е приблизително 6,0 µg/ден и приблизително 75% от отговарящите пациенти се нуждаят от ≤ 9,6 µg/ден в плацебо-контролирани клинични изпитвания. В съобщения от клиничната практика обаче се посочва, че за да се ограничи появата на сериозни нежелани реакции, при пациенти с отговор може да е необходима по-ниска дневна доза – приблизително 3,0 – 4,5 µg/ден или по-ниска.
За да се ограничи възникването на сериозни нежелани реакции, се препоръчва ниска начална доза и голям интервал на прилагане при титриране, като винаги се отчита тесният терапевтичен прозорец. Препоръчва се максимална дневна доза от 21,6 µg/ден.
Въпреки това при клиничните проучвания е наблюдавано, че пациентите, които понасят дози от
21,6 µg/ден след бавно титриране за период от 3 до 4 седмици, обикновено понасят по-високи дози до 48,0 µg/ден.
Липсват доказателства за развитие на фармакологична поносимост към зиконотид при пациентите. Въпреки това, като се имат предвид ограничените данни, развитието на поносимост не може да се изключи. Трябва да се има предвид проверка на проходимостта на интратекалния катетър, ако необходимата доза зиконотид непрекъснато нараства и няма полза от лечението или се увеличават нежеланите реакции.
В ограничен брой налични в литературата проучвания се разглеждат алтернативни схеми на прилагане, включително започване на дозирането с по-ниски дози зиконотид и приложение под формата на болус.
Проучванията на приложението като болус предполагат, че прилагането под формата на болус може да бъде полезно при определяне на пациенти, които могат да имат полза от дългосрочната употреба на зиконотид, но приложението като болус може да доведе до повече нежелани реакции отколкото приложението чрез непрекъсната инфузия.
Тези проучвания предполагат, че алтернативни методи на приложение на зиконотид навярно са възможни, но поради ограничения брой пациенти резултатите не са убедителни и понастоящем няма достатъчно доказателства, за да се направят категорични препоръки за такива алтернативни схеми на прилагане.
Клинична ефикасност и безопасност
Има три плацебо-контролирани клинични проучвания на ИТ зиконотид.
Две краткосрочни проучвания 95-001 (малигнена болка) и 96-002 (немалигнена болка), включващи 366 пациенти, показват ефикасността на ИТ зиконотид при тежка хронична болка, използвайки процентната промяна във Визуалната аналогова скала за интензитет на болката (VASPI) като първичен измерител за ефикасност. Тези проучвания са били с кратка продължителност, съответно 5 и 6 дни и са използвали по-бързо ескалиране на дозата и по-високи дози от препоръчваните в точка 4.2.
Резултати за ефикасността от проучване 95-001 (болка при злокачествени и незлокачествени заболявания, Staats et al. 2004)
| Първоначално разпределение за лечение | |||
| Параметър | Зиконотид (n = 71) | Плацебо (n = 40) | p-стойност |
| Среден VASPI скор вначалото в mm (СО) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | _ |
| Среден VASPI скор в краяна началното титриране в mm (СО) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| % подобрение на VASPIскора в края на началното титриране (СО) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Респондериa n (%) | 34 (47,9%) | 7 (17,5%) | 0,001 |
| Начална доза зиконотид | 9,6 µg/ден (0,4 µg/час) | ||
| Честота на прилагане при титриране | на всеки 12 часа | ||
| Промененаб начална доза | 2,4 µg/ден (0,1 µg/час)или по-малко | ||
| Промененаб честота на прилагане при титриране | На всеки 24 часа домакс. доза или аналгезия | ||
| Доза в края на титрирането (μg/час)СреднаМедиана Обхват | 0,910,600,074 – 9,36 | ||
aРеспондерите са дефинирани като тези пациенти, които 1) получават ≥ 30% понижение на VASPI скора в сравнение с изходното ниво; 2) имат стабилна или понижена съпътстваща употреба на опиоидни аналгетици; и 3) имат непроменен вид на опиата от преди инфузията, ако са получавали опиати.
б След възникването на голям брой неврологични нежелани ефекти с висок процент на преустановяване, наложили са се изменения в протокола, за да се постигне по-добра поносимост. Нежеланите ефекти са обратими и тяхната честота намалява с намаляването на началната доза и намаляването на честотата на прилагане при титриране.
Продължителност на проучването: пет дни СО – стандартно отклонение.
Резултати за ефикасността от проучване 96-002 (болка при незлокачествени заболявания, Wallace et al. 2006)
| Първоначално разпределение за лечение | |||
| Параметър | Зиконотид (n = 169) | Плацебо (n = 86) | p-стойност |
| Среден VASPI скор в началото в mm (СО) | 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | _ |
| Среден VASPI скор в краяна началното титриране в mm (СО) | 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| % подобрение на VASPI скора в края на началнототитриране (СО) | 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
| Респондериa n (%) | 57 (33,7%) | 11 (12,8%) | < 0,001 |
| Начална доза зиконотид | 9,6 µg/ден (0,4 µg/час) | ||
| Честота на прилагане при титриране | на всеки 24 часа до аналгезия, макс. доза или НС | ||
| Време на титриране (ч.) и доза (µg/час) | 0-24 0,424-48 0,948-72 1,872-96 3,496-120 5,3120-144 7,0 | ||
| Ревизиранав начална доза | 2,4 µg/ден (0,1 µg/час) | ||
| Ревизиранав честота на прилагане при титриране | на всеки 24 часа домакс. доза или аналгезия | ||
| Ревизиранив време на титриране (ч.) и доза (µg/час) | 0-24 0,124-48 0,248-72 0,372-96 0,696-120 1,2120-144 2,4 | ||
| Доза в края на титрирането (μg/час)СреднаМедиана Обхват | 1,020,500,019 – 9,60 | ||
aРеспондерите са дефинирани като тези пациенти, които 1) получават ≥ 30% понижение на VASPI скора в сравнение с изходното ниво; 2) имат стабилна или понижена съпътстваща употреба на опиоидни аналгетици; и 3) имат непроменен вид на опиата от преди инфузията, ако са получавали опиати.
б164 от пациентите дават VASPI скорове за зиконотид в края на титрирането.
в Поради поява на нежелани събития при високи дози са се наложили изменения в протокола, за да се постигне по-добра поносимост.
Продължителност на проучването: шест дни, с допълнително 5-дневно поддържане като амбулаторен пациент при респондери на зиконотид
СО – стандартно отклонение.
Етиологията на болката при проучвания 95-001 (малигнена болка) и 96-002 (немалигнена болка) е различна и включва костна болка (n = 38) главно поради костни метастази (n = 34), миелопатия
(n = 38), половината от които имат увреждане на гръбначния мозък с парализа (n = 19), невропатия
(n = 79), радикулопатия (n = 24), спинална болка (n = 91) главно поради неуспешна гръбначна
хирургична намеса (n = 82) и други етиологични причини (n = 82). Някои пациенти имат повече от една причина за болка. Ефикасността на ИТ зиконотид е очевидна във всички групи.
Проучване 301 (n = 220) е с по-голяма продължителност (21 дни), включва по-предпазливи титрирания нагоре и по-ниски дози от ИТ зиконотид и набира най-рефрактерната група пациенти, изследвани при трите проучвания. Всички пациенти в проучването 301 са имали неуспешна ИТ терапия с комбинации от аналгетици и техните лекари са счели, че 97% от пациентите са рефрактерни на наличните понастоящем видове лечение. Мнозинството имат спинална болка
(n = 134), по-специално неуспешна гръбначна хирургична намеса (n = 110); по-малка част имат невропатия (n = 36). Само петима имат малигнена болка. Първичната крайна точка е процентната промяна на VASPI скора. Ефикасността на ИТ зиконотид при проучване 301 е по-ниска отколкото при предишните две краткосрочни проучвания. Честотата и тежестта на нежеланите реакции също са по-ниски, главно като резултат от по-ниска начална доза 2,4 µg/ден (0,1 µg/час). Титриране е позволено след минимум 24 часа и стъпките на увеличаване на дозата са ограничени до 1,2 – 2,4 µg/ден.
Резултати за ефикасността от проучване 301 (рефрактерна болка, Rauck et al. 2006)
| Първоначално разпределение за лечение | |||
| Параметър | Зиконотид (n = 112) | Плацебо (n = 108) | p-стойност |
| Среден VASPI скор в началото в mm (СО) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | - |
| Среден VASPI скор в края наначалното титриране в mm (СО) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| % подобрение на VASPIскора в края на началното титриране (СО) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Респондериa n (%) | 18 (16,1%) | 13 (12,0%) | 0,390 |
| Начална доза зиконотид | 2,4 µg/ден (0,1µg/час) | ||
| Честота на титриране | минимум 24 часа | ||
| Доза на титриране | ограничена до 1,2 –2,4 µg/ден (0,05 –0,10 µg/час) | ||
| Доза в края на титрирането (μg/час)СреднаМедиана Обхват | 0,290,250,0 – 0,80 | ||
aРеспондерите са дефинирани като тези пациенти, които получават ≥ 30% понижение на VASPI скора в сравнение с изходното ниво.
Продължителност на проучването: 21 дни СО – стандартно отклонение.
Постмаркетингов опит
След получаване на разрешение за употреба са публикувани реални данни за дългосрочно лечение на болка с монотерапия със зиконотид при < 100 пациенти. При пациенти, повлияващи се от първоначалното лечение (около 50% от пациентите), безопасното и ефективно използване на зиконотид с ниска начална доза, ниска доза на титриране и не толкова чести интервали на титриране доведе до облекчаване на болката с подобрен профил на безопасност в сравнение с висока начална доза и бързо титриране.
Проучвания на комбинацията с ИТ морфин
Клиничните проучвания 201 и 202 показват, че комбинацията от ИТ зиконотид и ИТ морфин може ефикасно да понижи болката и да понижи системната употреба на опиоиди за продължителен период от време за пациентите, чиято болка не е била адекватно контролирана с максимално поносимата доза от ИТ зиконотид (медиана 8,7 µg/ден, средна 25,7 µg/ден – проучване 201) или с ИТ морфин самостоятелно (проучване 202). При включване на ИТ зиконотид към стабилни дози от ИТ морфин, както и при започване на монотерапия с ИТ зиконотид, могат да се появят психотични нежелани реакции (напр. халюцинации, параноидни реакции) или да се наложи прекратяване на лечението поради повишен брой нежелани реакции (вж. точка 4.5).
Фармакокинетиката на зиконотид в ЦСТ е проучвана след едночасови ИТ инфузии на 1-10 µg зиконотид при пациенти с хронична болка. Проучена е също плазмената фармакокинетика след интравенозни дози (0,3 – 10 µg/kg/24 часа). По-долу са обобщени фармакокинетичните данни след ИТ и интравенозно приложение.
| Път на приложение | Флуидна среда | Брой на пациентите | CL (ml/min) | Vd (ml) | t½ (часа) |
| Интратекално | ЦСТ | 23 | 0,38 ± 0,56(0,26) | 155 ± 263(99) | 4,6 ± 0,9(4,5) |
| Интравенозно | Плазма | 21 | 270 ± 44(260) | 30,460 ± 6,366(29,320) | 1,3 ± 0,3(1,3) |
Фармакокинетика на зиконотид в ЦСТ и плазмата [средна ± СО (медиана)]
CL = клирънс; Vd = обем на разпределение; t½ = полуживот Абсорбция
След едночасово ИТ приложение (1 - 10 µg) стойностите както за кумулативната експозиция (AUC; обхват: 83,6 – 608 ng/час/ml), така и за пиковата експозиция (Cmax; обхват: 16,4 – 132 ng/ml) стойностите са променливи и доза-зависими, но изглежда са само приблизително пропорционални на дозата. Плазмените концентрации след продължителна (≥48 часа) ИТ инфузия (≤ 21,6 µg/ден) изглежда са относително ниски и обикновено не се откриват (т.е. около 80% от пробите плазма, събрани от пациентите с болка, не съдържат количествено откриваемо лекарствено средство;
< 0,04 ng/ml). Не се наблюдава кумулиране на зиконотид в плазмата след дългосрочно ИТ приложение (до 9 месеца).
Разпределение
Медианата на обема на разпределение в ЦСТ на зиконотид (Vd: 99 ml) е между обема на ЦСТ на гръбначния мозък (приблизително 75 ml) и общия обем на ЦСТ (приблизително 130 ml). Зиконотид изглежда се разпределя главно в ЦСТ, преди да премине в системното кръвообращение. При достигане на системното кръвообращение зиконотид изглежда се разпределя в по-голяма степен въз основа на плазмения обем на разпределение от приблизително 30 l и само около 53 % са свързани (неспецифично) с човешките плазмени белтъци.
Биотрансформация
Зиконотид е пептид, състоящ се от 25 естествени L-аминокиселини, и изглежда не се метаболизира в значима степен в ЦСТ. След преминаването му в системното кръвообращение се очаква зиконотид първоначално да бъде подложен на протеолитно разцепване от различни убиквитерни пептидази/протеази, намиращи се в повечето органи (напр. бъбрек, черен дроб, бял дроб, мускули и т.н.), и така се разгражда до пептидни фрагменти и отделните съставящи го свободни аминокиселини. Образуваните свободни аминокиселини се очаква да бъдат захванати от клетъчните транспортни системи и да станат обект на нормалния междинен метаболизъм или да бъдат използвани като субстрати за структурните биосинтетични процеси. Поради широкото разпространение на тези
пептидази не се очаква чернодробното или бъбречното увреждане да повлияе системния клирънс на зиконотид. Биологичната активност на различните очаквани продукти на протеолитното разграждане не е оценявана. Малко вероятно е продуктите от разграждането на зиконотид да имат значима биологична активност, тъй като е доказано, че пептидите, имащи структура с една примка, имат афинитет на свързване за волтаж-зависимите калциеви канали от N-тип с няколко порядъка по-нисък от този на изходното (зиконотид) съединение.
Елиминиране
Средният CL на зиконотид (0,38 ml/min) е приблизително скоростта на кръговрат на ЦСТ при възрастни хора (0,3 - 0,4 ml/min). Затова зиконотид изглежда се елиминира главно от ЦСТ
(среден t½ = 4,6 часа) чрез значителен отток на ЦСТ от ЦНС през арахноидните вили с последващо преминаване в системното кръвообращение. Много ниски циркулиращи плазмени концентрации на зиконотид могат да се наблюдават след ИТ приложение както поради ниската скорост на ИТ инфузия, така и на относително бързия клирънс от плазмата. Средният елиминационен полуживот от плазмата (t½) е 1,3 часа. Зиконотид е пептид с относително ниско молекулно тегло (МТ = 2 639) и се филтрира през бъбречния гломерул, но само минимални количества от зиконотид (< 1%) се откриват в човешката урина след интравенозна инфузия. Това е поради факта, че почти цялото филтрирано активно вещество се подлага бързо на ендоцитоза и накрая се транспортира обратно в системното кръвообращение.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания за оценяване на влиянието на нарушената бъбречна или чернодробна функция. Въпреки това, като се има предвид, че пептидазите се откриват в различни органи на тялото, не се очаква нарушената бъбречна или чернодробна функция да повлияе значимо системната експозиция на зиконотид.
Други специални популации
Въпреки че има само ограничени данни, няма никакви явни ефекти на расата, ръста, теглото, пола или възрастта върху ЦСТ експозицията на зиконотид след ИТ приложение.
Фармацевтични данни - Prialt 25 µg/ml
Метионин Натриев хлорид Вода за инжекции
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
4 години
Срок на годност при употреба (разреден продукт)
Химична и физична стабилност при употреба е доказана за 60 дни на 37 ºC.
От микробиологична гледна точка продуктът се разрежда и трябва да се прехвърли веднага в инфузионна помпа. Ако не се използва веднага, времето за съхранение и условията преди употребата са отговорност на използващия го и нормално не трябва да са повече от 24 часа на 2ºC – 8ºC, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената кутия, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакони от стъкло тип I със запушалки от бутилова гума, покрити с флуориран полимер. Всеки флакон съдържа 20 ml инфузионен разтвор.
Един флакон в картонена кутия.
Ако се налага разреждане, Prialt трябва да се разреди преди употреба асептично с несъдържащ консерванти инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). Концентрацията на
използвания разтвор в инфузионната помпа не трябва да е по-ниска от 5 µg/ml зиконотид във външна помпа и 25 µg/ml във вътрешна помпа.
Трябва да се използват стриктни асептични процедури по време на приготвянето и работата с инфузионния разтвор и презареждането на помпата. Пациентът и осигуряващите здравните грижи трябва да са запознати с работата с външна и вътрешна инфузионна система и да знаят за необходимостта от предпазване срещу инфекция.
Специални указания за употреба на помпите трябва да бъдат получени от производителя.
Доказано е, че Prialt е химично и физично съвместим с имплантируемата помпа Synchromed и външната CADD-Micro помпа при нива на концентрациите, показани по-горе. Химичната и физичната стабилност при употреба е доказана за 14 дни на 37 ºC в помпата Synchromed, когато помпата не е била използвана преди това за същия лекарствен продукт. Първоначално напълненото количество следователно трябва да се смени след 14 дни.
Prialt е стабилен за 60 дни на 37 ºC в помпата Synchromed, използвана преди това за същия лекарствен продукт. Стабилността е доказана за 21 дни на стайна температура в CADD-Micro помпата.
Техническите данни са дадени само за информация и не трябва да ограничават избора на медицинския специалист. За приложение на Prialt трябва да се използват помпи, с обозначение СЕ, еквивалентни на Synchromed и CADD-Micro помпата.
Помпите, използвани преди това за приложение на други лекарствени продукти, трябва да се измият три пъти с инжекционен разтвор на натриев хлорид (несъдържащ консерванти) 9 mg/ml (0,9 %), преди да бъдат напълнени с Prialt. Вкарването на въздух в резервоара на помпата или патрона трябва да се сведе до минимум, тъй като кислородът може да разложи зиконотид.
Преди започване на терапията вътрешната помпа трябва да се промие три пъти с 2 ml от Prialt в концентрация 25 µg/ml. Концентрацията на Prialt в неизползвана помпа може да се понижи поради абсорбцията върху повърхностите на устройството и/или разреждане от резидуалното пространство на устройството. Поради това след първата употреба на Prialt резервоарът трябва да се изпразни и да се презареди след 14 дни. След това помпата трябва да се изпразва и презарежда на всеки 60 дни.
Prialt трябва да се проверява визуално за видими частици и промяна в цвета преди приложение. Разтворът не трябва да се използва, ако е с променен цвят или е помътнял, или ако се наблюдават видими частици.
Само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.