Plenadren 5 mg - Modified-release tablet

Лечение на надбъбречна недостатъчност при възрастни.

Дозировка

Plenadren се прилага като поддържаща терапия. Пероралните дози при заместваща терапия трябва да се индивидуализират в зависимост от клиничния отговор. Обичайната поддържаща доза е 20 - 30 mg на ден, която се прилага веднъж дневно сутрин. При пациенти с някакво запазено ендогенно производство на кортизол може да бъде достатъчна по-ниска доза. Най- високата проучена поддържаща доза е 40 mg. Трябва да се използва възможно най-ниската поддържащата доза. В случай че организмът е изложен на прекомерен физически и/или психически стрес, може да се наложи допълнително използване на таблетки с незабавно освобождаване на хидрокортизон, особено следобед/вечер, вижте също точка „Приложение при интеркурентни заболявания“, където са описани други начини на временно увеличаване на дозата хидрокортизон.

Преминаване от конвенционална перорална глюкокортикоидна терапия към Plenadren

Когато пациентите преминават от конвенционална пероралната глюкокортикоидна терапия три пъти дневно към приложение на Plenadren, може да се прилага една и съща обща дневна доза. Поради по-ниската бионаличност на дневната доза Plenadren в сравнение с тази на конвенционалните таблетки хидрокортизон, прилагани три пъти дневно (вж. точка 5.2), трябва да се извършва мониторинг на клиничния отговор, като е възможно да се наложи допълнително индивидуализиране на дозата. Преминаването на пациентите от таблетки хидрокортизон два пъти дневно, кортизонов ацетат или синтетични глюкокортикоиди, на таблетки Plenadren не е

проучено, но в тези случаи се препоръчва преминаване към Plenadren с еквивалентна дневна доза хидрокортизон, като може да се наложи допълнително индивидуализиране на дозата.

Приложение при интеркурентни заболявания

При интеркурентни заболявания трябва да има много добро познаване на риска от развитие на остра надбъбречна недостатъчност.

При тежки състояния е необходимо незабавно да се увеличи дозировката и пероралното приложение на хидрокортизон да се замести с парентерална, за предпочитане интравенозна, терапия. Интравенозното приложение на хидрокортизон е оправдано при краткотрайни епизоди на заболяването, например при тежки инфекции, особено при гастроентерит, свързан с повръщане и/или диария, повишена температура, възникнала в резултат на различни причини, както и при голямо физическо напрежение, предизвикано например от тежки наранявания или хирургически операции под обща анестезия, вижте точка 4.4.

При по-малко тежки състояния, когато не се налага интравенозно приложение на хидрокортизон, например при нискостепенни инфекции, повишена температура, възникнала в резултат на различни причини, и стресови ситуации, като например леки хирургични процедури, обичайната заместваща перорална дневна доза трябва временно да се увеличи; общата дневна доза трябва да се увеличи чрез прилагане на поддържащата доза два или три пъти на ден с интервали 8 ± 2 часа (увеличава се честотата на прилагане, без да се увеличава сутрешната доза). Този режим е документиран при повече от 300 епизода на интеркурентни заболявания в рамките на програмата за клинични проучвания. По преценка на лекуващия лекар вместо Plenadren таблетки може да се дават таблетки хидрокортизон с незабавно освобождаване или да се добавят към лечението. Като се увеличават индивидуалните дози хидрокортизон, плазмената експозиция на кортизол се увеличава с по-малко от пропорционалното, вижте точка 5.2. След като премине епизода на интеркурентно заболяване, пациентите могат да се върнат към нормалните поддържащи дози.

Специални популации

Старческа възраст

В случай на ниско телесно тегло, свързано с възрастта, се препоръчва мониторинг на клиничния отговор и може да се наложи намаление на дозите, вижте точка 5.2.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане няма нужда да се коригират дозите. В случай че пациентът страда от тежко бъбречно увреждане се препоръчва наблюдение на клиничния отговор, като може да се наложи коригиране на дозите, вижте точка 5.2.

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане няма нужда да се коригират дозите. В резултат на тежко чернодробно увреждане намалява функционалната маса на черния дроб както и неговата способност да метаболизира хидрокортизон. Затова се препоръчва да се наблюдава клиничният отговор, като може да се наложи коригиране на дозите, вижте точка 5.2.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Plenadren при деца/юноши до 18-годишна възраст все още не са установени. Няма налични данни.

Начин на приложение

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да вземат Plenadren перорално с чаша вода при събуждане сутрин, най-малко 30 минути преди прием на храна, за предпочитане в изправено положение и между 6,00 и 8,00 часа сутринта. Таблетките трябва да се поглъщат цели, без да се делят, дъвчат или разтрошават. В случай че се налага прием повече от веднъж дневно, сутрешната доза трябва да се прилага според указанията, a допълнителните дози, които се вземат по-късно през деня, може да се приемат със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Остра надбъбречна недостатъчност

Остра надбъбречна недостатъчност може да се развие при пациенти с известна надбъбречна недостатъчност, които са на недостатъчни дневни дози или са в състояние на повишена необходимост от кортизол. Има съобщени подобни събития при пациенти, лекувани с Plenadren. При пациенти с остра надбъбречна недостатъчност може да се развие надбъбречна криза. Затова пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра надбъбречна недостатъчност и надбъбречна криза и за необходимостта да потърсят незабавно медицинска помощ.

При надбъбречна криза е необходимо парентерално, за предпочитане интравенозно, приложение на високи дози хидрокортизон заедно с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, в съответствие с текущите указания за лечение.

Съпътстващи инфекции

В случай на преходно заболяване, например при нискостепенни инфекции, повишена температура, възникнала в резултат на различни причини, и стресови ситуации, например леки хирургични процедури, дневната заместваща доза трябва временно да се повиши, вижте точка

4.2 „Употреба при интеркурентни заболявания“. Пациентът трябва да бъде подробно информиран какво да прави в такива ситуации и също да бъде посъветван незабавно да потърси медицинска помощ при остро влошаване, особено в случаи на гастроентерит, повръщане и/или диария, водещи да загуба на течности и соли, както и до недостатъчна абсорбция на перорално прилаган хидрокортизон.

При пациенти с надбъбречна недостатъчност и съпътстваща ретровирусна инфекция, като например HIV, е необходимо внимателно коригиране на дозата, поради потенциални взаимодействия между антиретровирусните лекарствени продукти и повишената заради инфекцията доза хидрокортизон.

Научните доклади не потвърждават имуносупресивните ефекти на хидрокортизон в дози, които се използват за заместваща терапия при пациенти с надбъбречна недостатъчност. Затова няма основания да се счита, че заместващите дози хидрокортизон ще обострят някаква системна инфекция или ще влошат изхода на такава инфекция. Освен това няма основания да се счита, че дози хидрокортизон, използвани за заместваща терапия при надбъбречна недостатъчност, може да намалят отговора на ваксини и да увеличат риска от генерализирана инфекция при живи ваксини.

Нарушения на изпразването на стомаха и мотилитета

Таблетките с изменено освобождаване не се препоръчват при пациенти с повишен стомашно- чревен мотилитет, т.е. с хронична диария, поради риска от намалена експозиция на кортизол. Няма данни за пациенти с установено бавно изпразване на стомаха или заболяване/нарушение с намален мотилитет. При пациенти с тези състояния е необходимо да се наблюдава клиничният отговор.

Използване на хидрокортизон в дози, по-високи от обичайните

Висока (свръхфизиологична) дозировка на хидрокортизон може да доведе до повишаване на кръвното налягане, задържане на соли и вода, както и до повишено отделяне на калий.

Продължителното лечение с по-високи от физиологичните дози хидрокортизон може да доведе до клинични признаци, наподобяващи синдрома на Кушинг с повишено общо затлъстяване, абдоминално затлъстяване, хипертония и диабет, което води до повишен риск от сърдечно- съдова заболеваемост и смъртност.

Старческата възраст и ниският индекс на телесна маса са известни рискови фактори за нежелани реакции на фармакологичните дози глюкокортикоиди, като остеопороза, изтъняване на кожата, захарен диабет, хипертония и повишена чувствителност към инфекции.

Всички глюкокортикоиди увеличават отделянето на калций и намаляват скоростта на ремоделиране на костите. При пациентите с надбъбречна недостатъчност на дългосрочна глюкокортикоидна заместваща терапия се наблюдава намалена костна минерална плътност.

Продължителната употреба глюкокортикоиди във високи дози може да причини задна субкапсуларна катаракта и глаукома с възможно увреждане на зрителния нерв. Такива ефекти не са съобщавани при пациенти, получаващи заместваща терапия с глюкокортикоиди в дози, които се използват при надбъбречна недостатъчност.

При глюкокортикоиди за системно приложение могат да възникнат психични нежелани реакции. Това може да настъпи при започване на лечението или по време на коригиране на дозата. Рискът може да е по-голям при прилагане на високи дози. Повечето реакции отшумяват след намаляване на дозата, макар че може да има нужда от конкретно лечение.

Съобщава се за криза при феохромоцитом след системно приложение на кортикостероиди, която може да има летален изход. При пациенти с подозиран или установен феохромоцитом кортикостероидите трябва да се прилагат само след подходяща оценка на съотношението риск/полза.

Функция на щитовидната жлеза

Пациенти с надбъбречна недостатъчност трябва да бъдат наблюдавани за дисфункция на щитовидната жлеза, тъй като и хипотиреоидизмът, и хипертиреоидизмът може значително да повлияят върху експозицията на приложения хидрокортизон.

Лечението на първична надбъбречна недостатъчност често изисква добавяне на минералокортикоиди.

По-долу изброените взаимодействия на хидрокортизон са докладвани след прилагане на терапевтични дози глюкокортикоиди.

Мощните CYP 3A4 индуктори като фенитоин, рифабутин, карбамазепин, барбитурати, рифампицин, жълт кантарион и по-слаби индуктори, като антиретровирусните лекарствени продукти ефавиренц и невирапин, могат да подобрят метаболитния клирънс на кортизол, да намалят терминалния полуживот и по този начин да намаляват нивото в циркулацията и да увеличат флуктуацията на кортизол (поради по-кратък терминален полуживот). Това може да наложи корекция на дозата хидрокортизон.

Мощните CYP 3A4 инхибитори, като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол еритромицин, телитромицин, кларитромицин, ритонавир и сок от грейпфрут, може да инхибират метаболизма на хидрокортизон и по този начин да увеличават плазмените нива. По време на дългосрочно профилактично лечение с антибиотици трябва да се обмисли корекция на дозата хидрокортизон.

Ефектът на кортикостероидите може да е намален в продължение на 3-4 дена след лечение с мифепристон.

Клиничният отговор трябва да се следи при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, които въздействат върху изпразването на стомаха и мотилитета, вижте точка 4.4.

Бременност

Plenadren може да се прилага по време на бременност. Няма индикации, че хидрокортизон- заместващата терапия при бременни жени с надбъбречна недостатъчност може да е свързана с неблагоприятно въздействие върху майката и/или фетуса. Нелекуваната надбъбречна недостатъчност по време на бременност е свързана с неблагоприятни резултати, както за майката, така и за фетуса, поради което е важно лечението да продължи по време на бременността.

Репродуктивни проучвания при животни показват, че глюкокортикоидите могат да причинят фетални аномалии и репродуктивна токсичност, вижте точка 5.3.

При жени с надбъбречна недостатъчност е необходимо внимателно проследяване на дозата хидрокортизон по време на бременността. Препоръчва се дозировка, определена според индивидуалния клиничен отговор.

Кърмене

Хидрокортизон се отделя в майчиното мляко. Plenadren може да се прилага по време на кърмене. Няма вероятност дозите хидрокортизон, приемани в рамките на хормоно- заместващата терапия по време на кърменето, да окажат клинично значимо влияние върху детето. При кърмачетата, чиито майки приемат високи дози глюкокортикоиди за системно приложение за продължителни периоди, може да съществува опасност от потискане на надбъбречните функции.

Фертилитет

При пациенти с надбъбречна недостатъчност е докладван намален паритет, който най-вероятно се дължи на основното заболяване, като липсват индикации хидрокортизон, в дози за заместваща терапия, да повлиява фертилитета.

Plenadren повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Докладвани са умора и епизоди на краткотрайно вертиго.

Нелекувана и лошо субституирана надбъбречна недостатъчност може да повлияе върху способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Хидрокортизон се прилага като замесваща терапия, насочена към възстановяване на нормалното ниво на кортизол. Поради това профилът на нежеланите реакции при лечение на надбъбречната недостатъчност, не е сравним с профилите при други заболявания, които изискват много по-високи перорални или парентерални дози на глюкокортикоиди.

Общо честотата и вида на нежеланите реакции са подобни при прилагане на Plenadren таблетки с изменено освобождаване веднъж дневно и таблетки хидрокортизон три пъти дневно при 12- седмично проучване. Наблюдавано е първоначално увеличение на честотата на нежеланите реакции при около един от пет пациенти, което продължава до осем седмици след първото преминаване от конвенционални таблетки хидрокортизон три пъти дневно към таблетки с

изменено освобождаване веднъж дневно. Тези нежелани реакции (болки в корема, диария, гадене и умора) обаче са леки или умерени, преходни и краткотрайни, но може да изискват корекция на дозата или допълнителни съпътстващи лекарствени продукти, вижте точка 4.2. Умората е докладвана като много честа.

Табличен списък на нежеланите реакции

Общо 80 пациенти (данни от 173 пациентогодини) са лекувани с хидрокортизон с изменено освобождаване в клинични проучвания. По долу са посочени нежеланите реакции от тези проучвания и от постмаркетинговото наблюдение, по системно-органен клас и честота, както следва:

Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10).

Освен това са докладвани следните нежелани реакции при други хидрокортизон-съдържащи лекарствени продукти, които се прилагат в по-високи дози и не са предназначени за лечение на надбъбречна недостатъчност (честотата им не е известна).

Нарушения на имунната система

Активиране на инфекция (туберкулоза, гъбични и вирусни инфекции включително херпес)

Нарушения на ендокринната система

Индуциране на непоносимост към глюкоза или захарен диабет

Нарушения на метаболизма и храненето

Задържане на натрий и вода, тенденция за образуване на отоци, хипертония, хипокалиемия

Психични нарушения Еуфория и психоза, безсъние

Нарушения на очите

Повишено вътреочно налягане и катаракта

Стомашно-чревни нарушения

Диспепсия и влошаване на съществуваща стомашна язва

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Кушинг-подобни симптоми, стрии, екхимози, акне и хирзутизъм, нарушено зарастване на раните

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Остеопороза със спонтанни фрактури

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Съобщенията за остра токсичност и/или смъртни случаи след предозиране с хидрокортизон са редки. Няма антидот. Симптомите могат да варират от вълнение/възбуда до мания или психоза. Признаците включват високо кръвно налягане, повишени нива на плазмената глюкоза и хипокалиемия. Не е показано лечение при реакции в резултат на хронично отравяне, освен ако пациентът страда от заболяване, което го прави необичайно податлив на болестните ефекти на хидрокортизон. В този случай трябва да се назначи съответно симптоматично лечение.