Valdoxan 25 mg - Film-coated tablet

Valdoxan е показан за лечение на големи депресивни епизоди при възрастни .

Дозировка

Препоръчителната дневна доза е една таблетка от 25 mg приета перорално вечер преди лягане. След двуседмично лечение, ако няма клинично подобрение, дозата може да бъде увеличена до 50 mg веднъж дневно, т.е. две таблетки от 25 mg приети заедно вечер преди лягане.

Решението за повишаване на дозата трябва да се прецени спрямо по-високия риск от увеличение на трансаминазите. Всяко повишаване на дозата на 50 mg трябва да се прави въз основа на преценка на съотношението полза/риск за отделния пациент и при стриктно проследяване на чернодробните функционални показатели.

Изследвания на чернодробната функция се препоръчват при всички пациенти преди започване на лечението. Не трябва да се започва лечение, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.3 и 4.4).

По време на лечението трансаминазите трябва да се проследяват периодично, например след около три седмици, шест седмици (в края на острата фаза), след около дванайсет и двайсет и четири седмици (в края на поддържащата фаза) и след това, когато е клинично показано (вж. също точка 4.4). Лечението трябва да се спре, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.3 и 4.4).

При увеличаване на дозата, отново трябва да се изследват функционалните чернодробни показатели със същата периодичност като при започване на лечението.

Продължителност на лечението

Пациенти с депресия трябва да бъдат лекувани достатъчен период от време, поне 6 месеца, за да е сигурно, че те нямат симптоми.

Преминаване от лечение със SSRI/SNRI антидепресанти към агомелатин

Пациентите може да усетят симптоми на отнемане след прекратяване на приема на SSRI/SNRI антидепресанти. За да се избегне това, трябва да се направи справка в кратката характеристика

на съответния SSRI/SNRI как да се прекъсне лечението. Прилагането на агомелатин може да започне веднага като постепенно се намалява дозата на SSRI/SNRI (вж. точка 5.1).

Прекъсване на лечението

Не се налага постепенно намаляване на дозата за спиране на лечението. Специални популации

Старческа възраст

Ефикасността и безопасността на агомелатин (25 до 50 mg/ден) са установени при пациенти в старческа възраст с депресия (< 75 години). Документирана е липса на ефект при пациенти ≥ 75 години. Затова агомелатин не трябва да се използва от пациенти в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.1). Не е необходимо коригиране на дозата във връзка с възрастта (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане не са наблюдавани съответни изменения на фармакокинетичните параметри на агомелатин. Все пак данните за употребата на агомелатин при депресивни пациенти с тежко или умерено бъбречно увреждане и голямо депресивно разстройство са ограничени. По тази причини агомелатин трябва да се предписва с повишено внимание при такива пациенти.

Чернодробно увреждане

Агомелатин е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Деца от раждането до < 7 годишна възраст

Няма съответна употреба на агомелатин при деца на възраст от раждането до < 7 години за лечение на големи депресивни епизоди. Липсват данни.

Деца и юноши от 7 до 17 годишна възраст

Безопасността и ефикасността на агомелатин при деца и юноши на възраст от 7 до 17 години за лечение на големи депресивни епизоди все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2, но не могат да се направят препоръки за дозировката.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Филмираните таблетките Valdoxan могат да бъдат приемани със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Чернодробно увреждане (т.е. цироза или активно чернодробно заболяване) или трансаминази над 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.2 и 4.4).

Съпътстваща употреба на мощни CYP1A2 инхибитори (напр. флувоксамин, ципрофлоксацин) (вж. точка 4.5).

Мониториране на чернодробната функция

Случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност (съобщени са няколко случая с летален изход или чернодробна трансплантация при пациенти с чернодробни рискови фактори), повишаване на чернодробните ензими повече от 10 пъти горната граница на нормата, хепатит и жълтеница са съобщени при пациенти, лекувани с агомелатин в периода след пускане на пазара (вж. точка 4.8). Повечето от тях се появяват през първите месеци от

лечението. Чернодробното увреждане е предимно от хепатоцелуларен тип с повишени серумни трансаминази, които се възстановяват до нормалните нива след спиране на агомелатин.

Необходимо е повишено внимание преди започване на лечението и провеждане на стриктно наблюдение в периода на лечението при всички пациенти, особено при тези с рискови фактори за чернодробно увреждане или приемащи съпътстващи лекарствени продукти, свързани с риск от чернодробно увреждане.

Преди започване на лечението

Лечение с Valdoxan трябва да се предпише само след внимателна преценка на ползата и риска при пациенти с рискови фактори за чернодробно увреждане, например:

• затлъстяване/наднормено тегло/неалкохолна хепатостеатоза, диабет,

• нарушение след злоупотреба с алкохол и/или значителен прием на алкохол или съпътстваща употреба на лекарствени продукти, свързани с риск от чернодробно увреждане.

  При всички пациенти, преди започване на лечението, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция и не трябва да се започва лечение при пациенти с изходни стойности на ALT и/или АСТ > 3 пъти горната граница на нормата (вж. точка 4.3).

  Необходимо е повишено внимание, когато Valdoxan се прилага на пациенти с повишени трансаминази преди започване на лечението (> горната граница на нормата и ≤3 пъти горната граница на нормата).

  • Честота на изследванията на чернодробната функция

  • преди започване на лечението

  • и след това:

    • след около 3 седмици,

    • след около 6 седмици (край на острата фаза),

    • след около 12 и 24 седмици (край на поддържащата фаза)

    • и след това, когато е клинично показано.

  • При повишаване на дозата на агомелатин, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция със същата честота като при започване на лечение.

  При всеки пациент, който развие повишени серумни трансаминази, изследването на чернодробната функция трябва да се повтори в срок до 48 часа.

В периода на лечение

Терапията с Valdoxan трябва незабавно да се прекрати, ако:

• пациентът развие симптоми или признаци на потенциално чернодробно увреждане (например тъмна урина, светли изпражнения, пожълтяване на кожата/очите, болки в дясната горна част на корема, продължаваща новопоявила се и необяснима с други причини умора).

• повишението на серумните трансаминази надхвърля три пъти горната граница на нормата.

След прекратяване на терапията с Valdoxan, изследванията на чернодробната функция трябва да се повтарят, докато не настъпи нормализиране на серумните трансаминази.

Педиатрична популация

Valdoxan не се препоръчва за лечение на депресия при пациенти на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността на агомелатин не са установени. Суицидно поведение (опит за самоубийство и суицидни мисли) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв) са наблюдавани по-често в клинични проучвания сред деца и юноши, лекувани с други антидепресанти в сравнение с тези, лекувани с плацебо .

Съобщените суицидни събития при агомелатин са твърде малко, за да може да се направи значимо сравнение между агомелатин и плацебо. Сборните данни от клиничните изпитвания с агомелатин 25 mg показват, че суицидни събития се появяват по-често при юноши (3,1%)

отколкото при възрастни пациенти (1,2%), вижте раздел „Самоубийство/суицидни мисли“ по- долу и точка 4.8.

В сборните данни от клинични изпитвания чернодробни нежелани събития са съобщавани по- често при юноши (6,3%) отколкото при възрастни пациенти (1,7%).

Дългосрочните данни за безопасност са ограничени. Те включват дългосрочен опит по отношение на растежа, пубертетното развитие (вж.точка 5.1) и когнитивната функция.

Старческа възраст

Документирана е липса на ефект на агомелатин при пациенти ≥ 75 години, поради което агомелатин не трябва да се прилага при пациенти в тази възрастова група (вж. също точки 4.2 и 5.1).

Употреба при хора в старческа възраст с деменция

Valdoxan не трябва да се употребява за лечение на големи депресивни епизоди при пациенти в старческа възраст с деменция, тъй като безопасността и ефикасността на Valdoxan при такива пациенти не са установени.

Биполярно разстройство/мания/хипомания

Valdoxan трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с анамнеза за биполярно разстройство, мания или хипомания и приемът му трябва да се преустанови, ако пациентът развие симптоми на мания (вж.точка 4.8).

Самоубийство/суицидни мисли

Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (събития, свързани със самоубийство). Този риск съществува до достигане на значима ремисия. Тъй като подобрение може да не настъпи през първите няколко седмици или повече от началото на лечението, пациентите трябва да бъдат под строго наблюдение до появата му.

Клиничният опит сочи, че рискът от самоубийство може да нарасне през ранните eтапи на възстановителния период.

Известно е, че пациенти с анамнеза за събития, свързани със самоубийство, или показващи в значителна степен суицидни идеации, преди започване на лечението, са изложени на по-висок риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението. Мета-анализ на плацебо контролирани клинични изпитвания на антидепресанти при възрастни пациенти с психични разстройства показва повишен риск от суицидно поведение при пациенти под 25-годишна възраст, лекувани с антидепресанти в сравнение с плацебо.

Лекарствената терапия трябва да се съпътства с внимателно наблюдение на пациентите, в частност на тези, които са изложени на висок риск, особено в началните етапи на лечението и след промени в дозите. Пациентите (и полагащите грижи за тях) трябва да бъдат предупредени относно необходимостта от наблюдение на всеки признак на клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението, както и да потърсят незабавно консултация с лекар, ако такива симптоми съществуват.

Комбинация с CYP1A2 инхибитори (вж. точки 4.3 и 4.5)

Предписването на Valdoxan с умерени CYP1A2 инхибитори (напр. пропранолол, еноксацин) трябва да става внимателно, тъй като може да предизвика повишена експозиция на агомелатин.

Непоносимост към лактоза

Valdoxan съдържа лактоза. Пациенти с редките наследствени проблеми на непоносимост към галактоза , общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Ниво на натрий

Valdoxan съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.

Възможни взаимодействия, засягащи агомелатин

Агомелатин се метаболизира главно от цитохром P450 1A2 (CYP1A2) (90%) и от CYP2C9/19 (10%). Лекарствени продукти, които взаимодействат с тези изоензими може да понижат или повишат бионаличността на агомелатин.

Флувоксамин, мощен CYP1A2 и умерен CYP2C9 инхибитор, подчертано инхибира метаболизма на агомелатин, което води до 60-кратно (12-412) нарастване на експозицията на агомелатин.

Поради това, едновременното приложение на Valdoxan с мощни CYP1A2 инхибитори (флувоксамин и ципрофлоксацин) е противопоказано.

Комбинирането на агомелатин с естрогени (умерени CYP1A2 инхибитори) има като последица неколкократно увеличена експозиция на агомелатин. Докато няма специфичен признак за безопасност при 800-те пациенти, лекувани в комбинация с естрогени, предписването на агомелатин с други умерени CYP1A2 инхибитори (напр. пропранолол, еноксацин) трябва да става внимателно докато се натрупа повече опит (вж. т. 4.4).

Рифампицинът, който е индуктор и на трите вида цитохроми, участващи в метаболизма на агомелатин, може да понижи бионаличността на агомелатин.

Тютюнопушенето индуцира CYP1A2 и е доказано, че намалява бионаличността на агомелатин, особено при хора, които пушат много (>15 цигари/ден) (вж. точка 5.2).

Потенциал на агомелатин за повлияване на други лекарствени продукти

In vivo агомелатин не индуцира CYP 450 изоензимите. Агомелатин не инхибира нито CYP1A2 in vivo, нито другите CYP 450 in vitro. По тази причина не се очаква агомелатин да промени експозицията на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP 450.

Други лекарствени продукти

Не са установени данни за фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие с лекарствени продукти, които биха могли да бъдат предписвани съпътстващо с Valdoxan на таргетната популация, във фаза І клинични изпитвания: бензодиазепини, литиеви препарати, пароксетин, флуконазол и теофилин.

Алкохол

Комбинацията на агомелатинс алкохол не се препоръчва.

Електроконвулсивна терапия (ЕКТ)

Липсва опит за едновременна употреба на агомелатин и ЕКТ. Проучвания при животни не са показали проконвулсивни свойства (вж. точка 5.3). Поради това се счита, че клинични последствия от ЕКТ, проведена съпътстващо с агомелатин, са малко вероятни.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300случая на бременност) от употребата на агомелатин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти свързани с бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Valdoxan по време на бременност.

Кърмене

Не се знае, дали агомелатин/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на агомелатин/метаболитите в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или

да се преустанови/не се приложи терапията с Valdoxan, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Проучвания върху репродуктивността при плъхове и зайци не са показали въздействие на агомелатин върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Агомелатин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Имайки предвид, че виене на свят и сънливост са чести нежелани реакции, пациентите трябва да бъдат предупредени относно способността им за шофиране или работа с машини.

Обобщен профил на безопасност

Обикновено нежеланите реакции са леки или умерени и настъпват през първите две седмици от лечението. Най-честите нежелани лекарствени реакции са главоболие, гадене и виене на свят. Тези нежелани реакции обикновено са преходни и по принцип не водят до прекъсване на лечението.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Таблицата по-долу посочва нежеланите реакции, наблюдавани при плацебо-контролирани и активно-контролирани клинични изпитвания при възрастни.

Нежеланите реакции са изброени по-долу въз основа на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Дадените честоти не са коригирани спрямо плацебо.

*Честота на нежелани реакции, изчислена от спонтанни съобщения при клиничните изпитвания.

(1) Съобщени са няколко случая, изключително рядко с летален изход или чернодробна трансплантация при пациенти с чернодробни рискови фактори.

Педиатрична популация

Общо 80 деца на възраст от 7 до под 12 години и 319 юноши на възраст от 12 до 17 години с умерено до тежко голямо депресивно разстройство са лекувани с агомелатин в двойно-сляпо, контролирано с активно вещество (флуоксетин) и плацебо-контролирано проучване.

Като цяло, профилът на безопасност на агомелатин 25 mg при юноши в основното проучване (двойно-сляпата контролирана част) е подобен на този, наблюдаван при възрастни, с изключение на гаденето, което се появява с по-висока честота при юноши (13,3%), отколкото при възрастни (6,3%).

Сборните данни от клинични изпитвания с агомелатин показват, че нежеланите събития и сериозните нежелани събития (при всички с причинно-следствена връзка) са съобщени с по- висока честота при юноши отколкото при възрастни пациенти (67,2% спрямо 60,4% от пациентите, които са съобщавали поне едно нежелано събитие и 10,4% спрямо 3,5% от пациентите, които са съобщавали поне едно сериозно нежелано събитие).

Чернодробни нежелани събития са съобщавани при 6,3% от юношите в сравнение с възрастните (1,7%). Суицидни събития (например суицидно поведение, суицидни мисли, опит за самоубийство и самонараняване) са настъпили с по-висока честота при юноши (3,1%, 10 събития, съобщени при 6 пациенти) в сравнение с възрастни (1,2%, 66 събития, съобщени при 65 пациенти) (вж.точка 4.4).

Дългосрочните данни за безопасност на агомелатин 25 mg при юноши са ограничени. Това включва дългосрочен опит по отношение на растежа, пубертетното развитие (вж.точка 5.1) и когнитивната функция.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Опитът с агомелатин при предозиране е ограничен. Опитът с агомелатин при предозиране показва, че са съобщавани болка в епигастриума, сънливост, умора, ажитация, безпокойство, напрежение, замаяност, цианоза или общо неразположение.

Едно лице, приело доза от 2,450 mg агомелатин, се е възстановило спонтанно без сърдечно- съдови и биологични аномалии.

Лечение

Не са известни специфични антидоти на агомелатин. Овладяването на предозирането трябва да включва лечение на клиничната симптоматика и рутинно наблюдение. Препоръчва се медицинско проследяване в специализирани условия.