Enspryng 120 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Enspryng 120 mg
Enspryng е показан като монотерапия или в комбинация с имуносупресивна терапия (ИСТ) за лечение на заболявания от спектъра на оптичния невромиелит (ЗСОНМ) при възрастни пациенти и юноши от 12-годишна възраст, които са анти-аквапорин 4 IgG (AQP4-IgG) серопозитивни (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на оптичен невромиелит (ОНМ) или ЗСОНМ.
Дозировка
Enspryng може да се използва като монотерапия или в комбинация с перорални кортикостероиди, азатиоприн (AZA) или микофенолат мофетил (MMF) (вж. точка 5.1). Дозировката при юноши ≥ 12 години с телесно тегло ≥ 40 kg и при възрастни пациенти е еднаква.
Натоварващи дози
Препоръчителната натоварваща доза е 120 mg като подкожна инжекция на всеки две седмици за първите три приложения (първа доза на седмица 0, втора доза на седмица 2 и трета доза на седмица 4).
Поддържащи дози
Препоръчителната поддържаща доза е 120 mg като подкожна инжекция на всеки четири седмици.
Продължителност на лечение
Enspryng е предназначен за продължително лечение.
Забавени или пропуснати дози
Ако се пропусне инжекция по каквато и да е причина, освен поради повишения в чернодробните ензими, тя трябва да се приложи, както е показано в таблица 1.
Таблица 1 Препоръчителна доза при забавени или пропуснати дози| Последна приложена доза | Препоръчителна доза за забавени или пропуснати дози |
| Пропусната натоварваща доза или по-малко от 8 седмици по време на периода на поддържащо лечение | Препоръчителната доза трябва да се приложи колкото е възможно по-скоро без да се чака до следващата планирана доза.Период на натоварващо лечениеАко втората натоварваща доза е забавена или пропусната, тази доза трябва да се приложи възможно най-скоро и третата последна натоварваща доза да се приложи 2 седмици по-късно.Ако третата натоварваща доза е забавена или пропусната, тази доза трябва да се приложи възможно най-скоро и първата поддържаща доза да се приложи 4 седмици по-късно.Период на поддържащо лечениеСлед като забавената или пропусната доза е приложена,схемата на прилагане трябва да се възстанови до веднъж на всеки 4 седмици. |
| 8 седмици до по-малко от12 седмици | Препоръчителната доза трябва да се приложи на седмица 0*,седмица 2 и на всеки 4 седмици след това. |
| 12 седмици или повече | Препоръчителната доза трябва да се приложи на седмица 0*,седмица 2, седмица 4 и на всеки 4 седмици след това. |
* „седмица 0“ означава времето на първото приложение след подновяване на лечението.
Препоръка за изменение на дозата при отклонения в стойностите на чернодробните ензими
Ако повишението на аланин аминотрансферазата (ALT) или на аспартат трансаминазата (AST) е > 5 x горната граница на нормата (ГГН) и е свързано с повишение на билирубина, лечението трябва да се преустанови и подновяване на лечението не се препоръчва.
Ако повишението на ALT или AST е > 5 x ГГН и не е свързано с повишение на билирубин, лечението трябва временно да се преустанови. Лечението може да се поднови с доза 120 mg като подкожна инжекция на всеки четири седмици, когато нивата на ALT и AST се върнат в нормалните граници и въз основа на оценката на съотношението полза/риск от лечението за пациента. Ако се вземе решение за подновяване на лечението, чернодробните показатели трябва да се следят внимателно и, ако се установи някакво последващо повишение на ALT/AST и/или билирубина, лечението трябва да се преустанови и подновяване на лечението не се препоръчва (вж. точка 4.4 и 4.8).
Таблица 2 Препоръчителна доза за подновяване на лечението след повишение на чернодробните трансаминази| Последна приложена доза | Препоръчителна доза за подновяване на лечението |
| Преди по-малко от12 седмици | Лечението трябва да се поднови с препоръчителната доза, приложена на всеки 4 седмици. |
| 12 седмици или повече | Лечението трябва да се поднови с препоръчителната доза, прилагана на седмица 0*, седмица 2, седмица 4, и на всеки 4 седмици след това. |
* „седмица 0“ означава времето на първото приложение след пропуснатата доза.
Препоръка за изменение на дозата при неутропения
Ако общият брой на неутрофилите е под 1,0 x 109/l и това е потвърдено с повторно изследване, лечението трябва да се прекъсне, докато общият брой на неутрофилите достигне > 1,0 x 109/l.
Препоръка за изменение на дозата при нисък брой тромбоцити
Ако общият брой на тромбоцитите е под 75 x 109/l и това в потвърдено с повторно изследване, лечението трябва да се прекъсне, докато общият брой на тромбоцитите достигне ≥ 75 x 109/l.
Специални популации
Педиатрична популация
Дозировката при юноши ≥ 12 години с телесно тегло ≥ 40 kg и възрастни пациенти е еднаква
Безопасността и ефикасността на сатрализумаб при деца с телесно тегло < 40 kg не са установени. Липсват данни.
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти ≥ 65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на сатрализумаб не са официално проучвани при пациенти с бъбречно увреждане. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на сатрализумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Липсват данни (вж. точка 5.2).
По време на лечение със сатрализумаб е наблюдавано повишение на чернодробните ензими (вж. точка 4.4. и 4.8). За корекция на дозата, вижте Препоръка за изменение на дозата при отклонения на чернодробните ензими по-горе.
Начин на приложение
Сатрализумаб 120 mg се прилага чрез подкожна инжекция, като се използва еднодозова предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка. Трябва да се приложи цялото съдържимо (1 ml) на предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка.
Препоръчителните места на инжектиране са бедрото и коремът, най-малко на 5 cm от пъпа. Местата на инжектиране трябва да се редуват и да са на разстояние най-малко 5 cm от последното място на инжектиране. Инжекциите не трябва никога да се поставят в бенки, белези или участъци, където кожата е болезнена, насинена, зачервена, втвърдена или с нарушена цялост.
Подробни указания за приложението на сатрализумаб са дадени в края на листовката.
Приложение от пациента и/или обгрижващото го лице
Първата инжекция трябва да се постави под наблюдението на квалифициран медицински специалист.
След подходящо обучение за начина на подготовка и поставяне на инжекцията, възрастен пациент/обгрижващо лице може да прилага всички други видове дози вкъщи, ако лекуващият лекар реши, че е подходящо, и ако възрастният пациент/обгрижващото лице може да постави инжекцията.
Пациентите/обгрижващите ги лица трябва да потърсят незабавно медицинска помощ, ако пациентът получи симптоми на сериозна алергична реакция, и трябва да попитат своя медицински специалист дали лечението може да продължи или не.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Инфекции
Приложението на сатрализумаб трябва да се отложи при пациенти с активна инфекция до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.2).
При пациенти, получаващи лечение със сатрализумаб, се препоръчва внимателно наблюдение с цел навременно откриване и диагностициране на инфекции. Лечението трябва да бъде отложено в случай, че пациентът развие някаква сериозна или опортюнистична инфекция, и трябва да се започне подходящо лечение при продължаващо проследяване. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят рано медицинска помощ в случай на признаци и симптоми на инфекция, за да се улесни навременното диагностициране на инфекциите. На пациентите трябва да бъде предоставена сигнална карта на пациента.
Ваксинации
Живи и живи атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно със сатрализумаб, тъй като клиничната безопасност не е установена. Интервалът между ваксинациите с живи ваксини и започването на лечение със сатрализумаб трябва да бъде в съответствие с актуалните ръководства за ваксиниране при лечение с имуномодулиращи или имуносупресивни средства.
Липсват данни относно ефектите от ваксинацията при пациенти, получаващи сатрализумаб. Препоръчва се на всички пациенти да бъдат направени всички имунизации в съответствие с актуалния имунизационен календар, преди да започне лечение със сатрализумаб.
Чернодробни ензими
Наблюдавано е леко и умерено повишение на чернодробните трансаминази при лечение със сатрализумаб, предимно повишения под 5 x ГГН (вж. точка 4.8).
Нивата на ALT и AST трябва да се проследяват на всеки четири седмици през първите три месеца на лечение, в последствие през три месеца в продължение на година и според клиничните показания след това.
Лечението със сатрализумаб трябва да се преустанови при пациенти с ALT или AST > 5 x ГГН
(вж. точка 4.2).
Брой неутрофили
Наблюдаван е понижен брой на неутрофилите след лечение със сатрализумаб (вж. точка 4.8). Броят на неутрофилите трябва да се проследява за 4 до 8 седмици след започване на лечение и според клиничните показания след това. За препоръки относно преустановяване на приложението, вижте точка 4.2.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
При популационните фармакокинетични (ФК) анализи не се установява азатиоприн (AZA), перорални кортикостероиди или микофеннолат мофетил (MMF) да имат ефект върху клирънса на сатрализумаб.
In vitro и in vivo проучвания показват, че експресията на специфични чернодробни CYP450
ензими (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) се потиска от цитокини като IL-6.
Поради това е необходимо повишено внимание при започване или прекъсване на лечението със сатрализумаб при пациенти, получаващи също субстрати на CYP450 3A4, 1A2, 2C9 или 2C19, особено такива с тесен терапевтичен индекс (като варфарин, карбамазепин, фенитоин и теофилин), като дозите трябва да се коригират ако е необходимо.
Като се има предвид дългият терминален полуживот на сатрализумаб, ефектите на сатрализумаб могат да продължат няколко седмици след преустановяване на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на сатрализумаб при бременни жени. Проучванията при маймуни не показват вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка се препоръчва да се избягва употребата на Enspryng по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали сатрализумаб се екскретира в кърмата при хора. Известно е, че човешкият IgG се екскретира в кърмата през първите няколко дни след раждане и концентрациите му намаляват до ниски скоро след това; в резултат на това не може да се изключи риск за кърмачетата през този кратък период. След това, употребата на Enspryng може да се обмисли по време на кърмене само според клиничните нужди.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефекта на сатрализумаб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват увреждане на мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие (19,2%), артралгия (13,5%), намален брой бели кръвни клетки (13,5%), хиперлипидемия (13,5%) и реакции, свързани с инжекцията (12,5%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 3 са обобщени нежеланите реакции, съобщени във връзка с употребата на сатрализумаб като монотерапия или в комбинация с ИСТ в клиничните изпитвания.
Нежеланите реакции от клиничните изпитвания (таблица 3) са изброени по системо-органен клас по MedDRA. Нежеланите реакции са представени като е използван броят на нежеланите събития на 100 пациенто-години и по честота. Съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се основава на стойностите на честотата и следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
Таблица 3 Нежелани реакции| Системо-органен клас | Честота | |
| Много чести | Чести | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Хипофибриногенемия | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хиперлипидемия | |
| Психични нарушения | Безсъние | |
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие | Мигрена |
| Нарушения на сърцето | Брадикардия | |
| Съдови нарушения | Хипертония | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Алергичен ринит | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гастрит | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Обрив, сърбеж | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия | Мускулно-скелетна скованост |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Реакции, свързани синжекцията | Периферен оток |
| Изследвания | Намален общ брой на белите кръвни клетки | Намален брой на неутрофилите, намален брой на тромбоцитите, повишени трансаминази, повишенбилирубин в кръвта, повишено тегло |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инжекцията (РСИ)
РСИ, съобщавани при пациенти, лекувани със сатрализумаб, са предимно леки до умерени по тежест и повечето от тях възникват в рамките на 24 часа след инжектирането. Най-често съобщаваните системни симптоми са диария и главоболие. Най-често съобщаваните локални реакции на мястото на инжектиране са зачервяване на кожата, еритем, оток, индурация, сърбеж, обрив и болка.
Телесно тегло
През двойнослепия период на лечение е наблюдавано повишаване на телесното тегло ≥ 15% спрямо изходното ниво при 3,8% от пациентите, лекувани със сатрализумаб (монотерапия или в комбинация с ИСТ), в сравнение с 2,7% от пациентите, получаващи плацебо (или плацебо плюс ИСТ).
Лабораторни отклонения
Неутрофили
През двойнослепия период на лечение намаление на броя на неутрофилите е наблюдавано при 31,7% от пациентите, лекувани със сатрализумаб (монотерапия или в комбинация с ИСТ), в сравнение с 21,6% от пациентите, получаващи плацебо (или плацебо плюс ИСТ). Повечето случаи на намаление на броя на неутрофилите са преходни или интермитентни.
9,6% от пациентите, получаващи сатрализумаб, имат неутрофили под 1 x 109/l в сравнение с
5,4% от пациентите, получаващи плацебо (или плацебо плюс ИСТ).
Тромбоцити
През двойнослепия период на лечение намаление на броя на тромбоцитите (под 150 x 109/l) възниква при 24,0% от пациентите на сатрализумаб (монотерапия или в комбинация с ИСТ), в сравнение с 9,5% от пациентите, получаващи плацебо или плацебо плюс ИСТ. Намалението на броя на тромбоцитите не е свързано със събития на кървене.
В повечето случаи намалението на тромбоцитите е преходни и не спада под 75 x 109/l.
Чернодробни ензими
През двойнослепия период на лечение повишение на ALT или AST възниква при 27,9% и 18,3% от пациентите, лекувани със сатрализумаб (съответно монотерапия или в комбинация с ИСТ), в сравнение с 12,2% и 13,5% от пациентите, получаващи съответно плацебо или плацебо плюс ИСТ. Повечето повишения са под 3 x ГГН, преходни са и отзвучават без прекъсване на сатрализумаб.
Повишение на ALT или AST > 3 x ГГН възниква съответно при 2,9% и 1,9% от пациентите, лекувани със сатрализумаб (монотерапия или в комбинация с ИСТ). Тези повишения не са свързани с повишение на общия билирубин.
Повишения на ALT над 5 x ГГН са наблюдавани 4 седмици след започване на терапията при един пациент (1%), получаващ сатрализумаб в комбинация с ИСТ; стойностите са нормализирани след преустановяване на лечението и приложението на сатрализумаб не е подновено при този пациент (вж. точка 4.2 и 4.4).
Липидни показатели
През двойнослепия период на лечение 10,6% от пациентите, получаващи сатрализумаб
(монотерапия или в комбинация с ИСТ), получават повишение на общия холестерол
над 7,75 mmol/l в сравнение с 1,4% от пациентите, получаващи плацебо (или плацебо плюс ИСТ); 20,2% от пациентите, получаващи сатрализумаб, получават повишение на триглицеридите над 3,42 mmol/l в сравнение с 10,8% от пациентите, получаващи плацебо.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на сатрализумаб са проучвани при 9 деца на възраст ≥ 12 години.
Очаква се честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца на възраст над 12 години да бъдат същите като при възрастните.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Enspryng 120 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, инхибитори на интерлевкините ATC код: L04AC19
Механизъм на действие
Сатрализумаб е рекомбинантно хуманизирано имуноглобулин G2 (IgG2) моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с разтворимите и с мембранно свързаните човешки IL-6 рецептори (IL-6R) и по този начин предотвратява низходящото IL-6 сигнализиране, осъществено посредством тези рецептори.
Нивата на IL-6 са повишени в цереброспиналната течност и серума на пациенти с ОНМ и ЗСОНМ по време на периоди на активност на заболяването. Патогенезата на ОНМ и ЗСОНМ се свързва с функциите на IL-6, които включват B-клетъчно активиране, диференциация на B-клетките до плазмобласти и производство на патологични автоантитела (например срещу AQP4, протеин на водните канали, експресиран предимно от астроцитите в ЦНС), както и
Th17-клетъчно активиране и диференциация, инхибиране на регулаторните T-клетки, и промени в пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера.
Фармакодинамични ефекти
В клиничните проучвания със сатрализумаб при ОНМ и ЗСОНМ е наблюдавано намаление на стойностите на C-реактивния протеин (CRP), фибриногена и комплемента (C3, C4 и CH50).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на сатрализумаб са оценeни в две основни клинични изпитвания фаза III при пациенти със ЗСОНМ (диагностицирани като AQP4-IgG серопозитивен или серонегативен ОНМ [критерии по Wingerchuck 2006] или като AQP4-IgG серопозитивни ЗСОНМ [критерии по Wingerchuk 2007]).
Проучване BN40898 включва възрастни и юноши със ЗСОНМ, на възраст между 12-74 години, които са лекувани с установена ИСТ, имат поне по два рецидива в последните 2 години преди скринирането (и поне един рецидив през 12-те месеца преди скринирането), както и са с показател от 0 до 6,5 по Разширената скала за статуса на инвалидност (Expanded Disabiliy Status Scale, EDSS). Проучване BN40900 включва възрастни пациенти на възраст между 18-74 години, които не получават ИСТ като основна терапия, имат поне 1 рецидив или първи пристъп в предходните 12 месеца преди скринирането, както и са с показател по EDSS от 0 до 6,5.
Двете проучвания включват приблизително 30% AQP4-IgG серонегативни пациенти с ОНМ.
Ефикасността и в двете проучвания е оценена въз основа на времето до първия рецидив, потвърдено от независима комисия по клиничните крайни точки (Clinical Endpoint Committee, CEC). Рецидивът представлява предварително дефинирано влошаване по EDSS и критериите на Скора за функционалност по системи (Functional System Score, FSS), което е оценено в рамките на 7 дни от съобщаването на симптомите от пациента (потвърден рецидив).
Проучване BN40898 (известно също като SA-307JG или SAkuraSky)
Проучване BN40898 е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване за оценка на ефекта на сатрализумаб в комбинация с установена ИСТ (перорални кортикостероиди до 15 mg/ден [преднизолонов еквивалент], AZA до 3 mg/kg/ден или MMF до 3 000 mg/ден; юношите получават комбинация от AZA и перорални кортикостероиди или MMF и перорални кортикостероиди). Двойно-слепият период на проучването включва 83 AQP4-IgG серопозитивни и серонегативни пациенти (76 възрастни и 7 юноши). Пациентите получават първите 3 единични дози сатрализумаб 120 mg или съответстващо плацебо чрез подкожна инжекция в областта на корема или бедрото на всеки 2 седмици през първите 4 седмици и веднъж на всеки 4 седмици след това.
Дизайнът на проучването и характеристиките на изходно ниво на популацията в проучването са представени в Таблица 4.
Таблица 4 Дизайн на проучването и характеристики на изходно ниво в проучване BN40898 при пациенти, серопозитивни за AQP4-IgG| Име на проучването | Проучване BN40898(AQP4-IgG серопозитивни: N=55; ITT*: N=83) | |
| Дизайн на проучването | ||
| Популация в проучването | Юноши и възрастни пациенти с ОНМ или ЗСОНМ, лекувани с установена ИСТВъзраст 12-74 години, ≥ 2 рецидива през последните2 години преди скринирането (с най-малко един рецидив през 12-те месеца преди скринирането),EDSS от 0 до 6,5 | |
| Продължителност на проучването за оценка на ефикасността | В зависимост от настъпилите събития** (26 потвърдени рецидива)Медиана на времето на проследяване: сатрализумаб 139,4 седмици, плацебо 40,2 седмици (приITT: съответно 115,1 седмици и 42,5 седмици) | |
| Групи на лечение прирандомизиране 1:1 | Група A: сатрализумаб 120 mg подкожноГрупа B: плацебо | |
| Характеристики на изходнониво при пациенти, серопозитивни за AQP4-IgG | Сатрализумаб + ИСТ (n=27) | Плацебо + ИСТ (n=28) |
| Диагноза, n (%):ОНМ ЗСОНМ | 19 (70,4)8 (29,6) | 14 (50,0)14 (50,0) |
| Средна възраст в години (SD)(мин.-макс.) | 44,4 (15,7)(13 – 73) | 43,4 (12,9)(14 – 65) |
| Старческа възраст (≥ 65 години),n (%) | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
| Юноши (≥ 12 до < 18 години),n (%) | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
| Разпределение по пол,n (%) мъже / n (%) жени | 0/27 (100) | 0/28 (100) |
| Име на проучването | Проучване BN40898(AQP4-IgG серопозитивни: N=55; ITT*: N=83) | |
| Дизайн на проучването | ||
| Имуносупресивна терапия(ИСТ), n (%): | ||
| Перорални кортикостероиди | 14 (51,9) | 13 (46,4) |
| Азатиоприн (AZA) | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
| Микофенолат мофетил (MMF) | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
| AZA + пероралникортикостероиди*** | 0 | 0 |
| MMF + пероралникортикостероиди*** | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
* Intention-To-Treat (ITT)
** Пациенти, лекувани със спасителна терапия без потвърден рецидив могат да се включат в периода на открито продължение (Open Label Extension, OLE) и са изключени от първичния анализ на ефикасността
*** Комбинация, позволена за пациенти в юношеска възраст
Проучване BN40900 (известно също като SA-309JG или SAkuraStar)
Проучване BN40900 е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване за оценка на ефекта на монотерапия със сатрализумаб в сравнение с плацебо. Проучването включва 95 AQP4-IgG серопозитивни и серонегативни възрастни пациенти. Пациентите получават първите 3 единични дози сатрализумаб 120 mg или съответстващо плацебо посредством подкожна инжекция в областта на корема или бедрото на всеки 2 седмици през първите 4 седмици и веднъж на всеки 4 седмици след това.
Дизайнът на проучването и характеристиките на изходно ниво на популацията в проучването са представени в Таблица 5.
Таблица 5 Дизайн на проучването и характеристики на изходно ниво в проучване BN40900 при пациенти, серопозитивни за AQP4-IgG| Име на проучването | Проучване BN40900(AQP4-IgG серопозитивни: N=64; ITT*: N=95) |
| Дизайн на проучването | |
| Популация в проучването | Възрастни пациенти с ОНМ или ЗСОНМВъзраст 18-74 години, ≥ 1 рецидив или първи пристъп през последните 12 месеца преди скринирането, EDSS 0 до 6,5 Пациентите или са получавали предходно лечение за предотвратяване на рецидив на ЗСОНМ, или не салекувани въобще |
| Продължителност на проучването за оценка на ефикасността | В зависимост от настъпилите събития (44 потвърдени рецидива или 1,5 години след датата на рандомизиране на последния включен пациент, което настъпи първо) Медиана на времето на проследяване:сатрализумаб 96,7 седмици, плацебо 60,1 седмици (приITT: съответно 95,4 седмици и 60,5 седмици) |
| Групи на лечение при рандомизиране 2:1 | Монотерапия:Група A: сатрализумаб 120 mg подкожно Група B: плацебо |
| Име на проучването | Проучване BN40900(AQP4-IgG серопозитивни: N=64; ITT*: N=95) | |
| Дизайн на проучването | ||
| Характеристики на изходнониво при пациенти, серопозитивни за AQP4-IgG | Enspryng (n=41) | Плацебо (n=23) |
| Диагноза, n (%):ОНМ ЗСОНМ | 26 (63,4)15 (36,6) | 15 (65,2)8 (34,8) |
| Средна възраст в години (SD)(мин.-макс.) | 46,0 (12,0)(22 – 70) | 40,1 (11,5)(20 – 56) |
| Старческа възраст(≥ 65 години), n (%) | 1 (2,4) | 0 |
| Разпределение по пол,n (%) мъже / n (%) жени | 10 (24,4)/31 (75,6) | 1 (4,3)/22 (95,7) |
* Intention-To-Treat (ITT)
Първична ефикасност
При AQP4-IgG серопозитивни пациенти относителният риск от получаване на потвърден рецидив в проучване BN40898 е намален със 79% (коефициент на риска HR [95% CI]: 0,21 [0,06-0,75]), в проучване BN40900 със 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11-0,63]) (вж. фигура 1 и 2).
От сборните данни от проучванията BN40898 и BN40900 следва, че лечението със сатрализумаб със или без ИСТ води до общо намаление на риска от 75% (HR [95% CI]: 0,25 [0,12-0,50]) при AQP4-IgG серопозитивни пациенти. На седмица 48, 85,7% от лекуваните със сатрализумаб AQP4-IgG серопозитивни пациенти остават без потвърден рецидив, когато той се използва с ИСТ или като монотерапия, в сравнение с 58,7% в групата на плацебо. На седмица 96, 81,4% от лекуваните със сатрализумаб AQP4-IgG серопозитивни пациенти остават без потвърден рецидив, когато той се използва в комбинация с ИСТ или като монотерапия, в сравнение с 47,2% в групата на плацебо. Ефикасността не е значима при пациенти, серонегативни за AQP4-IgG.
Фигура 1 Проучване BN40898 - време до първия потвърден рецидив по време на двойнослепия период при AQP4-IgG серопозитивни пациенти Фигура 2 Проучване BN40900 - време до първия потвърден рецидив по време на двойнослепия период при AQP4-IgG серопозитивни пациентиЛечението със сатрализумаб приAQP4-IgG серопозитивни пациенти намалява годишната честота на потвърдени рецидиви (ЧПР) с 88% в проучване BN40898 (съотношение на честотата [RR]=0,122; 95% CI: 0,027-0,546; p=0,0039) и с 90% в проучване BN40900 (RR=0,096; 95% CI:
0,020-0,473; p=0,0086), в сравнение с плацебо.
В сравнение с пациентите на плацебо, необходимостта от спасителна терапия (например кортикостериоиди, интравенозен имуноглобулин, и/или афереза [вкл. плазмафереза или плазмен обмен]) е намалена при лекуваните със сатрализумаб AQP4-IgG серопозитивни пациенти с 61% в проучване BN40898 (съотношение на шансовете [OR]=0,3930, 95% CI: 0,1343-1,1502; p=0,0883) и със 74% в проучване BN40900 (OR=0,2617; 95% CI: 0,0862-0,7943; p=0,0180).
Лечението със сатрализумаб при AQP4-IgG серопозитивни пациенти намалява риска от тежък рецидив, определен като повишение в EDSS ≥ 2 пункта спрямо предишната оценка по EDSS с 85% в проучване BN40898 (време до тежък потвърден рецидив по време на двойнослепия период; HR=0,15; 95% CI: 0,02-1,25; p=0,0441) и със 79% в проучване BN40900 (HR=0,21; 95%
CI: 0,05-0,91; p=0,0231), в сравнение с плацебо.
Основни вторични крайни точки
В проучвания BN40898 и BN40900 не е постигната промяната по отношение на болката и умората от изходното ниво до седмица 24.
Открито продължение на проучването
Анализите на данните в дългосрочен план, включително от периода на откритото продължение на проучването (касае се за рецидив, лекуван със спасителна терапия), показват, че 58% и 73% от лекуваните със сатрализумаб AQP4-IgG серопозитивни пациенти остават без рецидив след 120 седмици на лечение, съответно, когато сатрализумаб е прилаган като допълваща терапия или като монотерапия.
Имуногенност
В проучване BN40898 фаза III (в комбинация с ИСТ) и в проучване BN40900 фаза III (като монотерапия), антилекарствени антитела (ADA) са наблюдавани съответно при 41% и 71% от
пациентите, получаващи сатрализумаб през двойнослепия период. Способността на ADA да неутрализират свързването със сатрализумаб е неизвестна.
Експозицията е по-ниска при пациенти, положителни за ADA; ADA нямат влияние върху безопасността и няма ясен ефект нито върху ефикасността, нито върху фармакодинамичните маркери, показателни за свързване с таргета.
Лечението със сатрализумаб води до подобно намаление на риска от получаване на потвърден рецидив при пациентите в проучванията фаза III, въпреки различната честота на образуване на ADA в тези проучвания.
Педиатрична популация
В проучване BN40898, по време на двойнослепия период, са включени 7 юноши. Тяхната средна възраст е 15,4 години и медианата на телесното им тегло е 79,6 kg. Повечето са момичета (n=6). Четирима пациенти са от европеидната раса, 2 са чернокожи/афроамериканци и 1 е от азиатски произход. Трима (42,9%) юноши са AQP4-IgG серопозитивни при скриниране (2 в групата на плацебо и 1 в групата със сатрализумаб). По време на двойнослепия период, 1 от 3 юноши в групата на плацебо и 1 от 4 юноши в групата със сатрализумаб са получили потвърден рецидив. Поради малкия размер на извадката, коефициентът на риска за първичната крайна точка (време до първия потвърден рецидив) в тази подгрупа не е изчислен. Двама допълнителни пациенти в юношеска възраст са включени в открития период на проучването.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Enspryng в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на ЗСОНМ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на сатрализумаб е охарактеризирана както при здрави доброволци от японски произход и от европеидната раса, така и при пациенти с ОНМ и ЗСОНМ. Фармакокинетиката при пациенти с ОНМ и ЗСОНМ, използващи препоръчителната доза, е охарактеризирана при използване на методи на популационен ФК анализ въз основа на база данни от 154 пациенти.
Фармакокинетиката на сатрализумаб след приложение чрез предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка е сравнима.
Промяната на съотношението „концентрация-време“ на сатрализумаб при пациенти с ОНМ или ЗСОНМ се описва точно чрез двукомпартиментен популационен ФК модел с успоредно линейно и таргет-медиирано (Michaelis-Menten) елиминиране и подкожна абсорбция от първи порядък. Параметрите клирънс и обем на сатрализумаб са алометрично мащабирани според телесното тегло (посредством силова функция при фиксиран силов коефициент 0,75 и 1 съответно за параметрите клирънс и обем). Установено е, че телесното тегло е значима ковариата, като клирънсът и Vc при пациентите с тегло 123 kg (97,5 персентил на разпределението на теглото) се увеличават съответно със 71,3% и 105%, в сравнение с пациент с тегло 60 kg.
Фармакокинетичните параметри Cmin, Cmax и AUC в стационарно състояние се постигат след период на натоварване (8 седмици), както следва (средна стойност (±SD): Cmin: 19,7
(12,2) µg/ml, Cmax: 31,5 (14,9) µg/ml и AUC: 737 (386) µg.ml/ден.
Абсорбция
Скоростната константа на абсорбцията на сатрализумаб е 0,0104/час, съответстваща на абсорбционен полуживот от около 3 дни (66 часа) при препоръчителната доза (вж. точка 4.2). Бионаличността е висока (85,4%).
Разпределение
Сатрализумаб подлежи на двуфазно разпределение. Централният обем на разпределение е
3,46 l, периферният обем на разпределение е 2,07 l. Интеркомпартиментният клирънс е
14 ml/час.
Биотрансформация
Метаболизмът на сатрализумаб не е проучван директно, тъй като моноклоналните антитела се очистват главно чрез катаболизъм.
Елиминиране
Общият клирънс на сатрализумаб е зависим от концентрацията. Изчислено е, че линейният клирънс (на който се пада приблизително половината от общия клирънс в стационарно състояние при прилагане на препоръчителната доза при пациенти с ОНМ и ЗСОНМ) е
2,50 ml/час. Свързаният терминален t1/2 е приблизително 30 дни (диапазон 22-37 дни) въз основа на сборни данни от проучванията фаза III.
Специални популации
Популационните фармакокинетични анализи при възрастни пациенти с ОНМ или ЗСОНМ показват, че възрастта, полът и расата не повлияват значимо фармакокинетиката на сатрализумаб. Въпреки че телесното тегло повлиява фармакокинетиката на сатрализумаб, не се препоръчва корекция на дозата при никой от тези демографски показатели.
Педиатрична популация
Данни, получени при 8 юноши [възраст 13-17 години], получавали схема на прилагане като при възрастните, показват, че популационните ФК показатели на сатрализумаб не се различават значимо от тези във възрастната популация. Поради това, не е необходима корекция на дозата.
Старческа възраст
Не са провеждани специални проучвания за изследване на ФК на сатрализумаб при пациенти на възраст ≥ 65 години; пациенти с ОНМ или ЗСОНМ на възраст между 65 и 74 години обаче са включвани в клиничните проучвания BN40898 и BN40900.
Бъбречно увреждане
Не е провеждано официално проучване на ефекта на бъбречното увреждане върху ФК на сатрализумаб. Пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов
клирънс ≥ 50 ml/min и < 80 ml/min) са включвани в клиничните проучвания фаза III. Въз основа на популационните ФК анализи е установено, че бъбречното увреждане не оказва влияние върху ФК на сатрализумаб, които съответстват на известните механизми на клирънс на сатрализумаб. Поради това не е необходима корекция.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано официално проучване на ефекта на чернодробното увреждане върху ФК на сатрализумаб (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Enspryng 120 mg
При липса на проучвания за несъвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Enspryng 120 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
3 години
Enspryng 120 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
2 години
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява. Да не се използва предварително напълнената спринцовката или предварително напълнената писалка, ако е била замразявана.
Винаги съхранявайте предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка суха.
Съхранявайте във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина и влага.
Ако не е отворена и се съхранява във външната картонена кутия, предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка може да се остави извън хладилника под 30° C за еднократен период до 8 дни. След съхранение на стайна температура, продуктът не трябва да се връща в хладилника, и трябва или да се използва, или да се изхвърли.
Enspryng 120 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (полимер) с прикрепена игла от неръждаема стомана, снабдена с твърд предпазител на иглата от хлорирана бутилова гума-полипропилен и с глава на буталото от хлорирана бутилова гума. Предварително напълнената спринцовка е етикетирана и снабдена с автоматичен предпазител на иглата, бутало и удължени места за захващане на пръстите (extended finger flanges, EFF).
Опаковка с 1 предварително напълнена спринцовка и групова опаковка, съдържаща
3 предварително напълнени спринцовки (3 опаковки по 1). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Enspryng 120 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (полимер) с прикрепена игла от неръждаема стомана, снабдена с твърд предпазител на иглата от хлорирана бутилова гума-полипропилен и с глава на буталото от хлорирана бутилова гума. Предварително напълнената спринцовка е сглобенa с модулите на предварително напълнената писалка.
Опаковка с 1 или 3 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
След като картонената кутия се извади от хладилника, предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка трябва да се извади от запечатаната кутия.
Предварително напълнената спринцовка трябва внимателно да се повдигне, като се държи за тялото. Важно е да оставите предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка да достигне стайна температура, като изчакате 30 минути преди да започнете процес по прилагането.
Лекарственият продукт не трябва да се използва, ако течността е мътна, с променен цвят, има видими частици или ако предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка изглежда повредена или е била изпускана.
Инжекцията трябва да се постави веднага след отстраняване на капачката и не по-късно от 5 минути, за да се предотврати изсъхване на лекарствения продукт и запушване на иглата. Ако предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка не се използва в рамките на 5 минути от отстраняване на капачката, трябва да я изхвърлите в непробиваем контейнер и да използвате нова предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка.
Трябва да се избягва докосване на зеления предпазител на иглата на предварително напълнената писалка или поставянето на капачката след нейното отстраняване, тъй като това може да доведе до непреднамерено задействане на предварително напълнената писалка.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.