Sivextro 200 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, други антибактериални средства, ATC код: J01XX11.

Механизъм на действие

Тедизолидов фосфат е предлекарство на оксазолидиноновия фосфат. Антибактериалното действие на тедизолид е медиирано чрез свързване с 50S субединицата на бактериалните рибозоми, което води до инхибиране на протеиновия синтез.

Тедизолид е активен предимно срещу Грам-положителни бактерии.

Тедизолид проявява бактериостатична активност срещу ентерококи, стафилококи и стрептококи in vitro.

Резистентност

Най-често наблюдаваните мутации при стафилококи и ентерококи, които водят до оксазолидинонова резистентност, са в едно или повече копия на 23S рРНК гените (G2576U и T2500A). Организмите, резистентни към оксазолидинони, чрез мутации в хромозомните гени кодиращи 23S рРНК или рибозомните протеини (L3 и L4), по принцип са кръстосано резистентни към тедизолид.

Втори механизъм на резистентност се кодира от носения от плазмида и свързан с транспозоните ген на резистентност към хлорамфеникол/флорфеникол (cfr), придаващ резистентност на стафилококите и ентерококите към оксазолидинони, фениколи, линкозамиди, плевромутилини, стрептограмин A и 16-членни макролиди. Поради наличие на хидроксиметилова група в позиция C5, тедизолид запазва действието си срещу щамове на Staphylococcus aureus, които експресират cfr гена, при липсата на хромозомни мутации.

Механизмът на действие е различен от този на антибактериалните лекарствени продукти, които не принадлежат към класа на оксазолидиноните, ето защо вероятността за кръстосана резистентност между тедизолид и други класове антибактериални лекарствени продукти е малка.

Антибактериално действие в комбинация с други антибактериални и противогъбични средства

In vitro проучвания на лекарствени комбинации с тедизолид и амфотерицин B, азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, даптомицин, гентамицин, имипенем, кетоконазол, миноциклин, пиперацилин, рифампицин, тербинафин, триметоприм/сулфаметоксазол и ванкомицин показват, че не са демонстрирани нито синергизъм, нито антагонизъм.

Гранични стойности за тестване на чувствителност

Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за тестване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за тедизолид и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

Съотношението AUC/MIC е фармакодинамичният параметър, показал най-добра корелация с ефикасността в модели на инфекция със S. aureus на бедрото и белите дробове при мишки.

В модел на инфекция със S. aureus на бедрото при мишки антибактериалното действие на тедизолид е намаляло при липсата на гранулоцити. Съотношението AUC/MIC за постигане на бактериостаза при мишки с неутропения е поне 16 пъти по-високо от това при имунокомпрометирани животни (вж. точка 4.4).

Клинична ефикасност срещу определени патогени

В клинични проучвания е демонстрирана ефикасност срещу изброените под всяко показание патогени, чувствителни на тедизолид in vitro.

Остри бактериални инфекции на кожата и меките тъкани

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Група на Streptococcus anginosus (включително S. anginosus, S. intermedius и

  S. constellatus)

  Антибактериално действие срещу други, подобни патогени

  Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени, въпреки че in vitro проучванията предполагат, че те са чувствителни на тедизолид при липса на придобити механизми на резистентност:

• Staphylococcus lugdunensis

Педиатрична популация

В рандомизирано, заслепено за изследователя проучване при 120 педиатрични пациенти на възраст 12 до < 18 години с ABSSSI са оценени безопасността и ефикасността на интравенозен и/или перорален тедизолидов фосфат, прилаган в доза 200 mg веднъж дневно за 6 дни, в сравнение с интравенозен и/или перорално сравнително лекарство, избрано от изследователя за 10 дни. Деветдесет и един (91) пациенти са рандомизирани на тедизолидов фосфат, а 29 на сравнителното лекарство. Ефикасността е вторична крайна точка, анализирана описателно в intent-to-treat (ITT) популацията. Клиничният успех на дни 18 до 25 след приключване на терапията е 96,7% в групата на тедизолид и 93,1% в групата на сравнителния медикамент (разлика 3,6%, 95% CI: -6,3; 13,5). Ранният клиничен отговор (определен като най-малко 20% намаление на размера на лезията на 48–72 часа след началото на лечението) е 92,3% в групата на тедизолид и 96,6% в групата на сравнителното лекарство (разлика -4,2%, 95% CI: -12,9; 4,4).

Допълнително, безопасността и ефикасността на тедизолидов фосфат при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 12 години са изследвани в рандомизирано, заслепено за изследователя, контролирано с активно вещество изпитване при 100 пациенти с клинично потвърден ABSSSI (75 получаващи тедизолид и 25 получаващи сравнително лекарство, избрано от изследователя). Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:1 да получават тедизолидов фосфат за 6 до 10 дни или сравнително лекарство за 10 до 14 дни. Тедизолидов фосфат (интравенозен и/или перорален) се прилага в доза, базирана на телесното тегло - 2–2,5 mg/kg на всеки 12 часа или като 200 mg приложен веднъж дневно. Ефикасността е вторична крайна точка, анализирана описателно. Клиничният успех на ден 22 до 29 след края на лечението в ITT популацията е 93,3% в групата с тедизолид и 92,0% в групата със сравнителния медикамент (разлика 1,3%, 95% CI: -10,7; 13,4).

В нито едно от проучванията не е планирано или проведено тестване на хипотези. Ефикасността при педиатрични пациенти е установена въз основа на постигане на експозиции, сходни с тези при възрастни (вж. точка 5.2).

Тедизолидов фосфат за перорално и интравенозно приложение представлява предлекарство, което бързо се превръща чрез фосфатазите в тедизолид, микробиологично активната група. В тази точка се разглежда само фармакокинетичният профил на тедизолид. Проведени са

фармакокинетични проучвания при здрави участници и популационни фармакокинетични анализи при пациенти от проучвания фаза 3.

Абсорбция

В стационарно състояние, средните стойности (SD) на Cmax на тедизолид 2,2 (0,6) и 3,0

(0,7) µg/ml и стойностите на AUC 25,6 (8,5) и 29,2 (6,2) µg h/ml са сходни, съответно при перорално и интравенозно приложение на тедизолидов фосфат. Абсолютната бионаличност на тедизолидов фосфат е над 90 %. Пиковите плазмени концентрации на тедизолид се достигат в рамките на около 3 часа след приложение на перорална доза тедизолидов фосфат на гладно.

Пиковите концентрации (Cmax) на тедизолид намаляват с приблизително 26 % и се забавят с

6 часа, когато тедизолидов фосфат се приложи след прием на богата на мазнини храна в сравнение с приложение на гладно, като общата експозиция (AUC^0-∞) остава непроменена при състояние на гладно и след прием на храна.

Разпределение

Средното свързване на тедизолид с човешките плазмени протеини е приблизително 70-90 %. Средният обем на разпределение на тедизолид в стационарно състояние при здрави възрастни (n=8) след единична интравенозна доза тедизолидов фосфат 200 mg варира от 67 до 80 l.

Биотрансформация

Тедизолидов фосфат се превръща от ендогенните фосфатази в плазмата и тъканите до микробиологично активната група тедизолид. Освен тедизолид, който формира приблизително 95 % от AUC на общия радиовъглерод в плазмата, няма други значими циркулиращи метаболити. При инкубация със сборни човешки чернодробни микрозоми, тедизолид е стабилен, което предполага, че тедизолид не е субстрат на чернодробните CYP450 ензими. В биотрансформацията на тедизолид участват множество сулфотрансферазни (SULT) ензими (SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1), за да образуват неактивен и нециркулиращ сулфатен конюгат, откриващ се в екскретите.

Елиминиране

Тедизолид се елиминира чрез екскретите, предимно под формата на нециркулиращ сулфатен конюгат. След еднократно перорално приложение на ¹⁴C-маркиран тедизолидов фосфат на гладно по-голямата част от елиминирането се осъществява чрез черния дроб, като 81,5 % от радиоактивната доза се възстановява в изпражненията и 18 % в урината, и по-голямата част от елиминирането (> 85 %) се осъществява в рамките на 96 часа. По-малко от 3 % от приложената доза тедизолидов фосфат се екскретира под формата на активен тедизолид. Елиминационният полуживот на тедизолид е приблизително 12 часа и клирънсът при интравенозно приложение е 6-7 l/h.

Линейност/нелинейност

Тедизолид демонстрира линейна фармакокинетика по отношение на дозата и времето. Cmax и AUC на тедизолид нарастват, приблизително пропорционално на дозата, в рамките на диапазон на единичната перорална доза от 200 mg до 1 200 mg и при диапазон на интравенозната доза от 100 mg до 400 mg. Стационарните концентрации се достигат в рамките на 3 дни и показват умерена кумулация на активното вещество, приблизително 30 %, след многократни перорални или интравенозни приложения веднъж дневно, както е прогнозирано при полуживот от приблизително 12 часа.

Специални популации

Бъбречно увреждане

След еднократно интравенозно приложение на доза 200 mg тедизолидов фосфат на 8 пациенти ^{с тежко бъбречно увреждане, дефинирано като eGFR < 30 ml/min, C}max ^{на практика не се} променя и AUC^0-∞ се променя с по-малко от 10 % в сравнение с 8 здрави участници, приемащи еквивалентни контроли. Хемодиализата не води до значимо извеждане на тедизолид от системната циркулация, както е оценено при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (eGFR < 15 ml/min). eGFR е изчислен с използване на уравнението MDRD4.

Чернодробно увреждане

След еднократно перорално приложение на доза 200 mg тедизолидов фосфат, фармакокинетиката на тедизолид не се променя при пациенти с умерено (n=8) или тежко (n=8) чернодробно увреждане (клас B и C по Child-Pugh).

Старческа възраст

Фармакокинетиката на тедизолид при здрави участници в старческа възраст (на възраст

65 години и повече, като най-малко 5 пациенти са на възраст поне 75 години; n=14) е сравнима с по-младите пациенти, явяващи се контрола (на възраст от 25 до 45 години; n=14) след приложение на еднократна перорална доза тедизолидов фосфат 200 mg.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на тедизолид е оценена при юноши (от 12 до < 18 години; n=91), получаващи тедизолидов фосфат 200 mg интравенозно или перорално на всеки 24 часа в продължение на 6 дни. Изчислените средна (% CV) Cmax и AUC0-24h в стационарно състояние при тедизолид при юноши са 3,37 (42,2%) µg/ml и 30,8 (50,2%) µg·h/ml, които са сходни с тези при възрастни.

Средните фармакокинетични параметри на тедизолид след многократно прилагане на тедизолидов фосфат като интравенозна инфузия и перорална форма за педиатрични пациенти на възраст < 12 години са показани в Таблица 3. В сравнение с възрастни пациенти, получаващи 200 mg тедизолидов фосфат веднъж дневно, експозициите на тедизолид в стационарното състояние (AUC0-24h и Cmax) са по-високи при педиатрични пациенти на възраст

< 12 години, получаващи препоръчителната доза тедизолидов фосфат.

Таблица 3: Средно геометрични (%CV) прогнозни популационни фармкокинетични параметри на тедизолид в стационарно състояние при педиатрични пациенти на възраст от раждането* до по-малка от 12 години.

AUC, площ под кривата концентрация-време; Cmax, максимална концентрация;

%CV, коефициент на вариацията.

* Включва новородени (N = 22) на възраст най-малко 26 гестационни седмици.

† AUC0-24h=2 ´ AUC0-12h за два пъти дневно дозиране.

Пол

Влиянието на пола върху фармакокинетиката на тедизолидов фосфат е оценено при здрави мъже и жени в клинични проучвания и в популационен фармакокинетичен анализ.

Фармакокинетиката на тедизолид е сходна при мъже и жени.

Проучвания за лекарствени взаимодействия

Ефекти на други лекарствени продукти върху тедизолидов фосфат

In vitro проучванията показват, че не се очакват лекарствени взаимодействия между тедизолид и инхибитори или индуктори на цитохром P450 (CYP) изоензимите.

Іn vitro са определени множество изоформи на сулфотрансферази (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1), които са способни да конюгират тедизолид, което предполага, че няма определен изоензим от критично значение за клирънса на тедизолид.

Ефекти на тедизолидов фосфат върху други лекарствени продукти

Лекарство-метаболизиращи ензими

In vitro проучванията с човешки чернодробни микрозоми показват, че тедизолидов фосфат и тедизолид не инхибират значително метаболизма, медииран от следните CYP изоензими (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4). Тедизолид не променя

активността на избраните CYP изоензими, но се наблюдава индукция на CYP3A4 иРНК іn vitro

в хепатоцити.

Мембранни транспортери

Потенциалът на тедизолид или тедизолидов фосфат да инхибира транспорта на пробни субстрати на важните транспортери на ъптейка (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2) и ефлукса (P-gp и BCRP) на лекарствата е изследван in vitro. Не се очаква да се появят клинично значими взаимодействия с тези транспортери при прилагането на парентералната форма.

Инхибиране на моноаминооксидазата

Тедизолид е обратим инхибитор на MAO in vitro. Въпреки това не се очаква взаимодействие, ^{когато IC}50 ^{се сравни с очакваните плазмени експозиции при човека.}

Серотонинергични средства

В модел с мишка, който прогнозира мозъчното серотонинергично действие, серотонинергичните ефекти в дози на тедизолидовия фосфат до 30 пъти над еквивалентната доза при хора, не се различават от тези при прием на контролния разтворител.

Манитол

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Хлороводородна киселина (за корекция на pH)

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6. Sivextro е несъвместим с разтвори, съдържащи двувалентни катиони (напр. Ca²⁺, Mg²⁺), включително инжекционен Рингеров лактат и разтвор на Хартман.

3 години

Комбинираното време за съхранение (от реконституиране през разреждане до приложение) не трябва да надвишава 24 часа, когато се съхранява или при стайна температура или в хладилник (2° C - 8° C).

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон (10 ml) от прозрачно, боросиликатно, цилиндрично стъкло тип I, със силиконизирана, сива, хлоробутилова гумена запушалка. Предлага се в опаковки по 1 флакон и 6 флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Флаконите Sivextro са предназначени само за еднократна употреба.

Sivextro трябва да се прилага само като интравенозна инфузия. Не трябва да се прилага като интравенозен болус.

При приготвяне на инфузионния разтвор трябва да се спазва асептична техника. Съдържанието на флакона трябва да се разтвори с 4 ml вода за инжекции и да се върти внимателно до пълно разтваряне на праха. Трябва да се избягва разклащането или бързото движение, тъй като то може да предизвика образуването на пяна.

Преди приложение, приготвеният разтвор трябва допълнително да се разреди в инжекционен разтвор натриев хлорид 0,9 %, както е описано по-долу. Сакът не трябва да се разклаща.

Приготвеният разтвор е прозрачен, безцветен или светложълт и трябва да се прилага в продължение на около 1 час.

Данните относно съвместимостта на Sivextro с други вещества за интравенозно приложение са ограничени, ето защо към флаконите Sivextro за еднократна употреба не трябва да се добавят добавки или други лекарствени продукти или да се вливат едновременно. Ако се използва един интравенозен катетър за последователна инфузия на няколко различни лекарствени продукта, катетърът трябва да се промива преди и след инфузия, с натриев хлорид 0,9 %.

Приготвеният разтвор трябва да се провери визуално за наличие на частици, преди приложение. Приготвени разтвори, съдържащи видими частици, трябва да се изхвърлят.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Указания за асептично реконституиране

1. С помощта на стерилна спринцовка, инжектирайте 4 ml вода за инжекции във флакона, съдържащ Sivextro прах.

2. Завъртете внимателно флакона, докато прахът се разтвори напълно. Да не се разклаща или движи бързо, за да се избегне образуването на пяна.

   Указания за асептично разреждане на реконструирания разтвор и подготвяне на дозите

   За подготовка на доза 200 mg Sivextro за инфузия веднъж дневно (възрастни, както и юноши и деца с тегло ≥ 35 kg)

   1. Изтеглете 4 ml от приготвения разтвор от флакона със спринцовка и добавете в инфузионен сак, съдържащ 250 ml инжекционен натриев хлорид 0,9%.

   2. Инфузирайте целия сак в продължение на 1 час.

За подготовка на дози, базирани на тегло, за инфузии два пъти дневно (за юноши и деца с тегло < 35 kg):

1. Приготвяне на основния разтвор (100 ml от 0,8 mg/ml тедизолидов фосфат): Изтеглете 1,6 ml от приготвения разтвор от флакона със спринцовка и го добавете в инфузионен сак, съдържащ 98,4 ml 0,9% инжекционен натриев хлорид. Моля, имайте предвид, че предварително напълнените инфузионни сакове са с надвишен обем и за постигане на правилна концентрация е важно да се гарантира, че на този етап се използва точно 98,4 ml разтворител.

2. Подготвяне на дози от основния разтвор:

а. Определете подходящото количество Sivextro в mg, като се консултирате с таблицата по-долу.

Таблица 4. Подготвяне на Sivextro за инфузия при педиатрични пациенти с тегло < 35 kg

от 100 ml основен разтвор на 0,8 mg/ml тедизолидов фосфат

б. Прехвърлете подходящия обем основен разтвор в подходящ по обем инфузионен сак или инфузионна спринцовка. За по-малки обеми може да се наложи закръгляне до най-близкото градуирано деление на спринцовка с подходящ обем.

в. Инфузирайте в продължение на 1 час чрез инфузия или инфузионна помпа г. Този процес се повтаря за втората доза от деня

Забележка: И двете дози трябва да се използват в рамките на задължителния период на съхранение (вж. точка 6.3)