Tacforius 0.5 mg - Prolonged-release capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tacforius 0.5 mg
Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.
Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.
Tacforius е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Tacforius
изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.
Различните лекарствени форми на такролимус за перорално приложение не бива да бъдат замествани една с друга без клинично наблюдение. Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване между различни лекарствени форми на такролимус за перорално приложение с различни характеристики на освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да са на поддържащо лечение с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.
Дозировка
Препоръчителните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като указание. Tacforius рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в
първоначалния пост-оперативен период. Дозата може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Tacforius трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.
При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при капсулите с удължено освобождаване в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Tacforius, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на схемата на прилагане на Tacforius може да отнеме няколко дни, преди да се постигне стационарно състояние.
За да се подтисне отхвърлянето на присадката, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.
Профилактика на отхвърляне на бъбречен имплантат
Лечението с Tacforius трябва да започне с доза 0,20 - 0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.
Обикновено дозите Tacforius се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстващата имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Tacforius. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да променят фармакокинетиката на такролимус и да се наложат по-нататъшни адаптирания на дозата.
Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант
Лечението с Tacforius трябва да започне с доза 0,10 - 0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12 - 18 часа след завършване на операцията.
Обикновено дозите Tacforius се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстващата имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Tacforius. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложат по-нататъшни адаптирания на дозата.
Преминаване на пациенти, лекувани с такролимус капсули с незабавно освобождаване, към Tacforius
Пациентите с трансплантиран алографт, които са на поддържащо лечение с капсули с незабавно освобождаване, два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Tacforius, веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Tacforius трябва да се приема сутрин.
При стабилизирани пациенти, преминали от такролимус капсули с незабавно освобождаване (два пъти дневно) към такролимус капсули с удължено освобождаване (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при такролимус капсули с удължено освобождаване е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при такролимус капсули с незабавно освобождаване. Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при такролимус капсули с удължено
освобождаване е подобно на това на такролимус капсули с незабавно освобождаване. При преминаване от такролимус капсули с незабавно освобождаване към Tacforius капсули с удължено освобождаване най-ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да е сигурно, че се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.
Преминаване от циклоспорин към такролимус
Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус. Терапията с Tacforius трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12 - 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.
Лечение на отхвърляне на алографта
За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Tacforius.
Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб
За преминаване от други имуносупресори към Tacforius веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.
Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце
При възрастни пациенти, преминали на Tacforius, трябва да се прилага начална перорална доза
0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.
Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти
Въпреки че липсва клиничен опит с такролимус капсули с удължено освобождаване при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас или чревна трансплантация, такролимус капсули с незабавно освобождаване е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10 - 0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална перорална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.
Терапевтично лекарствено мониториране
Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в цяла кръв.
С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имунологични изследвания за определяне концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична
практика концентрациите в цяла кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0-24) е сходно при двете форми – такролимус капсули с удължено освобождаване и такролимус капсули с незабавно освобождаване.
Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Tacforius, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след
трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от такролимус капсули с незабавно освобождаване към Tacforius, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или съпътстващо приложение на вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировкана Tacforius може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.
Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските нива на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в цяла кръв. В клиничната практика най-ниските нива в цяла кръв обикновено са в порядъка 5 - 20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10 - 20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта обикновено са от порядъка 5 - 15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.
Специални популации
Чернодробно увреждане
При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.
Бъбречно увреждане
Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно проследяванена бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).
Раса
В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.
Пол
Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.
Старческа възраст
Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tacforius при деца под 18 години все още не са установени. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Tacforius е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Tacforius да се прилага един път дневно сутрин. Tacforius твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Tacforius трябва да се приема на празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.
При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратката характеристика на продукта за такролимус 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчителната перорална доза за съответното показание.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Свръхчувствителност към други макролиди.
Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция, така и на свръхекспозиция на такролимус.
Пациентите трябва да са на поддържащо лечение с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).
Не се препоръчва употребата на Tacforius при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.
За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване на такролимус.
За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване на такролимус.
По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни
проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично значими промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.
Вещества с потенциал за взаимодействие
Инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с такролимус само след консултация със специалист трансплантолог, поради потенциала за лекарствени взаимодействия, водещи до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне или токсичност (вж. точка 4.5).
Инхибитори на CYP3A4
Съпътстващата употреба с инхибитори на CYP3A4 може да повиши нивата на такролимус в кръвта, което може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност, невротоксичност и удължаване на QT интервала. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като например ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или йозамицин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е подходящо, за поддържане на постоянна експозиция на такролимус. Бъбречната функция, ЕКГ, включително QT интервалът и клиничното състояние на пациента също трябва да се мониторират внимателно.
Адаптирането на дозата трябва да се основава на индивидуалното състояние на всеки пациент. Може да се наложи незабавно намаляване на дозата към момента на започване на лечението (вж. точка 4.5).
По подобен начин прекратяването на прилагането на инхибитори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до субтерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.
Индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба с индуктори на CYP3A4 може да намали нивата на такролимус в кръвта, като потенциално увеличи риска от отхвърляне на трансплантанта. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата, ако е необходимо, така че да се поддържа постоянна експозиция на такролимус. Функцията на присадката също трябва да се мониторира внимателно (вж. точка 4.5).
По подобен начин прекратяването на прилагането на индуктори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до супратерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.
P-гликопротеин
Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират Р-гликопротеина, тъй като може да възникне повишаване на нивата на
такролимус. Нивата на такролимус в цяла кръв и клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата такролимус (вж. точка 4.5).
Растителни продукти
Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на такролимус поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).
Други взаимодействия
Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж.
Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).
Някои комбинации на такролимус с вещества, за които е известно, че притежават невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).
Ваксиниране
Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективна. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.
Нефротоксичност
Такролимус може да доведе до нарушение на бъбречната функция при пациенти след трансплантация. Без активна интервенция, острото бъбречно увреждане може да прогресира до хронично бъбречно увреждане. Пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се проследяват внимателно, тъй като дозата на такролимус може да е необходимо да се намали.
Рискът от нефротоксичност може да се повиши, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност (вж. точка 4.5). Трябва да се избягва едновременната употреба на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, най-ниското ниво на такролимус в кръвта и бъбречната функция трябва да се следи внимателно и да се обмисли намаляване на дозата, ако възникне нефротоксичност.
Стомашно-чревни нарушения
При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.
Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.
Сърдечни нарушения
В редки случаи при пациенти, лекувани с такролимус с незабавно освобождаване, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии, и могат да се появят и при лечение с такролимус с удължено освобождаване. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по-високи от препоръчителните максимални нива. Други наблюдавани фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на процедури като ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (например в началото на 3 месеца и след това на 9 - 12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Tacforius или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за вроден синдром на удължен QT интервал или придобито удължаване на QT, или пациенти на съпътстващо лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).
Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени образувания
При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения и други злокачествени заболявания, включително рак на кожата и сарком на Капоши (вж. точка 4.8).
Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (например базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-вирусен капсиден антиген (EBV-Viral Capsid Antigen, EBV-VCA) пациенти са с повишен риск от развитие на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV-VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Tacforius. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране с PCR метод за откриване на EBV (EBV-PCR).
Положителен EBV-PCR може да се задържи с месеци и сам по себе си не е показателен за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.
Сарком на Капоши, включително случаи с агресивни форми на заболяването и летален изход, се съобщава при пациенти, получаващи такролимус. В някои случаи е наблюдавана регресия на саркома на Капоши след намаляване интензитета на имуносупресията.
Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени, експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.
Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен. Инфекции, включително опортюнистични инфекции
Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително такролимус, са изложени на повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), например CMV инфекция, нефропатия, причинена от ВК вирус, и
прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит (например реактивация и de novo инфекция с хепатит В и С, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронифични).
Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или летални заболявания, включително отхвърляне на присадката, което лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)
Има съобщения за развитие на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (например ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.
Нарушения на очите
Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при пациенти, лекувани с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или дефекти в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към офталмолог, ако е подходящо.
Тромботична микроангиопатия (Thrombotic microangiopathy TMA) (включително хемолитичен уремичен синдром (Haemolytic uraemic syndrome HUS) и тромботична тромбоцитопенична пурпура (Thrombotic thrombocytopenic purpura TTP))
Диагнозата ТМА, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) и хемолитичен уремичен синдром (HUS), понякога водеща до бъбречна недостатъчност или летален изход, трябва да се има предвид при пациенти с хемолитична анемия, тромбоцитопения, умора, променливи неврологични прояви, бъбречно увреждане и повишена температура. Ако се диагностицира ТМА, е необходимо незабавно лечение и трябва да се обмисли спиране на такролимус по преценка на лекуващия лекар.
Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура).
Чиста аплазия на еритроцитите
Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (pure red cell aplasia, PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, основно заболяване или съпътстващо лечение, свързвани с PRCA.
Специални популации
Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен имунологичен риск (например ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела (panel reactive antibodies, PRA)).
При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)
Помощни вещества
-
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
-
Понсо 4R
Това може да причини алергични реакции.
Метаболитни взаимодействия
Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти или растителни лекарства, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива. По подобен начин прекратяването на прилагането на такива продукти или растителни лекарства може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, а оттам и върху нивата на такролимус в кръвта.
Фармакокинетичните проучвания показват, че повишаването на нивата на такролимус в кръвта, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, е резултат основно от повишаването на пероралната бионаличност на такролимус, което се дължи на инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.
Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта под наблюдението на специалист трансплантолог, както и мониториране на функцията на присадката, удължаването на QT интервала (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, включително невротоксичност, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на СУР3А4 и да се адаптира или прекъсне дозата на такролимус, ако е подходящо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и 4.4). По подобен начин пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно, когато използват такролимус едновременно с няколко вещества, които влияят на CYP3A4, тъй като ефектите върху експозицията на такролимус може да бъдат усилени или намалени.
Лекарствените продукти, които имат ефект върху такролимус, са посочени в таблицата по-долу. Примерите за лекарствени взаимодействия нямат за цел да бъдат изчерпателни или всеобхватни и поради това трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на всяко лекарство, което се прилага едновременно с такролимус, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и конкретните действия, които да бъдат предприети по отношение на едновременното приложение.
Лекарствени продукти, които имат ефект върху такролимус
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| Грейпфрут или сок от грейпфрут | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) (вж. точка 4.4). | Да се избягва грейпфрут или сок от грейпфрут |
| Циклоспорин | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. | Трябва да се избягва едновременната употреба на циклоспорин и такролимус (вж. точка 4.4). |
| Продукти, известни с нефротоксичните или невротоксичните си ефекти: аминогликозиди, гиразни инхибитори, ванкомицин, сулфаметоксазол + триметоприм, НСПВС, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин Б, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет | Може да се повишат нефротоксичните или невротоксичните ефекти на такролимус. | Трябва да се избягва едновременната употреба на такролимус с лекарства, за които е извесно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се мониторира бъбречната функция и други нежелани реакции и да се адаптира дозата на такролимус, ако е необходимо. |
| Силни инхибитори наCYP3A4:противогъбични средства (например кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидни антибиотици (например телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, йозамицин), HIV протеазни инхибитори (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир), HCV протеазни инхибитори (например телапревир, боцепревир и комбинацията от омбитасвир и паритапревир с ритонавир, | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например нефротоксичност, невротоксичност, удължаване на QT интервала), което изисква внимателно мониториране (вж. точка 4.4).Може да възникнат бързи и резки повишения на нивата на такролимус още в рамките на 1 – 3 дни след едновременното приложение въпреки незабавното намаляване | Препоръчва се избягване на съпътстваща употреба. Ако не може да се избегне едновременно приложение на силен инхибитор на CYP3A4, обмислете възможността за пропускане на дозата такролимус в деня, в който е започнат приемът на силен инхибитор на CYP3A4.Започнете отново приема на такролимус на следващия ден с намалена доза въз основа на концентрациите на такролимус в кръвта.Промените на дозата такролимус и/или на честотата на прилагане трябва да се индивидуализират и |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| използвана със и без дазабувир), нефазодон, фармакокинетичният енхансер кобицистат и инхибиторите на киназата иделализиб и церитиниб. Наблюдавани са също силни взаимодействия с макролидния антибиотик еритромицин. | на дозата такролимус. Общата експозиция на такролимус може да се увеличи >5 пъти. Когато се прилагат едновременно комбинации с ритонавир, експозицията на такролимус може да се повиши >50 пъти.При почти всички пациенти може да е необходимо намаляване на дозата такролимус и може да се наложи също временно прекъсване на приема на такролимус. Ефектът върху концентрациията на такролимус в кръвта може да остане няколко дни след приключване на едновременното приложение. | адаптират според нуждата въз основа на най-ниските концентрации на такролимус, които трябва да се оценят към момента на иницииране, да се мониторират често през цялото време (като се започне през първите няколко дни) и да се оценят повторно при и след завършване на прилагането на инхибитора на CYP3A4. При завършване на прилагането съответната доза и честота на прилагане на такролимус трябва да се определи въз основа на концентрациите на такролимус в кръвта.Внимателно мониториране на бъбречната функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| Умерени или слаби инхибитори на CYP3A4: противогъбични средства (например флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидни антибиотици (например азитромицин), блокери на калциевите канали (например нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, етинилестрадиол, ланзопразол, омепразол, елбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусни срещу HCV, летермовир срещу CMV и тирозин киназните инхибитори нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и растителни лекарства (от традиционната китайска медицина), съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) (вж. точка 4.4). Може да възникне бързо повишаване на нивото на такролимус. | Често мониториране на най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение. Намаляване на дозата на такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2). Внимателно мониториране на бъбречната функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| In vitro следните вещества са показали, че са потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолaм, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен. | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) (вж. точка 4.4). | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и намаляване на дозата на такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2).Внимателно мониториране на бъбречната функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| Силни индуктори наCYP3A4:рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, ензaлутамид, митотан или жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне (вж.точка 4.4). Максимален ефект върху концентрациите на такролимус в кръвта може да бъде постигнат 1 –2 седмици след едновременното приложение. Ефектът може да остане 1 –2 седмици след приключване на лечението. | Препоръчва се избягване на съпътстваща употреба. Ако не може да се избегне, може да е необходимо повишаване на дозата такролимус при пациентите. Промените на дозата такролимус трябва да се индивидуализират и адаптират според нуждата въз основа на най-ниските концентрации на такролимус, които трябва да се оценят към момента на иницииране, да се мониторират често през цялото време (като се започне през първите няколко дни) и да се оценят отново при и след завършване на прилагането на индуктора на CYP3A4. След завършване на използването на индуктора на на CYP3A4 дозата такролилимус може да се наложи да бъде адаптирана постепенно. Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Умерени индуктори наCYP3A4:метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, ефавиренц, етравирин, невирапин; слаби индуктори на CYP3A4:флуклоксацилин | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне (вж.точка 4.4). | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата на такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2).Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Каспофунгин | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата на такролимус, ако е |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| отхвърляне. Механизмът на взаимодействие не е установен. | необходимо (вж. точка 4.2). Внимателно мониториране на функцията на присадката. | |
| Канабидиол (инхибитор наP-gp) | Съобщава се за повишени нива на такролимус в кръвта при съпътстваща употреба на такролимус с канабидиол. Това може да се дължи на инхибиране на P-гликопротеина в червата, което води до повишаване на бионаличността на такролимус. | Такролимус и канабидиол трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание, като се мониторира внимателно за нежелани реакции. Трябва да се мониторират най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се адаптира дозата на такролимус, ако е необходимо (вж. точки 4.2 и 4.4). |
| Продукти, известни с високия си афинитет към плазмените протеини, например: НСПВС, перорални антикоагуланти, перорални антидиабетни средства | Такролимус екстензивно се свързва с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2). |
| Прокинетични средства: метоклопрамид, циметидин и магнезиев/алуминиев хидроксид | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала). | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и намаляване на дозата такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2).Внимателно мониториране на бъбречната функция, за удължаване на QT интервала с ЕКГ и за други нежелани реакции. |
| Поддържащи дози кортикостероиди | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне (вж.точка 4.4). | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата такролимус, ако е необходимо (вж. точка 4.2).Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| Висока доза преднизолон или метилпреднизолон | Може да има влияние върху нивата на такролимус в кръвта (повишаване или понижаване), когато се прилага за лечение на остро отхвърляне. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо. |
| Директно действаща антивирусна (DAA) терапия | Може да има влияние върху фармакокинетиката на такролимус чрез промени в чернодробната функция по време на DAA терапия, свързана с клирънс на хепатитен вирус. Може да се получи понижаване на нивата на такролимус в кръвта.Потенциалът за инхибиране на CYP3A4 на някои DAA обаче може да намали този ефект или да доведе до повишени нива на такролимус в кръвта. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо, за да се осигури продължителна ефикасност и безопасност. |
Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура) (вж. точка 4.4).
Тъй като лечението с такролимус може да е свързано с хиперкалиемия или може да засили вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва повишен прием на калий, или
калий съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон)(вж. точка 4.4). Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с други вещества, които повишават серумния калий като например триметоприм и котримoксазол (триметоприм/ сулфаметоксазол), тъй като е известно че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на серумния калий.
Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти
Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова съпътстващата му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да повлияе техния метаболизъм. Времето на полуживот на циклоспорин е удължено при съпътстващо приложение с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.4).
Доказано е, че такролимус увеличава нивото на фенитоин в кръвта.
Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.
Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно приложение на такролимус.
Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.
Микофенолова киселина. Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на микофенолова киселина. Активните вещества, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или обратното.
Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективна. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Бременност
Данните, получени при жени, показват, че такролимус преминава през плацентата. Съществува риск от хиперкалиемия при новороденото (напр. честота при новородените 7,2%, т.е. 8 от 111), която обикновено се нормализира спонтанно. Лечение с такролимус на бременни жени може да се обсъди, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено ефекти върху бъбреците).
Резултати от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност [EUPAS37025] Постмаркетингово проучване за безопасност анализира 2 905 случая на бременност от Mеждународния регистър на бременност при трансплантации (Transplant Pregnancy Registry International TPRI), като оценява изхода от бременността при жени, лекувани с такролимус
(383 проспективно съобщени, включително 247 пациентки с трансплантиран бъбрек и 136 с трансплантиран черен дроб), и такива, лекувани с други имуносупресори. Въз основа на ограничени данни (289 проспективно съобщени случая на бременност с експозиция на такролимус през първия триместър) резултатите от проучването не показват повишен риск от големи малформации. Наблюдава се тенденция към по-висока честота на спонтанен аборт сред жени, лекувани с такролимус, в сравнение с алтернативни имуносупресори. Наблюдава се и тенденция към по-висока честота на прееклампсия сред пациентките с трансплантиран бъбрек, лекувани с такролимус. Като цяло няма достатъчно данни, за да се направи заключение за риска от тези резултати. Сред пациентките с трансплантирани бъбрек и черен дроб, с експозиция на такролимус по време на бременността, 45% - 55% от живородените деца са били родени преждевременно, като 75% - 85% са имали нормално тегло за гестационната си възраст при раждането. Подобни резултати са наблюдавани при други имуносупресори, въпреки че е трудно да се правят заключения поради ограничените данни.
При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).
Кърмене
Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат Tacforius.
Фертилитет
При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките, изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).
Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.
Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус върху способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукта.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100
до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки
(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Инфекции и инфестации
Както е добре известно за други мощни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, често са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.
Има съобщения за случаи на CMV инфекция, нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително такролимус капсули с удължено освобождаване.
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)
Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения, кожни злокачествени образувания и сарком на Капоши във връзка с лечение с такролимус.
Нарушения на кръвта и лимфната система
| чести: | анемия, тромбоцитопения, левкопения, отклонения в изследванията наеритроцитите, левкоцитоза |
| нечести: | коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни резултати отанализи на кръвосъсирване и кървене, тромботична микроангиопатия |
| редки: | тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия |
| с неизвестначестота: | чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия,фебрилна неутропения |
Нарушения на имунната система
Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).
| редки: | хирзутизъм |
| много чести: | захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия |
| чести: | метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия, претоварване с течности, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия,хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия |
| нечести: | дехидратация, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия |
Нарушения на ендокринната система Нарушения на метаболизма и храненето
Психични нарушения
| много чести: | безсъние |
| чести: | обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност,халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари |
| нечести: | психотични нарушения |
Нарушения на нервната система
| много чести: | главоболие, тремор |
| чести: | нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието, периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошенописане |
| нечести: | енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома,нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия |
| редки: | хипертония |
| много редки: | миастения |
| с неизвестначестота: | синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) |
Нарушения на очите
| чести: | нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия |
| нечести: | катаракта |
| редки: | слепота |
| с неизвестначестота | оптична невропатия |
Нарушения на ухото и лабиринта
| чести: | шум в ушите |
| нечести: | намален слух |
| редки: | невросензорна глухота |
| много редки: | влошено чуване |
Сърдечни нарушения
| чести: | исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия |
| нечести: | сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна хипертрофия, палпитации |
| редки: | перикарден излив |
| много редки: | Torsades de pointes |
Съдови нарушения
| много чести: | хипертония |
| чести: | тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивнинарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения |
| нечести: | дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт |
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
| чести: | паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив,кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления |
| нечести: | респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища,астма |
| редки: | синдром на остър респираторен дистрес |
Стомашно-чревни нарушения
| много чести: | диария, гадене |
| чести: | стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни заболявания, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци исимптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения |
| нечести: | остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеалнарефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха |
| редки: | псевдокиста на панкреаса, субилеус |
Хепатобилиарни нарушения
| чести: | нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки ихепатит, холестаза и жълтеница |
| редки: | венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробнатаартерия |
| много редки: | чернодробна недостатъчност |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
| чести: | обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване |
| нечести: | дерматит, фоточувствителност |
| редки: | токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) |
| много редки: | синдром на Stevens-Johnson |
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
| чести: | артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците |
| нечести: | ставни нарушения |
| редки: | намалена подвижност |
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
| много чести: | бъбречно увреждане |
| чести: | бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии,олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата |
| нечести: | хемолитично-уремичен синдром, анурия |
| много редки: | нефропатия, хеморагичен цистит |
| нечести: | дисменорея и маточно кървене |
| чести: | фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем,нарушено възприятие за телесната температура |
| нечести: | грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане,мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура |
| редки: | отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда |
| много редки: | увеличена мастна тъкан |
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Изследвания
| много чести: | отклонения в чернодробните функционални тестове |
| чести: | увеличена алкална фосфатаза в кръвта, увеличено телесно тегло |
| нечести: | увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечначестота, намаление на телесното тегло, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта |
| много редки: | абнормна ехокардиография, удължен QT интервал наелектрокардиограмата |
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
| чести: | първична дисфункция на присадката |
Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са редица свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).
Описание на определени нежелани реакции
Болка в крайниците е описана в редица публикувани съобщения на случаи като компонент от калциневринов инхибитор-индуциран болков синдром (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome - CIPS). Обикновено се проявява като двустранна (симетрична), силна, възходяща болка в долните крайници и може да бъде свързана със супратерапевтични нива на такролимус. Синдромът може да се повлияе от понижаване на дозата такролимус. При някои случаи е било необходимо преминаване към алтернативна имуносупресия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на уреята в кръвта, серумния креатинин и аланин аминотрансферазата.
Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.
Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрацията или -диафилтрацията са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случаи на перорална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.
Фармакологични свойства - Tacforius 0.5 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, калциневринови инхибитори, АТС код: L04AD02 Механизъм на действие
На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното кумулиране на съединението. FKBP12- такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на отделна група цитокинови гени.
Такролимус е високо ефективно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.
По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които предимно са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т- клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.
Резултати от клинични проучвания, проведени с такролимус капсули с удължено освобождаване, приемани веднъж дневно
Чернодробна трансплантация
Ефикасността и безопасността на такролимус капсули с удължено освобождаване и такролимус капсули с незабавно освобождаване, и двата в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 471 нови реципиенти на чернодробен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 32,6% в групата на лечение с
такролимус капсули с удължено освобождаване (N=237) и 29,3% в групата на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване (N=234). Терапевтичната разлика (такролимус капсули с удължено освобождаване – такролимус капсули с незабавно освобождаване) е 3,3% (95% доверителен интервал [-5,7%, 12,3%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 89,2% за такролимус капсули с удължено освобождаване и 90,8% за такролимус капсули с незабавно освобождаване; в рамото на лечение с такролимус капсули с удължено освобождаване умират 25 пациенти (14 жени, 11 мъже), а в рамото на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване умират 24 пациенти (5 жени, 19 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 85,3% за такролимус капсули с удължено освобождаване и 85,6% за такролимус капсули с незабавно освобождаване.
Бъбречна трансплантация
Ефикасността и безопасността на такролимус капсули с удължено освобождаване и такролимус капсули с незабавно освобождаване, и двата в комбинация с микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil, MMF) и кортикостероиди, са сравнени при 667 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 18,6% в група на лечение с такролимус капсули с удължено освобождаване (N=331) и 14,9% в група на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване (N=336). Терапевтичната разлика (такролимус капсули с удължено освобождаване – такролимус капсули с незабавно освобождаване) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 96,9% за такролимус капсули с удължено освобождаване и 97,5% за такролимус капсули с незабавно освобождаване; в рамото на лечение с такролимус капсули с удължено освобождаване умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже), а в рамото на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване умират 8 пациенти (3 жени, 5 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 91,5% за такролимус капсули с удължено освобождаване и 92,8% за такролимус капсули с незабавно освобождаване.
Ефикасността и безопасността на такролимус капсули с незабавно освобождаване, циклоспорин и такролимус капсули с удължено освобождаване, всички в комбинация с индукция с антитялото базиликсимаб, MMF и кортикостероиди, са сравнени при 638 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на липсата на ефикасност на 12-ия месец (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия, или отпаднал от проследяване) е 14,0% в групата на лечение с такролимус капсули с удължено освобождаване (N=214), 15,1% в групата на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване (N=212) и 17,0% в групата на лечение с циклоспорин (N=212). Терапевтичната разлика е -3,0% (такролимус капсули с удължено освобождаване -циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за такролимус капсули с удължено освобождаване спрямо циклоспорин и -1,9% (такролимус капсули с незабавно освобождаване - циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за такролимус капсули с незабавно освобождаване спрямо циклоспорин. Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 98,6% за такролимус капсули с удължено освобождаване, 95,7% за такролимус капсули с незабавно освобождаване и 97,6% за циклоспорин; в рамото на лечение с такролимус капсули с удължено освобождаване умират 3 пациенти (всички мъже), в рамото на лечение с такролимус капсули с незабавно освобождаване умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже) и в рамото на лечение с циклоспорин умират 6 пациенти (3 жени, 3 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 96,7% за такролимус капсули с удължено освобождаване, 92,9% за такролимус капсули с незабавно освобождаване и 95,7% за циклоспорин.
Клинична ефикасност и безопасност на такролимус капсули с незабавно освобождаване, приеман два пъти дневно, при първична органна трансплантация
В проспективни проучвания пероралният такролимус капсули с незабавно освобождане е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Като цяло профилът на безопасност на пероралния такролимус капсули с незабавно освобождаване при тези публикувани проучвания е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където такролимус капсули с незабавно освобождаване се използва като първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяко показание са обобщени по-долу.
Трансплантация на бял дроб
Междинният анализ на едно скорошно многоцентрово проучване с използване на перорален такролимус с незабавно освобождаване обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия при доза 0,01-0,03 mg/kg/дневно, а пероралният такролимус е приложен при доза
0,05 - 0,3 mg/kg/дневно. На първата година след трансплантацията е докладвана по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% спрямо 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2,86% спрямо 8,57%). Преживяемостта на пациентите на първата година е 80,8% в групата на лечение с такролимус и 83% в групата на лечение с циклоспорин.
Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на лечение с такролимус, сравнени с
67 пациенти на лечение с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под формата на непрекъсната интравенозна инфузия при доза 0,025 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза 0,15 mg/kg/дневно с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски нива в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите на първата година в групата на лечение с такролимус е 83% и 71% в групата на лечение с циклоспорин, а на втората година – съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата на лечение с такролимус (0,85 епизода) отколкото в групата на лечение с циклоспорин
(1,09 епизода). Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата на лечение с такролимус спрямо 38% при пациентите в групата на лечение с циклоспорин (р=0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0,02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
В допълнително двуцентрово проучване 26 пациенти са рандомизирани в групата на лечение с такролимус спрямо 24 пациенти в групата на лечение с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под формата на непрекъсната интравенозна инфузия при доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза 0,1 до 0,3 mg/kg/дневно с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта на първата година е 73,1% в групата на лечение с такролимус и 79,2% в групата на лечение с циклоспорин. В групата на лечение с такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спрямо 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33,3%).
Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по- малко на брой в групата на лечение с такролимус и в трите проучвания, а при едно от тези проучвания се съобщава за значително по-малка честота на бронхиолитис облитеранс синдром в групата на лечение с такролимус.
Трансплантация на панкреас
Едно многоцентрово проучване с използване на перорален такролимус капсули с незабавно освобождаване включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) или на циклоспорин (n=102). Началната
перорална доза такролимус по протокол е 0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5 - 10 ng/ml след
6 месеца. Преживяемостта на панкреаса на първата година е значително по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (p < 0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.
Трансплантация на черва
Публикуваният клиничен опит на един център от употребата на перорален такролимус капсули с незабавно освобождаване за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-вата година, 54% на 5-ата и 42% на 10-ата година. В ранните години началната перорална доза такролимус е
0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години. Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на вируса на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекции, костномозъчно стимулиране, допълнително приложение на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до 15 ng/ml и напоследък облъчване на алографта, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.
Абсорбция
Показано е, че при хора такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт.
Като цяло наличният такролимус се абсорбира бързо. Tacforius е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително 2 часа (tmax).
Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (под формата на капсули с незабавно освобождаване) е в порядъка на 20 - 25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%). Бионаличността на такролимус капсули с удължено освобождаване след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на абсорбция на такролимус капсули с удължено освобождаване са намалявали при прием с храна.
Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Tacforius
може да започне перорално.
При такролимус капсули с удължено освобождаване съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в цяла кръв в стационарно състояние. Поради това проследяването на най- ниските нива в цяла кръв дава добра представа за системната експозиция.
Разпределение
При хора разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазово.
В системното кръвообращение такролимус се свързва силно с еритроцитите, което води до съотношение на разпределението на концентрациите цяла кръв/плазма около 20:1. В плазмата такролимус се свързва в голяма степен (> 98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α-1-кисел гликопротеин.
Такролимус се разпределя екстензивно в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1 300 l (здрави доброволци). Съответните данни на база цяла кръв са средно 47,6 l.
Биотрансформация
Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3А4 (CYP3A4) и цитохром P450-3A5 (CYP3A5). Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях, обаче, има имуносупресивна активност in vitro, подобна на тази на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.
Елиминиране
Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави индивиди средният общ телесен клирънс, измерен в цяла кръв, е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойности съответно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус, или засилен метаболизъм, индуциран от кортикостероиди, са отговорни за по- високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.
Полуживотът на такролимус е дълъг и променлив. При здрави индивиди средният полуживот в цяла кръв е приблизително 43 часа.
След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоактивността се елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.
Фармацевтични данни - Tacforius 0.5 mg
Капсулно съдържимо
Етилцелулоза Хипромелоза 2910 Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат
Капсулна обвивка
Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg капсули с удължено освобождаване Червен железен оксид (E172)
Жълт железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171) Желатин
Tacforius 5 mg капсули с удължено освобождаване Червен железен оксид (E172)
Жълт железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171) Черен железен оксид (E172) Понсо 4R (E124)
Желатин Печатно мастило
Шеллак Пропиленгликол
Черен железен оксид (Е172) Калиев хидроксид
Такролимус е несъвместим с PVC (поливинилхлорид). Епруветките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Tacforius, не трябва да съдържат PVC.
Tacforius 0,5 mg / 1 mg капсули с удължено освобождаване
2 години
Tacforius 3 mg / 5 mg капсули с удължено освобождаване
30 месеца
След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
Прозрачен PVC/PVDC алуминиев блистер или перфориран блистер с единични дози, опакован в алуминиева торбичка със сушител, съдържащ 10 капсули.
Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg твърди капсули с удължено освобождаване
Видове опаковки: 30, 50 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30x1, 50x1 и 100x1 твърди капсули с удължено освобождаване в перфорирани блистери с единични дози.
Tacforius 1 mg твърди капсули с удължено освобождаване
Видове опаковки: 30, 50, 60 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30x1, 50x1, 60х1 и 100x1 твърди капсули с удължено освобождаване в перфорирани блистери с единични дози
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.