Thiotepa Riemser 15 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Thiotepa 15 mg
Тиотепа Riemser е показан в комбинация с други лекарствени продукти за химиотерапия:
-
със или без цялостно облъчване на тялото (total body irradiation, TBI), като кондициониращо лечение преди алогенна или автоложна трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) при хематологични заболявания при възрастни и педиатрични пациенти;
-
когато е подходяща химиотерапия с висока доза, заедно с прилагане на HPCT, при солидни тумори при възрастни и педиатрични пациенти.
Приложението на Тиотепа Riemser трябва да се следи от лекар, който има опит в кондициониращо лечение преди трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки.
Дозировка
Тиотепа Riemser се прилага в различни дози, в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти, при пациенти с хематологични заболявания или солидни тумори преди HPCT.
Дозировката на Тиотепа Riemser e представена, при възрастни и педиатрични пациенти, според вида HPCT (автоложна или алогенна) и заболяването.
Възрастни пациенти
АВТОЛОЖНА HPCT
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 125 mg/m2/ден
(3,38 mg/kg/ден) до 300 mg/m2/ден (8,10 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ
Препоръчителната доза варира от 125 mg/m2/ден (3,38 mg/kg/ден) до 300 mg/m2/ден
(8,10 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ НА ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА (ЦНС)
Препоръчителната доза е 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана
2 последователни дни преди автоложна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 370 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ
Препоръчителната доза варира от 150 mg/m2/ден (4,05 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
Солидни тумори
Препоръчителната доза при солидни тумори варира от 120 mg/m2/ден (3,24 mg/kg/ден) до
250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 2 до 5 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
РАК НА ГЪРДАТА
Препоръчителната доза варира от 120 mg/m2/ден (3,24 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 3 до 5 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ТУМОРИ В ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА
Препоръчителната доза варира от 125 mg/m2/ден (3,38 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 3 до
4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
РАК НА ЯЙЧНИЦИТЕ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 2 последователни дни преди автоложна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ГЕРМИНАТИВНОКЛЕТЪЧНИ ТУМОРИ
Препоръчителната доза варира от 150 mg/m2/ден (4,05 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 481 mg/m2/ден (13 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 3 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 555 mg/m2 (15 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ
Препоръчителната доза при лимфом е 370 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 370 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ
Препоръчителната доза е 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 185 mg/m2 (5 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ЛЕВКЕМИЯ
Препоръчителната доза варира от 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 481 mg/m2/ден
(13 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 2 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 555 mg/m2
(15 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение. ТАЛАСЕМИЯ
Препоръчителната доза е 370 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
370 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
Педиатрична популация
АВТОЛОЖНА HPCT
Солидни тумори
Препоръчителната доза при солидни тумори варира от 150 mg/m2/ден (6 mg/kg/ден) до
350 mg/m2/ден (14 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 1 050 mg/m2
(42 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение. ТУМОРИ В ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА
Препоръчителната доза варира от 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден) до 350 mg/m2/ден
(14 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 3 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 375 mg/m2 (15 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ЛЕВКЕМИЯ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
250 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение. ТАЛАСЕМИЯ
Препоръчителната доза варира от 200 mg/m2/ден (8 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 250 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
РЕФРАКТЕРНА ЦИТОПЕНИЯ
Препоръчителната доза е 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 3 последователни дни преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 375 mg/m2 (15 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
ГЕНЕТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Препоръчителната доза е 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 2 последователни дни преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 250 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение.
СЪРПОВИДНО-КЛЕТЪЧНА АНЕМИЯ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
250 mg/m2 (10 mg/kg), по време на цялото кондициониращо лечение. Специални популации
Бъбречно увреждане
Не са извършвани проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като тиотепа и неговите метаболити се екскретират в малка степен с урината, не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречна недостатъчност. Въпреки това се препоръчва да се внимава (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Тиотепа не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като тиотепа се метаболизира главно чрез черния дроб, трябва да се внимава, когато тиотепа се използва при пациенти със съществуващо нарушение на чернодробната функция, особено при онези с тежко чернодробно увреждане Не се препоръчва коригиране на дозата при преходни промени на чернодробните показатели (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Приложението на тиотепа не е специално изследвано при пациенти в старческа възраст. Въпреки това, в клиничните проучвания, една част от пациентите над 65-годишна възраст получават същата кумулативна доза като другите пациенти. Не се счита за необходимо коригиране на дозата.
Начин на приложение
Тиотепа Riemser e за интравенозно приложение. Трябва да се прилага от квалифициран медицински специалист като 2-4-часова интравенозна инфузия чрез централен венозен катетър.
Всеки флакон тиотепа 15 mg трябва да се реконституира с 1,5 ml стерилна вода за инжекции. Всеки флакон тиотепа 100 mg трябва да се реконституира с 10 ml стерилна вода за инжекции.
Общият обем на реконституираните за приложение флакони преди приложение трябва да се разреди допълнително с 500 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%),
(1 000 ml, ако дозата е по-голяма от 500 mg). При педиатрични пациенти, ако дозата е по-малка от 250 mg, може да бъде използван съответният обем на инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0.9%), за достигане крайна концентрация на Тиотепа Riemser между 0,5 и
1 mg/ml. За указания относно реконституирането и последващото разреждане преди приложение вижте точка 6.6
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Могат да настъпят локални реакции, свързани със случайна експозиция на тиотепа. Затова при приготвяне на инфузионния разтвор се препоръчва употребата на ръкавици. Ако разтвор тиотепа случайно попадне върху кожата, тя незабавно трябва да се измие старателно със сапун и вода. Ако тиотепа случайно попадне върху лигавици, те трябва да се промият обилно с вода (вж. точка 6.6).
Последствието от лечението с тиотепа в препоръчителните доза и схема е тежка миелосупресия, наблюдавана при всички пациенти. Може да се развие тежка гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или комбинация от тях. По време на лечението трябва често да се проверява пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки, и броя на тромбоцитите, докато се постигне възстановяване.
Поддържането на тромбоцитите и червените кръвни клетки, както и използването на растежни фактори като гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), трябва да се прилага по медицинско показание. Препоръчва се всекидневно проследяване на броя на белите кръвни клетки и тромбоцитите по време на терапията с тиотепа и след трансплантацията за поне
30 дни.
Трябва да се има предвид профилактичната или емпиричната употреба на антиинфекциозни продукти (антибактериални, антимикотични, противовирусни) за превенция и контрол на инфекции по време на периода на неутропения.
Тиотепа не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като тиотепа се метаболизира главно чрез черния дроб, трябва да се внимава, когато тиотепа се използва при пациенти със съществуващо нарушение на чернодробната функция, особено при тези с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се серумната трансаминаза, алкалната фосфатаза и билирубинът да се следят редовно при лечение на такива пациенти след трансплантация, за ранно откриване на хепатотоксичност.
Пациенти, които са се подлагали на лъчетерапия, повече от или за три цикъла химиотерапия, или предишна трансплантация на прогениторни клетки, могат да са изложени на повишен риск от венооклузивна болест на черния дроб (вж. точка 4.8).
Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за сърдечни заболявания, а сърдечната функция трябва да се наблюдава редовно при пациенти, приемащи тиотепа.
Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за бъбречни заболявания и да се предвиди периодично наблюдение на бъбречната функция по време на терапия с тиотепа.
Тиотепа може да предизвика белодробна токсичност, която може да се добави към ефектите от други цитотоксични агенти (бусулфан, флударабин и циклофосфамид) (вж. точка 4.8).
Предишно мозъчно или краниоспинално облъчване може да допринесе за тежки токсични реакции (например енцефалопатия).
Повишеният риск от вторичнo злокачествено заболяване при тиотепа, известен канцероген при хората, трябва да се обясни на пациента.
Не се препоръчва съпътстваща употреба с живи атенюирани ваксини (с изключение на ваксини за жълта треска), фенитоин и фосфенитоин (вж. точка 4.5).
Тиотепа не трябва да се прилага едновременно с циклофосфамид, когато двата лекарствени продукта са включени в едно и също кондициониращо лечение. Тиотепа Riemser трябва да се прилага след завършване на инфузия с циклофосфамид (вж. точка 4.5).
При съпътстваща употреба на тиотепа и инхибитори на CYP2B6 или CYP3A4, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани клинично (вж. точка 4.5).
Както повечето алкилиращи средства, тиотепа може да увреди фертилитета при мъжете и жените. Пациентите от мъжки пол трябва да потърсят съвет за криоконсервиране на своята семенна течност преди лечението да започне и не трябва да създават деца по време на лечението и до една година след преустановяването му (вж. точка 4.6).
Специфични взаимодействия с тиотепа
Живи вирусни или бактериални ваксини не трябва да се прилагат на пациент, приемащ имуносупресивно химиотерапевтично средство, и трябва да изминат поне три месеца между прекратяването на терапията и ваксинацията.
Тиотепа изглежда се метаболизира от CYP2B6 и CYP3A4. Едновременното приложение с инхибитори на CYP2B6 (например клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например азолови антимикотици, макролиди като еритромицин, кларитромицин, телитромицин и протеазни инхибитори) може да повиши плазмените концентрации на тиотепа и потенциално да намали концентрациите на активния метаболит TEPA. Едновременното приложение на индуктори на цитохром Р450 (като рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) може да увеличи метаболизма на тиотепа, което води до повишени плазмени концентрации на активния метаболит. Затова при съпътстваща употреба на тиотепа с тези лекарствени продукти, пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани в клинични условия.
Тиотепа е слаб инхибитор на CYP2B6 и затова може потенциално да повиши плазмените концентрации на веществата, метаболизирани от CYP2B6, като и фосфамид, тамоксифен, бупропион, ефавиренц и циклофосфамид. CYP2B6 катализира метаболитното превръщане на циклофосфамид до неговата активна форма 4-хидроксициклофосфамид (4-OHCP) и затова едновременното приложение на тиотепа може да доведе до намалени концентрации на активния 4-OHCP. Затова при съпътстваща употреба на тиотепа с тези лекарствени продукти трябва да се извършва наблюдение в клинични условия.
Противопоказания при съпътстваща употреба
Ваксина за жълта треска: риск от генерализирано заболяване с летален изход, предизвикано от ваксината.
В общи линии, живи вирусни или бактериални ваксини не трябва да се прилагат на пациент, приемащ имуносупресивно химиотерапевтично средство, и трябва да изминат поне три месеца между прекратяването на терапията и ваксинацията.
Не се препоръчва съпътстваща употреба
Живи атенюирани ваксини (с изключение на ваксина за жълта треска): риск от системни, вероятно с летален изход, заболявания. Рискът се увеличава при пациенти, които вече са имуносупресирани от основното заболяване.
Вместо това трябва да се използва ваксина с инактивирани вируси, когато е възможно (полиомиелит).
Фенитоин: риск от екзацербация на конвулсиите в резултат на намаляване на резорбцията в храносмилателния тракт на фенитоин, причинено от цитотоксичeн лекарствен продукт или риск от повишена токсичност и загуба на ефикасност на цитотоксичния лекарствен продукт поради повишен чернодробен метаболизъм, причинено от фенитоин.
Съпътстваща употреба, която трябва да се има предвид
Циклоспорин, такролимус: прекомерна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.
Алкилиращите химиотерапевтични агенти, включително тиотепа, инхибират плазмената псевдохолинестераза с 35% до 70%. Действието на сукцинилхолин може да се удължи с 5 до 15 минути.
Тиотепа не трябва да се прилага едновременно с циклофосфамид, когато двата лекарствени продукта са включени в едно и също кондициониращо лечение. Тиотепа Riemser трябва да се прилага след завършване на инфузия с циклофосфамид.
Съпътстващата употреба на тиотепа и други миелосупресивни или миелотоксични агенти (т.е. циклофосфамид, мелфалан, бусулфан, флударабин, треосулфан) може да повиши риска от хематологични нежелани реакции поради припокриващите се профили на токсичност на тези лекарствени продукти.
Взаимодействие, общо за всички цитотоксични лекарствени продукти
В случай на злокачествено заболяване често се прилага антикоагулантно лечение поради повишаването на риска от тромбоза. Високата интраиндивидуална вариабилност на коагулационния статус при злокачествено заболяване и потенциалното взаимодействие между перорални антикоагуланти и противоракова химиотерапия изискват, ако е решено пациентът да се лекува с перорални антикоагуланти, повишаване на честотата на проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 6 месеца след преустановяването му. Трябва и да си направят тест за бременност преди начало на лечението. Пациентите от мъжки пол не трябва да създават деца по време на лечението и в продължение на най-малко 3 месеца след преустановяването му (вж. точка 5.3).
Бременност
Липсват данни от употребата на тиотепа по време на бременност. В предклиничните проучвания тиотепа, както повечето алкилиращи средства, показва, че предизвиква ембриофетален леталитет и тератогенност (вж. точка 5.3). Поради това тиотепа е противопоказан по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали тиотепа/метаболитите се екскретират в кърмата. Поради фармакологичните си свойства и потенциалната токсичност за новородените/кърмачетата, кърменето е противопоказно по време на лечение с тиотепа.
Фертилитет
Както повечето алкилиращи средства, тиотепа може да увреди фертилитета при мъжете и жените.
Пациентите от мъжки пол трябва да потърсят съвет за криоконсервиране на своята семенна течност преди лечението да започне (вж. точка 5.3).
Тиотепа Riemser повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е определени нежелани реакции на тиотепа, като замайване, главоболие и замъглено зрение, да повлияят на тези функции.
Резюме на профила за безопасност
Безопасността на тиотепа е изследвана чрез преглед на нежеланите събития, съобщени в публикуваните данни от клинични проучвания. В тези проучвания общо 6 588 възрастни пациенти и 902 педиатрични пациенти получават тиотепа за кондициониращо лечение преди трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки.
Сериозните токсични реакции, засягащи хематологичната, чернодробната и дихателна система, се считат за очаквани последствия на кондициониращия режим и трансплантационния процес. Те включват инфекция и реакция на присадката срещу приемателя (Graft-versus host disease, GVHD), които, въпреки че не са директно свързани, са основните причини за заболеваемост и смъртност, особено при алогенна НРСТ.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при различните кондициониращи лечения, включващи тиотепа, са: инфекции, цитопения, остра и хронична форма на GvHD, стомашно-чревни нарушения, хеморагичен цистит и възпаление на лигавиците.
Левкоенцефалопатия
След лечение с тиотепа се наблюдават случаи на левкоенцефалопатия при възрастни и педиатрични пациенти с множество предишни химиотерапии, включително метотрексат и лъчева терапия. Някои случаи завършват с летален изход.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Възрастни пациенти
Нежеланите реакции, за които се счита, че може би са свързани с кондициониращо лечение, включващо тиотепа, съобщени при възрастни пациенти като повече от отделен случай, са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са определени като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Увеличена податливост наинфекции Сепсис | Синдром на токсичен шок | ||
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи) | Вторичнo злокачествено заболяване, свързано слечението |
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопения Тромбоцитопения Фебрилна неутропения Анемия ПанцитопенияГранулоцитопения | |||
| Нарушения на имунната система | Остра реакция на присадката срещу приемателя Хронична реакцияна присадката срещу приемателя | Свръхчувствител-ност | ||
| Нарушения на ендокриннатасистема | Хипопитуита-ризъм | |||
| Нарушения наметаболизма и храненето | АнорексияНамален апетит Хипергликемия | |||
| Психични нарушения | Състояние на обърканост Промени впсихичното състояние | Тревожност | Делириум Нервност Халюцинации Възбуда | |
| Нарушения на нервната система | Замайване Главоболие Замъглено зрение Енцефалопатия Конвулсии Парестезия | Интракраниална аневризма Екстрапирамидно нарушение Когнитивно нарушение Церебралнахеморагия | Левкоенцефа-лопатия | |
| Нарушения на очите | Конюнктивит | Катаракта | ||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Увреждания на слуха ОтотоксичностШум в ушите | |||
| Сърдечни нарушения | Аритмия | Тахикардия Сърдечна недостатъчност | Кардиомио-патия Миокардит | |
| Съдови нарушения | Лимфедем Хипертония | Хеморагия Емболизъм | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Идиопатичен пневмоничен синдромЕпистаксис | Белодробен едем Кашлица Пневмония | Хипоксия |
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Стоматит Езофагит Повръщане Диария Диспепсия Коремна болка ЕнтеритКолит | Констипация Стомашно-чревна перфорация Илеус | Стомашно-чревна язва | |
| Хепатобилиарни нарушения | Венооклузивна болест на черния дроб ХепатомегалияЖълтеница | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Сърбеж Алопеция | Еритем | Нарушение на пигмента-цията Еритродерма-лен псориазис | Тежки токсични кожни реакции, включително случаи на синдром на Stevens-Johnson и токсичнаепидермална некролиза |
| Нарушения на мускулноскелетната система и съединителнататъкан | Болки в гърба Миалгия Артралгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хеморагичен цистит | Дизурия Олигурия Бъбречна недостатъчностЦистит Хематурия | ||
| Нарушения на възпроизводител-ната система и гърдата | Азооспермия Аменорея Вагинална хеморагия | Менопаузални симптоми Безплодие при жените Безплодие примъжете | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Треска Астения Втрисане Генерализиран едем Възпаление на мястото на инжектиранеБолка на мястото на инжектиране Възпаление налигавиците | Мултиорганна недостатъчност Болка |
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Изследвания | Повишено тегло Повишено ниво на билирубин в кръвтаПовишени трансаминази Повишено ниво на амилазата в кръвта | Повишено ниво на креатинин в кръвта Повишено ниво на урея в кръвта Повишена гамаглутамил-трансфераза Повишено ниво на алкална фосфатаза в кръвта Повишено ниво на аспартатаминотрансфераза |
Педиатрична популация
Нежеланите реакции, за които се счита, че може би са свързани с кондициониращо лечение, включващо тиотепа, съобщени при педиатрични пациенти като повече от отделен случай, са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са определени като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Увеличена податливостта на инфекцииСепсис | Тромбоцитопенична пурпура | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени инеопределени (вкл. кисти и полипи) | Вторично злокачествено заболяване, свързано с лечението | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения Фебрилна неутропения АнемияПанцитопения Гранулоцитопения | ||
| Нарушения на имунната система | Остра реакция на присадката срещу приемателя Хронична реакция на присадката срещуприемателя | ||
| Нарушения на ендокринната система | ХипопитуитаризъмХипогонадизъм Хипотиреоидизъм |
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Нарушения наметаболизма и храненето | Анорексия Хипергликемия | ||
| Психични нарушения | Промени в психичното състояние | Психично разстройство поради общото здравословносъстояние | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие Енцефалопатия Конвулсии Церебрална хеморагияУвреждане на паметта Пареза | Атаксия | Левкоенцефалопатия |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Увреждания на слуха | ||
| Сърдечни нарушения | Сърдечен арест | Сърдечносъдова недостатъчност Сърдечнанедостатъчност | |
| Съдови нарушения | Хеморагия | Хипертония | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Пневмонит | Идиопатична пневмония (синдром) Белодробна хеморагия Белодробен едем ЕпистаксисХипоксия Респираторен арест | Белодробна артериална хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Стоматит Повръщане ДиарияКоремна болка | Ентерит Интестинална обструкция | |
| Хепатобилиарни нарушения | Венооклузивна болест на черния дроб | Чернодробна недостатъчност | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Еритем Десквамация Нарушение напигментацията | Тежки токсични кожни реакции, включително случаи на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермалнанекролиза | |
| Нарушения на мускулноскелетната система исъединителната тъкан | Забавяне на растежа | ||
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Нарушения в пикочния мехур | Бъбречна недостатъчностХеморагичен цистит |
| Системо-органeн клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Треска Възпаление на лигавиците БолкаМултиорганна недостатъчност | ||
| Изследвания | Повишено ниво на билирубин в кръвта Повишени трансаминази Повишено ниво на креатинин в кръвта Повишено ниво на аспартат аминотрансфераза Повишено ниво на аланинаминотрансфераза | Повишено ниво на урея в кръвта Отклонения в нивата на електролитите в кръвтаПовишено съотношение на протромбиновото време |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма опит с предозиране на тиотепа. Най-важните нежелани реакции, които се очакват в случай на предозиране, са миелоаблация и панцитопения.
Няма известен антидот за тиотепа.
Хематологичният статус трябва да се следи внимателно и да се предприемат сериозни поддържащи мерки по медицинско показание.
Фармакологични свойства - Thiotepa 15 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, алкилиращи средства, ATC код: L01AC01
Механизъм на действие
Тиотепа е полифункционално цитотоксично средство, което е свързано химично и фармакологично с азотен иприт. За радиомиметичното действие на тиотепа се смята, че настъпва чрез освобождаване на етилениминови радикали, които, както е в случая на радиационната терапия, разрушават връзките на ДНК, например чрез алкилиране на гуанина при N-7, като се разкъсва връзката между пуриновата база и захарния остатък и се освобождава алкилиран гуанин.
Клинична безопасност и ефикасност
Кондициониращото лечение трябва да осигури циторедукция и в идеалния случай премахване на заболяването. Тиотепа причинява костномозъчна аблация, тъй като неговата
дозолимитираща токсичност позволява значително повишаване на дозата при инфузия на автоложна НРСТ. При алогенната НРСТ, кондициониращото лечение трябва да бъде достатъчно имуносупресивно и миелоаблативно, за да се преодолее отхвърлянето на присадката от приемника. Поради своите високо миелоаблативни характеристики тиотепа подобрява имуносупресията и миелоаблацията на реципиента, като по този начин подсилва присадката; това компенсира загубата на GvHD-свързаните GvL ефекти. Като алкилиращ агент, тиотепа предизвиква най-силното инхибиране на растежа на туморни клетки in vitro с най-малкото повишаване на концентрацията на лекарствения продукт. Поради липсата на ектрамедуларна токсичност, въпреки повишаване на дозата над миелотоксичните дози, тиотепа се използва от десетилетия в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти преди автоложна и алогенна НРСТ.
Резултатите от публикуваните клинични проучвания в подкрепа на ефикасността на тиотепа са резюмирани:
АВТОЛОЖНА HPCT
Хематологични заболявания
Присадка: Кондициониращите лечения, включващи тиотепа, са доказали, че са миелоаблативни. Преживяемост без заболяване (DFS): На петата година около 43% от кондициониращите лечения, съдържащи тиотепа, след автоложна HPCT, се считат за ефективни терапевтични стратегии за лечение на пациенти с хематологични заболявания. Рецидив: При всички кондициониращи лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при 60% или по-малко, което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност. При някои оценени кондициониращи лечения, съобщените случаи на рецидив са по-малко от 60% за 5 години.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 29% до 87% при проследяване, вариращо от 22 до 63 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 2,5% до 29%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 21% след 1 година, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за автоложна НРСТ при възрастни пациенти с хематологични заболявания.
Солидни тумори
Присадка: Кондициониращите лечения, включващи тиотепа, са доказали, че са миелоаблативни. Преживяемост без заболяване (DFS): Процентите, съобщени при периоди на проследяване повече от 1 година, потвърждават, че кондициониращите лечения, съдържащи тиотепа, след автоложна НРСТ са ефективен избор за лечение на пациенти със солидни тумори. Рецидив: При всички кондициониращи лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при по-малко от 60%, което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност. В някои случаи на 5-та и на 6-та година са съобщени съответно 35% и 45% случаи на рецидив.
Обща преживяемост: Общата преживяемост варира от 30% до 87% при проследяване, вариращо от 11,7 до 87 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 2%. Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 7,4%, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за автоложна НРСТ при възрастни пациенти със солидни тумори.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Присадка: Постигната е присадка (92%-100%) при всички съобщени кондициониращи лечения и се счита, че тя настъпва в очакваното време. Следователно може да се заключи, че кондициониращите лечения, включващи тиотепа, са миелоаблативни.
GvHD (реакция на присадката срещу приемателя): всички оценени кондициониращи лечения гарантират ниска честота на остра GvHD III-IV степен (от 4% до 24%).
Преживяемост без заболяване (DFS): Процентите, съобщени при периоди на проследяване повече от 1 година, потвърждават, че кондициониращите лечения, съдържащи тиотепа, след алогенна НРСТ са ефективен избор за лечение на пациенти с хематологични заболявания Рецидив: При всички кондициониращи лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при по-малко от 40% (което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност). В някои случаи на 5-та и 10-та година са съобщени също така по-малко от 40% случаи на рецидив.
Обща преживяемост: Общата преживяемост варира от 31% до 81% при проследяване, вариращо от 7,3 до 120 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са ниски стойности, което потвърждава безопасността на кондициониращите лечения, включващи тиотепа, за алогенна НРСТ при възрастни пациенти с хематологични заболявания.
Педиатрична популация АВТОЛОЖНА HPCT
Солидни тумори
Присадка: Постигната е при всички съобщени кондициониращи режими, включващи тиотепа. Преживяемост без заболяване (DFS): При проследяване от 36 до 57 месеца, преживяемостта без заболяване варира от 46% до 70% в докладваните проучвания. Като се има предвид, че всички пациенти са лекувани за високорискови солидни тумори, резултатите за преживяемостта без заболяване потвърждават, че кондициониращите лечения, съдържащи тиотепа, след автоложна НРСТ са ефективни терапевтични стратегии за лечение на педиатрични пациенти със солидни тумори.
Рецидив: При всички съобщени кондициониращи режими, съдържащи тиотепа, случите на рецидив на месец 12 и 57 варират от 33% до 57%. Като се има предвид, че всички пациенти страдат от рецидив или солидни тумори с лоша прогноза, тези нива подкрепят ефикасността на кондициониращите режими, базирани на тиотепа.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 17% до 84% при проследяване, вариращо от 12,3 до 99,6 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 26,7%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 18%, което потвърждава безопасността на кондициониращите лечения, включващи тиотепа, за автоложна НРСТ при педиатрични пациенти със солидни тумори.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Присадка: Постигната е при всички оценени кондициониращи режими, включващи тиотепа, с ниво на успех от 96%-100%. Хематологичното възстановяване е в очакваното време.
Преживяемост без заболяване (DFS): Съобщено е за 40%-75% при проследяване над 1 година. Резултатите за преживяемостта без заболяване потвърждават, че кондициониращите лечения, съдържащи тиотепа, след алогенна НРСТ са ефективни терапевтични стратегии за лечение на педиатрични пациенти с хематологични заболявания.
Рецидив: При всички съобщени кондициониращи режими, съдържащи тиотепа, случаите на рецидив са в интервала 15%-44%. Тези данни подкрепят ефикасността на кондициониращите режими, базирани на тиотепа, при всички хематологични заболявания.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 50% до 100% при проследяване, вариращо от 9,4 до 121 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 2,5%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 30%, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за алогенна НРСТ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания.
Абсорбция
Тиотепа не се резорбира изцяло в стомашно-чревния тракт: нестабилността в кисела среда не позволява тиотепа да се прилага перорално.
Разпределение
Тиотепа е силно липофилно съединение. След интравенозно приложение плазмените концентрации на активното вещество съответстват на двукомпартиментен модел с бърза фаза на разпределение. Тиотепа е с голям обем на разпределение, съобщен в границите от 40,8 l/m2 до 75 l/m2, което показва разпределение в цялата течност в организма. Привидният обем на разпределение на тиотепа изглежда не зависи от приложената доза. Фракцията, която не е свързана с протеини в плазмата, е 70-90%; съобщено е незначително свързване на тиотепа с гамаглобулин и минимално свързване с албумин (10-30%).
След интравенозно приложение експозицията на лекарствения продукт в ликвора е почти равна на тази, постигната в плазмата; средното съотношение на AUC в ликвора спрямо плазмата за тиотепа е 0,93. Концентрациите на TEPA, първия съобщен активен метаболит на тиотепа, в ликвора и плазмата превишават концентрациите на изходното съединение.
Биотрансформация
Тиотепа преминава бърз и екстензивен чернодробен метаболизъм като метаболитите могат да се открият в урината в рамките на 1 час след инфузията. Метаболитите са активни алкилиращи средства, но тяхната роля в противотуморната активност на тиотепа трябва да се изясни.
Тиотепа преминава оксидативна десулфуризация чрез семействата на изоензимите на цитохром P450 CYP2B и CYP3A до главния активен метаболит TEPA (триетиленфосфорамид). Общото екскретирано количество тиотепа и неговите идентифицирани метаболити отговаря за 54-100% от общата алкилираща активност, което означава наличие и на други алкилиращи метаболити. По време на превръщането на GSH конюгатите до N-ацетилцистеин конюгати се образуват GSH, цистеинилглицин и цистеинови конюгати. Тези метаболити не се откриват в урината, а ако се образуват, вероятно се екскретират чрез жлъчката или като междинни метаболити бързо се превръщат в тиотепа-меркаптурат.
Елиминиране
Общият клирънс на тиотепа варира от 11,4 до 23,2 l/h/m2. Елиминационният полуживот варира от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицираните метаболити TEPA, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат се екскретират с урината. Уринната екскреция на тиотепа и ТЕРА е почти завършена съответно след 6 и 8 часа. Средното възстановяване от урината на тиотепа и неговите метаболити е 0,5% за непроменения лекарствен продукт и монохлоротепа и 11% за ТЕРА и тиотепа-меркаптурат.
Линейност/нелинейност
Няма ясно доказателство за насищането на механизмите на метаболитен клирънс при високи дози тиотепа.
Специални популации
Педиатрични популация
Фармакокинетиката на високи дози тиотепа при деца между 2 и 12-годишна възраст изглежда не се различава спрямо тази, съобщена при деца, получаващи 75 mg/m2, или възрастни, получаващи сходни дози.
Бъбречно увреждане
Ефектите от бъбречното увреждане върху елиминирането на тиотепа не са оценени.
Чернодробно увреждане
Ефектите от чернодробното увреждане върху метаболизма и елиминирането на тиотепа не са оценени.
Фармацевтични данни - Thiotepa 15 mg
Тиотепа Riemser е нестабилен в кисела среда.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
Тиотепа Riemser 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор: 18 месеца Тиотепа Riemser 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор: 24 месеца
След реконституиране
Химичната и физична стабилност в периода на използване след реконституиране е демонстрирана за 8 часа, когато се съхранява при 2°C – 8°C.
Сред разреждане
Химичната и физична стабилност в периода на използване след разреждане е демонстрирана за 24 часа, когато се съхранява при 2°C – 8°C и за 4 часа, когато се съхранява при 25°C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно след разреждане. Ако не се използва незабавно, времената за съхранение в периода на използване и условията на съхранение преди употреба остават отговорност на потребителя и нормално не са по-дълги от споменатите по-горе условия, когато е проведено разреждане в контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява и транспортира в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
За условията на съхранение на реконституирания и разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
Тиотепа Riemser 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип I с бромобутилова запушалка, съдържащ 15 mg тиотепа.
Тиотепа Riemser 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип I с бромобутилова запушалка, съдържащ 100 mg тиотепа. Опаковка от 1 флакон.
Приготвяне на Тиотепа Riemser
Трябва да се имат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти. Всички процедури по пренасяне изискват стриктно придържане към асептични техники, за предпочитане, използвайки вертикален ламинарен бокс.
Както и при другите цитотоксични съединения, нужно е внимание при работа и приготвяне на разтвори Тиотепа Riemser, за да се избегне случаен контакт с кожата или лигавиците. Могат да настъпят локални реакции, свързани със случайна експозиция на тиотепа. Всъщност, при приготвяне на инфузионния разтвор се препоръчва употребата на ръкавици. Ако разтвор тиотепа случайно попадне върху кожата, тя незабавно трябва да се измие старателно със сапун и вода. Ако тиотепа случайно попадне върху лигавици, те трябва да се промият обилно с вода.
Реконституиране
Тиотепа Riemser 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Тиотепа Riemser трябва да се реконституира с 1,5 ml стерилна вода за инжекции.
Като използвате спринцовка, снабдена с игла, изтеглете асептично 1,5 ml стерилна вода за инжекции.
Тиотепа Riemser 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Тиотепа Riemser трябва да се реконституира с 10 ml стерилна вода за инжекции.
Като използвате спринцовка, снабдена с игла, изтеглете асептично 10 ml стерилна вода за инжекции.
Инжектирайте съдържанието на спринцовката във флакона през гумената запушалка. Отстранете спринцовката и иглата и смесете ръчно чрез неколкократни обръщания. Трябва да се използват само безцветни разтвори без видими частици. Понякога реконституираните разтвори може да проявят опалесценция; такива разтвори могат също да се прилагат.
Допълнително разреждане в инфузионния сак
Реконституираният разтвор е хипотоничен и преди приложение трябва да се разреди допълнително с 500 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). (1 000 ml, ако дозата е по-голяма от 500 mg) или със съответния обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за достигане на крайна концентрация на Тиотепа Riemser между 0,5 и 1 mg/ml.
Приложение
Инфузионният разтвор Тиотепа Riemser трябва да се провери визуално за видими частици, преди да бъде приложен. Разтворите, съдържащи утайка, трябва да се изхвърлят.
Преди и след всяка инфузия постоянният катетър трябва да се промива с приблизително 5 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
Инфузионният разтвор трябва да се прилага на пациенти с помощта на инфузионна система, снабдена с 0,2 µm вграден филтър. Филтрирането не променя силата на действие на разтвора.
Изхвърляне
Тиотепа Riemser е предназначен само за еднократна употреба.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.