Иринотекан се използва за лечение на метастазирал колоректален карцином:

• В комбинация с 5 флуороурацил/фолинова киселина при възрастни пациенти в напреднал стадий на заболяването, които не са били подложени на предходна химиотерапия

• Като монотерапия при възрастни пациенти, неповлияни от предишно лечение с режим, включващ 5 флуороурацил,

В комбинация с цетуксимаб иринотекан се използва при възрастни пациенти с EGFR (рецептор на епидермален растежен фактор)-експресиращ, метастазирал колоректален карцином с KRAS (wild тип), чието метастатично заболяване не е било лекувано или не се е повлияло от предишно лечение с химиотерапия, включващо иринотекан (вижте точка 5.1).

Иринотекан се използва в комбинация с бевацизумаб, 5 флуороурацил и фолинова киселина като лечение от първа линия при пациенти с метастазирал колоректален карцином,

Иринотекан се използва в комбинация с капецитабин със или без бевацизумаб като лечение от първа линия при пациенти с метастазирал колоректален карцином.

Иринотекан Булгермед е показан само при възрастни.

Иринотекан инфузионен разтвор трябва да бъде въведен в периферна или централна вена.

Монотерапия (при пациенти, които са били подложени на лечение):

Препоръчителната доза иринотекан хидрохлорид 3 Н2О е 350 mg/m² телесна повърхност (BS), прилагана като интравенозна инфузия за период от 30 до 90 минути на интервал от три седмици (вж. също точки 4.4 и 6.6).

Комбинирана терапия (при пациенти, които не са били подложени на предходно лечение): Безопасността и ефикасността на иринотекан хидрохлорид в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина са потвърдени при следната терапевтична схема (вижте точка 5.1 ):

• Иринотекан хидрохлорид 3 Н2О с 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) на интервал от 2 седмици

Препоръчителната доза иринотекан хидрохлорид 3 Н2О е 180 mg/m² телесна повърхност, прилагана веднъж на всеки две седмици като интравенозна инфузия с продължителност от 30 до 90 минути, последвана от инфузия на фолинова киселина и 5-флуороурацил.

За информация относно дозиране и прилагане на съпътстващо лечение с цетуксимаб вижте продуктовата информация за цетуксимаб.

Обикновено се прилага същата доза иринотекан хидрохлорид 3 Н2О, използвана при последните няколко цикъла на предишния режим на лечение с иринотекан. Иринотекан хидрохлорид 3 Н2О може да бъде приложен не по-рано от 1 час след края на инфузията на цетуксимаб.

За информация относно дозиране и прилагане на бевацизумаб вижте продуктовата информация на бевацизумаб.

За информация относно дозиране и прилагане на комбинация с капецитабин вижте точка 5.1 и съответните точки от кратката характеристика на лекарствения продукт капецитабин.

Корекции на дозата

Иринотекан трябва да се прилага след необходимото възстановяване от всички нежелани реакции до степен 0 или I по скалата на NC1-CTC (Общи критерии за токсичност на Националния онкологичен институт) и когато диарията, свързана с лечението, напълно отзвучи.

В началото на всеки следващ цикъл на лечение дозата иринотекан и 5-флуороурацил, когато е приложимо, трябва да бъде намалена в съответствие с нежеланите лекарствени реакции от най- тежка степен, наблюдавани при предходното приложение. Терапията трябва да бъде отложена с 1 до 2 седмици, за да се даде възможност за възстановяване от нежеланите реакции, свързани с лечението.

Когато се наложи, дозата иринотекан и/или 5-флуороурацил трябва да бъде намалена с 15-20%, ако се появят следните нежелани лекарствени реакции:

• проява на хематологична токсичност (неутропения степен 4, фебрилна неутропения (неутропения степен 3-4 и температура степен 2-4), тромбоцитоления и левкопения (степен 4))

• проява на нехематологична токсичност (степен 3-4).

Препоръките за коригиране на дозата цетуксимаб при комбинирана терапия с иринотекан

трябва да бъдат взети под внимание съгласно кратката характеристика на лекарствения продукт за цетуксимаб.

В кратката характеристика на продукта за капецитабин се препоръчва първоначалната доза капецитабин да бъде намалена до 800 mg/m² два пъти дневно в случай на комбинирани терапии, включващи капецитабин, при пациенти на възраст над 65 години. Консултирайте се с кратка характеристика на лекарствения продукт капецитабин, за да научите предоставените препоръки за коригиране на дозата в случай на комбинирана терапия.

Продължителност на лечението

Лечението с иринотекан трябва да продължи до поява на обективно прогресиране на заболяването или до поява на недопустима токсичност.

Специални популации:

Пациенти с нарушена чернодробна функция

Монотерапия

В случай на пациенти с физическа годност по СЗО ≤ 2 първоначалната доза иринотекан се определя въз основа на нивото на билирубин, при условие че не е 3 пъти над горната граница на нормата. При пациентите с хипербилирубинемия и протромбин, повишени с повече от 50%, клирънсът на иринотекан е намален (вж. точка 5.2), което увеличава риска от хематологична токсичност. Поради това при тези пациенти трябва да се извършват ежеседмични изследвания на пълна кръвна картина.

• При пациенти с ниво на билирубин до 1,5 пъти горната граница на нормата препоръчваната доза иринотекан хидрохлорид 3 Н2О е 350 mg/m2.

• При пациенти с ниво на билирубин от 1,5 до 3 пъти горната граница на нормата, препоръчваната доза иринотекан хидрохлорид 3 Н2О е 200 mg/m2.

• Иринотекан не трябва да се прилага при пациенти с ниво на билирубин повече от 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.4).

Комбинирана терапия

Не са налични данни за пациенти с нарушена функция на черния дроб.

Пациенти с нарушена бъбречна функция

Иринотекан не се препоръчва за пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като не са провеждани клинични изпитвания при тази популация (вж. точки 5.2).

Пациенти в старческа възраст

Не са провеждани фармакокинетични изпитвания при пациенти в напреднала възраст. Въпреки това дозата трябва да бъде внимателно подбрана при тази група пациенти поради по-голямата вероятност от понижени биологични функции. Тази популация изисква по-интензивно наблюдение (вж. точка 4.4).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активното вещество или някоя от помощните съставки, посочени в точка 6.1.

• Хронично възпалително заболяване на червата и/или чревна обструкция (вж. точка 4.4).

• Кърмене (вж. точка 4.6):

• Нива на билирубин повече от 3 пъти горната граница на нормата (вж. точка

• Костно мозъчна недостатъчност.

• Физическа годност по СЗО >2.

• Едновременно приложение на лекарства, съдържащи жълт кантарион (вж.точка 4.5)

• Живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.5).

За допълнителни противопоказания за цетуксимаб, бевацизумаб или капецитабин се консултирайте с кратката характеристика на продукта на тези лекарствени продукти.

С оглед вида и честотата на нежеланите лекарствени реакции иринотекан трябва да се прилага само след преценка на очакваната полза от него спрямо възможните терапевтични рискове в следните случаи:

• При пациенти с рискови фактори, особено тези с физическа годност по СЗО=2.

• Строго болнично наблюдение се препоръчва в редките случаи, когато се прецени, че е малко вероятно пациентите да спазват правилно съветите за справяне с нежеланите лекарствени реакции (незабавно и продължително антидиарийно лечение, съчетано с прием на големи количества течности в случай на диария от забавен тип).

Обикновено иринотекан се назначава като монотерапия, прилагана на интервал от 3 седмици. Въпреки това при пациенти, нуждаещи се от по-внимателно наблюдение, или пациенти, изложени на особено висок риск от тежка неутропения, може да се обмисли седмичен режим на лечение (вж. точка 5).

Диария от забавен тип

Пациентите трябва да бъдат запознати с риска от диария от забавен тип, която може да настъпи повече от 24 часа след приложението на иринотекан и по всяко време преди следващия цикъл на лечение. При пациентите на монотерапия с инфузия на иринотекан средното време на поява на първото течно изпражнение е 5 дни. Пациентите, получили диария, трябва незабавно да уведомят своя лекар и да започнат подходящо лечение без забавяне.

Пациенти, изложени на по-голям риск от диария, са тези, които преди това са били подложени на лъчетерапия на корем/таз, пациенти с хиперлевкоцитоза, пациенти с физическа годност по СЗО > 2 и жени. Ако не се лекува правилно, диарията може да бъде животозастрашаваща, особено при пациенти, които страдат и от неутропения.

Веднага след появата на първото течно изпражнение пациентите трябва да започнат да пият големи количества течности, съдържащи електролити. Незабавно трябва да бъде въведена подходяща противодиарийна терапия. Противодиарийната терапия се назначава от лечебното заведение, провеждащо лечението с иринотекан. Предписаните лекарствени продукти трябва да бъдат предоставени на пациентите веднага след изписването им от болницата, за да могат да започнат терапия против диария веднага след появата й. Освен това пациентите, развили диария, трябва незабавно да информират лекуващия лекар или болничното отделение, където се провежда лечението с иринотекан.

Препоръчваната в момента противодиарийна терапия се състои от високи дози лоперамид (4 mg начална доза, последвана от 2 mg на всеки 2 часа). Тази терапия трябва да продължи до 12 часа след последното течно изпражнение и не трябва да се променя. В никакъв случай не трябва да се прилага лоперамид в тази доза без прекъсване за повече от 48 часа поради риска от паралитичен илеус. Терапията с лоперамид трябва да се прилага в продължение на поне 12 часа.

В случай че диарията е свързана с тежка неутропения < 500 клетки/mm³, в допълнение към противодиарийната терапия трябва да се приложи и профилактично лечение с широкоспектърни антибиотици.

Препоръчва се болнично лечение на диария в допълнение към антибиотичното лечение в следните случаи:

• при диария, съчетана с висока температура,

• при тежка диария (налагаща интравенозна рехидратация),

• при диария, персистираща повече от 48 часа след съответното лечение с високи дози лоперамид.

Лоперамид не трябва да се прилага профилактично, дори при пациенти, които са имали диария от забавен тип в предходни цикли на лечение.

Препоръчва се намаление на дозата в следващите цикли на лечение при пациенти с тежка диария (вж. точка 4.2).

Хематология

Клинични изпитвания констатират, че честотата на неутропения степен 3 и 4 по скалата на NCl СТС (Общи критерии за токсичност на Националния онкологичен институт) е значително по- висока при пациенти, които са били подложени на лъчетерапия на таз/корем, отколкото при пациенти, които не са преминали през този тип лъчение.

Вероятността да развият неутропения степен 3 или 4 е значително по-голяма и при пациенти с изходно ниво на билирубин от 1,0 mg/dl или повече, отколкото при пациенти с нива на билирубин под 1,0 mg/dl.

Препоръчва се изследване на диференциална кръвна картина веднъж седмично по време на лечението с иринотекан. Пациентите трябва да бъдат информирани за риска от неутропения и важността на високата температура. Фебрилна неутропения (телесна температура > 38 °C и неутрофили ≤ 1000 клетки/mm³) трябва да бъде спешно лекувана в болнична обстановка с широкоспектърни интравенозни антибиотици.

Препоръчва се намаление на дозата в следващите цикли на лечение при пациенти с тежки хематологични нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.2).

Пациентите с тежка диария са изложени на повишен риск от инфекции и хематологична токсичност. Трябва да се изследва пълна кръвна картина при пациентите с тежка диария.

Нарушена чернодробна функция

Преди начало на лечението и преди всеки цикъл на лечение трябва да бъдат извършвани изследвания на чернодробната функция. При пациентите с нива на билирубин между 1,5 и 3 пъти горната граница на нормата клирънсът на иринотекан е намален (вижте точка 4.3).

Гадене и повръщане

Профилактично лечение с антиеметик се препоръчва преди всеки курс на лечение с иринотекан. Често се съобщава за гадене и повръщане. Пациенти с повръщане и диария от забавен тип трябва да бъдат приети в болница за лечение възможно най-скоро.

Остър холинергичен синдром

Ако се появи остър холинергичен синдром (дефиниран като ранна диария и други признаци и симптоми като изпотяване, коремни спазми, миоза и повишено слюноотделяне), трябва да се приложи атропин сулфат (0,25 mg подкожно), освен ако няма клинични противопоказания (вж. точка 4.8).

Тези симптоми, наблюдавани по време на или скоро след инфузия на иринотекан, са явно свързани с антихолинестеразната активност на изходното вещество иринотекан и е вероятно да се появяват по-често при по-високи дози иринотекан.

Необходимо е повишено внимание при пациенти с астма. При пациенти с анамнеза за тежък остър холинергичен синдром се препоръчва профилактично приложение на атропин сулфат преди прилагане на иринотекан.

Респираторни нарушения

При лечение с иринотекан понякога се появява интерстициална белодробна болест под формата на белодробни инфилтрати. Интерстицналната белодробна болест може да бъде фатална. Сред рисковите фактори, които могат да бъдат свързани с развитието на интерстициална белодробна болест, са използването на пневмотоксични лекарствени продукти, лъчелечение (радиотерапия) и колонии-стимулиращи фактори. Пациентите с рискови фактори трябва да бъдат внимателно наблюдавани преди и по време на лечение с иринотекан.

Екстравазация

Въпреки че не е известно иринотекан да води до некроза на тъканите, се препоръчва повишено внимание, за да се избегне екстравазация. Мястото на инфузията също трябва да бъде наблюдавано за признаци на възпаление. Ако възникне екстравазация, се препоръчва промиване на мястото и прилагане на лед.

Пациенти в старческа възраст

Регулиране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при възрастни пациенти поради по-голямата честота на понижени биологични функции, особено на чернодробната функция (вж. точка 4.2)

Хронично възпалително заболяване на червата и/или чревна обструкция

Пациентите не трябва да се лекуват с иринотекан до отстраняване на чревната обструкция (вж. точка 4.3.).

Бъбречна функция

Наблюдавани са повишени нива на серумен креатинин или урея в кръвта. Съобщени са случаи на остра бъбречна недостатъчност. Тези събития като цяло се отдават на усложнения свързани с инфекции или дехидратация във връзка с гадене, повръщане или диария. Cъобщени са и изолирани случаи на увредена бъбречна функция вследствие на синдром туморен лизис.

Лъчелечение (радиотерапия)

Пациентите, които вече са били подложени на лъчеление на таз/корем, са изложени на повишен риск от миелосупресия след приложение на иринотекан. Лекарите трябва да бъдат внимателни при лечение на пациенти, които вече са били подложени на продължително лъчение (например лъчеление на > 25 % от костния мозък и в рамките на 6 седмици преди началото на лечението с иринотекан). В тази популация може да е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Нарушения на сърдечната дейност

Миокардни исхемични събития са били съобщени при лечение с иринотекан, основно при пациенти със сърдечни заболявания, други известни рискови фактори за сърдечни заболявания или които са били подложени на цитотоксична химиотерапия (вж. точка 4.8).

Следователно пациентите с известни рискови фактори трябва да бъдат внимателно наблюдавани и трябва да се вземат мерки за свеждане до минимум на всички рискови фактори, на които може да се повлияе (например тютюнопушене, хипертония и хиперлипидемия).

Съдови нарушения

В редки случаи иринотекан се свързва с тромбоемболични събития (белодробна емболия, венозна тромбоза и артериална тромбоемболия) при пациенти с множество рискови фактори в допълнение към основната неоплазия.

Други

Тъй като този лекарствен продукт съдържа сорбитол, той не е подходящ за пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза.

Отделни случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност са наблюдавани при пациенти, страдащи от дехидратация, свързана с диария и/или повръщане, или сепсис.

Жените с детероден потенциал и мъжете по време на лечението трябва да използват контрацептивни средства и поне 3 месеца след приключването му.

Едновременната употреба на иринотекан с мощни инхибитори (например кетоконазол) или индуктори на CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Противопоказна едновременна употреба (вж. точка 4.3)

• Ваксини срещу жълта треска: риск от генерализирани реакции към ваксини

• Жълт кантарион: При малко по мащаб фармакокинетично проучване (n = 5), при което 350 mg/m² иринотекан е приложен съвместно с 900 mg жълт кантарион (чашковидна звъника), е наблюдавано намаляване с 42% на концентрацията на активния метаболит на иринотекан (SN- 38) в плазмата.

Жълтият кантарион намалява плазмените нива на SN-38, поради което не трябва да се използва съвместно с иринотекан (вж. точка 4.3).

• Атенюирани живи ваксини: Риск от системно, вероятно фатално, заболяване (например инфекции). Рискът е повишен при пациенти, които вече са имуносупресирани поради тяхното заболяване.

Непрепоръчителна едновременна употреба (вж. точка 4.4)

Необходимо е повишено внимание при пациентите, използващи лекарствени продукти, за които е известно, че инхибират цитохром Р450 ЗА4-зависимия метаболизъм на лекарствените продукти (например кетоконазол) или индуцират метаболизма (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин). Едновременната употреба на иринотекан с инхибитор или индуктор на този метаболитен път може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4,4).

Различни проучвания показват, че едновременното приложение на СYРЗА-индуциращи антиконвулсанти (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) води до намалена експозиция на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид и намалява фармакодинамичния ефект. Ефектът на антиконвулсантите се състои в намаление с 50% или повече на AUC на SN-38 и SN- 38 глюкуронид. Освен индукция на цитохром Р450 ЗА ензимите ускореното глюкурониране и увеличената жлъчна екскреция вероятно допринасят и за намалената експозиция на иринотекан и метаболнтите му.

Фенитоин: Риск от обостряне на конвулсиите в резултат на редуциране на абсорбцията на фенитоин в храносмилателния тракт от цитотоксични лекарствени продукти или риск от повишена токсичност поради ускоряване на чернодробния метаболизъм от фенитоин.

Едно проучване показва, че съвместното прилагане с кетоконазол води до намаляване на AUC на АРС с 87% и увеличаване на AUC на SN-38 със 109% в сравнение с прилагане на иринотекан без едновременно прилагане на кетоконазол.

Атазанавир сулфат: Едновременното приложение на атазанавир сулфат, инхибитор на CYP3A4 или UGT1А1, може да доведе до повишена системна експозиция на SN-38, активния метаболит на иринотекан. Лекуващите лекари трябва да имат това предвид при прилагане на тези лекарствени продукти.

Взаимодействие между иринотекан и миотонолитици не може да бъде изключено. Тъй като иринотекан има антихолинестеразна активност, лекарствените продукти с антихолинестеразна активност могат да удължат невромускулното блокиращо действие на суксаметониум и да антагонизират невромускулното блокиращо действие на недеполяризиращите лекарствени продукти.

Чести взаимодействия на всички цитотоксични вещества

Често се използват антикоагуланти поради по-висок риск от тромботични събития в туморни условия. Ако антагонистите на витамин К са посочени като антикоагуланти, е необходимо по- често наблюдение на INR (Международно нормализирано съотношение). Това се дължи на тесния терапевтичен индекс на антагонистите на витамин К, високата интра-индивидуална вариабилност на кръвна тромбогенност и възможното взаимодействие между пероралните антикоагуланти и химиотерапевтичните вещества, използвани за борба с рака.

Едновременно приложение, което трябва да се вземе под внимание

Циклоспорин, такролимус: Прекомерна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.

Цетуксимаб: Няма индикация, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратно.

Бевацизумаб: Според резултатите от проведено изпитване на лекарствените взаимодействия бевацизумаб няма съществен ефект върху фармакокинетиката на иринотекан и неговия активен метаболит SN-38. Все пак това не изключва повишение на токсичността поради фармакологичните им свойства.

5-флуороурацил/фолинова киселина: Едновременното приложение с 5 флуороурацил/фолинова киселина при комбинирана терапия не променя фармакокинетиката на иринотекан.

Жени в детеродна възраст/контрацепция при мъже и жени

Жените в детеродна възраст и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 1 до 3 месеца след това.

Няма информация за употребата на иринотекан при бременни жени. Установено е, че иринотекан е

ембриотоксичен и тератогенен при животни. Следователно въз основа на резултатите от проучванията върху животни и механизма на действие на иринотекан това вещество не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо.

¹⁴С-иринотекан е открит в млякото на кърмещи плъхове. Не е известно дали иринотекан се екскретира в човешката кърма. Впоследствие кърмачетата могат да изпитат нежелани лекарствени реакции. Ето защо кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечение с иринотекан (вж. точка 4.3).

Няма информация за ефекта на иринотекан върху фертилитета при хората. При животни е доказано, че иринотекан влияе върху фертилитета на потомството (вж. точка 5.3.).

Пациентите трябва да бъдат предупреди за вероятността от замайване или нарушено зрение, които могат да възникнат в рамките на 24 часа след приложение на иринотекан, и инструктирани да не шофират и да не използват машини, ако изпитат тези симптоми.

Клинични изпитвания

Много от наличната информация относно нежеланите лекарствени реакции идва от проучвания при метастазирал колоректален карцином: нивата на честота на наблюдаваните нежелани реакции са посочени по-долу. Приема се, че нежеланите лекарствени реакции при други показания са подобни на тези при колоректален карцином.

Най-честите (≥1/10) дозолимитиращи нежелани лекарствени реакции при лечение с иринотекан са диария от забавен тип (повече от 24 часа след приложение) и нарушения на кръвта, включително неутропения, анемия и тромбоцитопения.

Неутропения е дозолимитираща токсична реакция. Наблюдаваната неутропения е обратима и не-кумулативна; средната продължителност до надир (най-ниската точка) е 8 дни, независимо от това дали лекарственият продукт е използван като монотерапия, или в комбинирана терапия.

Много често се наблюдава тежък преходен остър холинергичен синдром.

Основните симптоми са дефинирани като ранна диария и различни други симптоми като коремни болки, изпотяване, миоза и повишено слюноотделяне, настъпили по време на инфузията с иринотекан или през първите 24 часа след това. Симптомите изчезват след приложение на атропин (вж. точка 4.4).

Монотерапия

Следните нежелани лекарствени реакции, възможно или вероятно свързани с приложението на Иринотекан Хидрохлорид 3 Н2O, се съобщават при 765 пациенти, лекувани с препоръчителната доза от 350 mg като монотерапия. Нежеланите лекарствени реакции са посочени в низходящ ред по отношение на степента на реакцията в рамките на всяка честотна категория. Оценка на честотата: много чести (≥ 1/10), чести(≥ 1/100, < 1/10), нечести (≥ 1/1000, < 1/100), редки (≥ 1/10 000, < 1/1000) и много редки (< 1/10 000).

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции (монотерапия)

Тежка диария е наблюдавана при 20 % от пациентите, които са следвали препоръките за овладяване на диария. Тежка диария е настъпила в 14% от оценяваните цикли. Медианата на времето на настъпване на първото течно изпражнение е 5 дни след инфузията с иринотекан. Гадене и повръщане в тежка степен са наблюдавани в около 10% от пациентите, лекувани с антиеметици.

Запек е наблюдаван при по-малко от 10 % от пациентите.

Неутропения е наблюдавана при 78,7 % от пациентите и е била тежка (неутрофили < 500 клетки/mm³) при 22,6 %. В оценяваните цикли 18% от пациентите са имали брой на неутрофилите по-малък от 1000 клетки/mm³, 7,6 % от които с брой на неутрофилите по-малък от 500 клетки/mm³. До 22-рия ден обикновено е постигано пълно възстановяване.

Фебрилна неутропения е наблюдавана при 6,2 % от пациентите и 1,7 % от циклите. Инфекции са настъпили при 10,3 % от пациентите (2,5 % от циклите). При около 5,3 % от пациентите (1,1 % от циклите) те са свързани с тежка неутропения и са довели до смърт в 2 случая.

Анемия е съобщена при около 58,7 % от пациентите (8 % със стойности на хемоглобин < 80 g/l и 0,9 % със стойности на хемоглобин < 6,5 g/100 ml).

Тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 7,4 % от пациентите и 1,8 % от циклите. 0,9 % от пациентите в 0,2 % от циклите са имали брой на тромбоцитите < 50 000 клетки/mm³. Почти всички пациенти са се възстановили напълно до 22-рия ден.

Остър холинергичен синдром

Тежък преходен остър холинергичен синдром е наблюдаван при 9 % от пациентите.

Астения в тежка степен е наблюдавана при по-малко от 10 % от пациентите, лекувани с монотерапия. Не е установена ясна причинно-следствена връзка с иринотекан, Пирексия или придружаваща тежка неутропения са настъпили при 12 % от пациентите, лекувани с монотерапия.

Лабораторни изследвания

Преходни и леки до умерени повишения в серумните нива на трансаминазите, алкалната фосфатаза или билирубина се наблюдават в 9,2%, 8,1% и 1,8% от пациентите, лекувани с монотерапия без прогресивни чернодробни метастази.

Преходни и леки до умерени повишения в нивата на серумния креатинин се наблюдават при 7,3 % от пациентите.

Комбинирана терапия

Нежеланите лекарствени реакции, посочени в тази точка, се отнасят за иринотекан.

Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратно. Допълнителните нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при комбинация с цетуксимаб, съответстват на очакваните нежелани реакции за цетуксимаб (като 88% обриви по кожата, подобни на акне). За повече информация относно нежеланите лекарствени реакции при комбинация на иринотекан с цетуксимаб се консултирайте с кратката характеристика на лекарствения продукт за цетуксимаб.

Пациентите, лекувани с капецитабин в комбинация с иринотекан, са получили следните нежелани лекарствени реакции в допълнение или по-често от тези, съобщавани при пациентите, лекувани с капецитабин като монотерапия:

Много чести, нежелани лекарствени реакции от всички степени: тромбоза/емболия.

Чести, нежелани лекарствени реакции от всички степени: реакция на свръхчувствителност, миокардна исхемия/инфаркт.

Чести, нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4: фебрилна неутропения.

За подробна информация относно нежеланите лекарствени реакции при капецитабин се консултирайте с кратката характеристика на лекарствения продукт за капецитабин.

Пациентите, лекувани с капецитабин в комбинация с иринотекан и бевацизумаб, са получили следните нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4 в допълнение или по-често от тези съобщавани при пациентите, лекувани с капецитабин като монотерапия:

Чести, нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4: Неутропения, тромбоза емболия хипертония н миокардна исхемия/инфаркт.

За подробна информация относно нежеланите лекарствени реакции при капецитабин и бевацизумаб се консултирайте с кратката характеристика на продукта съответно за капецитабин и бевацизумаб.

Хипертония от степен 3 се съобщава като основния значителен риск, свързан с прилагане на бевацизумаб в допълнение към болус доза иринотекан/5-флуороурацил/фолинова киселина. Съобщава се за леко повишение на нежеланите лекарствени реакции от степен 3 и 4, свързани с химиотерапията, под формата на диария и левкопения сред пациентите на този режим на лечение в сравнение с пациентите, приемащи само болус доза иринотекан/5- флуороурацил/фолинова киселина. За повече информация относно нежеланите лекарствени реакции при комбинация с бевацизумаб се консултирайте с кратката характеристика на лекарствения продукт за бевацизумаб.

Иринотекан е проучван в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина в случаи на метастазирал колоректален карцином.

Данните за безопасност относно нежеланите лекарствени реакции, получени от клинични изпитвания, показват много чести възможно или вероятно свързани NCI (Общи критерии за токсичност) нежелани лекарствени реакции от степен 3 или 4 под формата на нарушения на кръвоносната и лимфната система, гастроинтестинални нарушения и нарушения на кожата и подкожната тъкан.

Следните нежелани лекарствени реакции, възможно или вероятно дължащи се на приложението на иринотекан, се съобщават при 145 пациенти, лекувани с иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил/фолинова киселина в препоръчителната доза от 180 mg/m² телесна повърхност на всеки 2 седмици.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции (комбинирана терапия)

Тежка диария е наблюдавана при 13,1 % от пациентите, които са следвали препоръките за овладяване на диария. Тежка диария е настъпила в 3,9 % от оценяваните цикли.

Сред пациентите е наблюдавана по-ниска честота на тежка степен на гадене (2,1%) и повръщане (2,8%).

Запек, свързан с иринотекан и/или лоперамид, е наблюдаван при 3,4 % от пациентите.

Неутропения е наблюдавана при 82,5 % от пациентите и е била тежка (неутрофили <500 клетки/mm³) при 9,8 %. В оценяваните цикли 67,3 % от пациентите са имали брой на неутрофилите по-малък от 1000 клетки/mm³, 2,7 % от които с брой на неутрофилите по-малък от 500 клетки/mm³. Пълно възстановяване обикновено е постигано в рамките на 7 до 8 дни. Фебрилна неутропения е наблюдавана при 3,4 % от пациентите и 0,9 % от циклите.

Инфекции са настъпили при 2 % от пациентите (0,5 % от циклите). При около 2,1 % от пациентите (0,5 % от циклите) те са свързани с тежка неутропения и са довели до смърт в един случай.

Анемия е съобщена при около 97,2 % от пациентите (2,1 % със стойности на хемоглобин < 80 g/l).

Тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 32,6 % от пациентите и 21,8 % от циклите. Не са наблюдавани случаи на тежка тромбоцитопения (< 50 000 клетки/mm³).

Остър холинергичен синдром

Тежък преходен остър холинергичен синдром е наблюдаван при 1,4 % от пациентите, лекувани с комбинирана терапия.

Астения в тежка степен е наблюдавана при 6,2 % от пациентите, лекувани с комбинирана терапия. Не е установена ясна причинно-следствена връзка с иринотекан.

Висока температура при отсъствие на инфекции или съпътстваща тежка неутропения е настъпила при 6,2 % от пациентите, лекувани с комбинирана терапия.

Лабораторни изследвания

Преходни повишения (степен 1 и 2) на серумните нива на трансаминаза, алкална фосфатаза или билирубин са наблюдавани при 15%, 11%, 11% и 10% от пациентите при отсъствие на прогресивни чернодробни метастази. Преходни повишения от 3-та степен са наблюдавани при 0 %, 0 %, 0 % и 1 % от пациентите. Не са наблюдавани повишения от 4-та степен.

Много рядко се съобщава за повишения на амилаза и/или липаза.

Докладвани са редки случаи на хипокалиемия и хилонатриемия, обикновено свързани с диария и повръщане.

Други нежелани лекарствени реакции, съобщавани при клинични изпитвания със седмичен режим на лечение с иринотекан

Следните събития, свързани с изпитваното лекарство, са съобщавани в клинични изпитвания с

иринотекан: болка, сепсис, ректално кървене, гастроинтестинална инфестация на монилиа, хипомагнезиемия, кожен обрив, кожни симптоми, абнормна походка, объркване, главоболие, припадък, горещи вълни, брадикардия, инфекция на пикочните пътища, повишен GGTP, екстравазация, синдром на туморен лизис, сърдечносъдови заболявания (ангина пекторис, сърдечен арест, инфаркт на миокарда, исхемия на миокарда, периферно съдови нарушения съдови нарушения), тромбоемболични събития (артериална тромбоза, церебрален инфаркт цереброваскуларен инцидент, дълбок тромбофлебит, емболия на долните крайници белодробна емболия, тромбофлебит, тромбоза и внезапна смърт) (вижте точка 4.4).

Опит след разрешението за употреба

Честота на опита след разрешението за употреба не е известна (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Отделни случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или сърдечносъдова недостатъчност са наблюдавани при пациенти, преживели епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане или сепсис.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез чрез националната система за съобщаване, в Изпълнителната агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8,1303 София, Тел.: +3528903417, уебсайт: wwvv.bda.bg.

Има съобщения за предозиране, което би могло да бъде животозастрашаващо, при дози до около два пъти препоръчителната терапевтична доза. Най-значителните нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в този контекст, са тежка неутропения и диария. Не е известен антидот на иринотекан. Трябва да се започне максимално поддържащо лечение, за да се предотврати дехидратацията, причинена от диария, или за лечение на инфекциозни усложнения.