Dupixent 300 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH05

Механизъм на действие

Дупилумаб е рекомбинантно човешко IgG4 моноклонално антитяло, което инхибира интерлевкин-4 и интерлевкин-13 сигнализацията. Дупилумаб инхибира IL-4 сигнализацията чрез тип I рецептора

(IL-4Rα/γc), и IL-4 и IL-13 сигнализацията чрез тип II рецептора (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 и IL-13 са основните медиатори на възпалителните заболявания тип 2 при хора, като атопичен дерматит, астма, CRSwNP, PN, EoE, ХОББ и ХСУ. Блокирането на IL-4 / IL-13 пътя чрез дупилумаб при пациентите намалява много от медиаторите на тип 2 възпалението.

Фармакодинамични ефекти

В клиничните изпитвания при атопичен дерматит, лечението с дупилумаб е свързано с намаляване от изходното ниво на концентрациите на биомаркерите на тип 2 имунитета, като тимусен и регулиращ-активацията хемокин (TARC/CCL17), общ серумен IgE и алерген-специфичен IgE в серума. При лечение с дупилумаб при възрастни и юноши с атопичен дерматит се наблюдава намаляване на лактат дехидрогеназата (LDH), биомаркер, свързан с активността и тежестта на заболяването атопичен дерматит (AD).

При възрастни и юноши с астма, лечението с дупилумаб в сравнение с плацебо значително намалява FeNO и циркулиращите концентрации на еотаксин-3, общ IgE, алерген специфични IgE, TARC и периостин, биомаркери тип 2, оценени в клинични проучвания. Тези намаления при възпалителните биомаркери тип 2 са сравними за схемите с 200 mg на всеки две седмици и 300 mg на всеки две седмици. При педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 11 години) с астма, лечението с дупилумаб в сравнение с плацебо значително намалява FeNO и циркулиращите концентрации на общия IgE, алерген специфичния IgE и TARC, биомаркерите тип 2, оценени в клинични проучвания. Тези маркери са били близо до максимална супресия след 2 седмици лечение, с изключение на IgE, който намалява по-бавно. Тези ефекти се запазват по време на лечението.

При пациенти с ХОББ лечението с дупилумаб намалява биомаркерите тип 2, включително FeNO и общия IgE, в сравнение с плацебо. На седмица 4 са наблюдавани намаления на FeNO. Тези ефекти при биомаркерите тип 2 се запазват по време на лечението с дупилумаб.

Клинична ефикасност и безопасност при атопичен дерматит

Възрастни с атопичен дерматит

Ефикасността и безопасността на дупилумаб като монотерапия и в комбинация с локални кортикостероиди са оценени в три основни рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (SOLO 1, SOLO 2, и CHRONOS), при 2 119 пациенти на възраст 18 и повече години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит (AD), определен със скор ≥3 по скалата за глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA), скор ≥16 по индекса за разпространеност и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) и минимално ангажиране ≥10% от площта на телесна повърхност (body surface area, BSA). Подходящите пациенти, включени в тези три проучвания, са имали предшестващ недостатъчен отговор към локално лечение.

При всичките три проучвания, пациентите са получавали дупилумаб подкожни инжекции (s.c.) приложени като 1) начална доза 600 mg дупилумаб (две инжекции от 300 mg) на ден 1, последвана от 300 mg веднъж на всеки 2 седмици (Q2W); или 2) начална доза 600 mg дупилумаб на ден 1, последвана от 300 mg веднъж седмично (QW); или 3) съответстващо плацебо. При необходимост да се контролират непоносимите симптоми на атопичен дерматит, на пациентите е позволено да получават спасително лечение (което включва по-мощни кортикостероиди за локално приложение или системни имуносупресори) по преценка на изследователя. Пациентите, които са получили спасително лечение, се считат за неотговорили.

Крайни точки

При всичките три основни проучвания, съставните първични крайни точки са процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“), с понижение от ≥ 2 точки по скалата IGA от 0-4 и процентът на пациентите с подобрение от най-малко 75% на EASI (EASI-75). Основните вторични и други клинично значими вторични крайни точки са представени в таблица 9.

Изходни характеристики

В проучванията с монотерапия (SOLO 1 и SOLO 2) във всички групи на лечение средната възраст е 38,3, средното тегло е 76,9 kg, 42,1% са от женски пол, 68,1% са от бялата раса, 21,8% са от азиатската раса и 6,8% са от черната раса. В тези проучвания, 51,6% от пациентите са имали изходен скор по IGA 3 (умерено тежък до тежък атопичен дерматит), 48,3% от пациентите са имали изходен

скор по IGA 4 (тежък атопичен дерматит), а 32,4% от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори. Средният изходен скор по EASI е 33,0, средният седмичен изходен скор по цифровата скала за оценка на пруритус (Numerical Rating Scale, NRS) е 7,4, средният изходен скор по POEM е 20,5, средният изходен DLQL е 15,0 и средният изходен общ скор по HADS е 13,3.

В проучването със съпътстващо приложение на TCS (CHRONOS) във всички групи на лечение средната възраст е 37,1, средното тегло е 74,5 kg, 39,7% са от женски пол, 66,2% са от бялата раса, 27,2% са от азиатската раса и 4,6% са от черната раса. В това проучване, 53,1% от пациентите са имали изходен скор по IGA 3 и 46,9% от пациентите са имали изходен скор по IGA 4, а 33,6% от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори. Средният изходен скор по EASI е 32,5, средният седмичен изходен скор по скалата NRS за пруритус е 7,3, средният изходен скор по POEM е 20,1, средният изходен DLQL е 14,5 и средният изходен общ скор по HADS е 12,7.

Клиничен отговор

16-седмични проучвания с монотерапия (SOLO 1 и SOLO 2) и 52-седмично проучване със съпътстваща употреба на TCS (CHRONOS)

В SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS от изходното ниво до седмица 16, значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб са постигнали отговор 0 или 1 по IGA, EASI-75, и/или подобрение с >4 пункта по скалата NRS за пруритус (основна вторична крайна точка), в сравнение с плацебо (вж. таблица 9).

Значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на монотерапия с дупилумаб или в комбинация с TCS, са постигнали бързо подобрение по скалата NRS за пруритус в сравнение с плацебо или плацебо + TCS (определено като подобрение с ≥4 пункта още на седмица 2; съответно p <0,01 и p <0,05).

В проучването CHRONOS до седмица 52 е наблюдаван траен терапевтичен ефект на дупилумаб (вж. таблица 9).

Резултатите за ефикасност за първичните, основните вторични и други клинично значими вторични крайни точки за всичките три проучвания са представени в таблица 9.

LS = най-малките квадрати; SE= стандартна грешка

a Всички пациенти са били на фонова локална терапия с кортикостероиди и на пациентите е било разрешено да използват локални инхибитори на калциневрин.

б Цялата анализирана група (full analysis set, FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

в Респондер се определя като пациент с IGA 0 или 1 („чист” или „почти чист”) с намаление от > 2 пункта по скалата 0-4 IGA.

г Пациенти, които са получили спасително лечение или имат липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

д Броят на пациентите с изходен пруритус по NRS ≥4 като знаменател.

е Значително по-голяма част от пациентите на дупилумаб са имали подобрение на пруритуса по NRS от ≥ 4 пункта в сравнение с плацебо на седмица 2 (p <0,01).

ж p-стойност < 0,0001, статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост

з Цялата анализирана група (FAS) включва всички рандомизирани пациенти. FAS седмица 52 включва всички пациенти, рандомизирани най-малко една година преди крайната дата на първичния анализ.

и номинална p-стойност = 0,0005

й номинална p-стойност < 0,0001

При SOLO1, SOLO2 и CHRONOS са наблюдавани подобни резултати при пациенти, получаващи дупилумаб 300 mg QW.

Фигура 1а и фигура 1b показват средната процентна промяна от изходното ниво по EASI и средната процентна промяна от изходното ниво по NRS съответно до седмица 16 в SOLO1 и SOLO2.

Фигура 2а и Фигура 2b показват средната процентна промяна от изходното ниво по EASI и средната процентна промяна от изходното ниво по NRS, съответно до седмица 52 в CHRONOS.

Средна % промяна по LS от изходно ниво

Средна % промяна по LS от изходно ниво

LS = най-малките квадрати

a В първичните анализи на крайните точки за ефикасност, пациенти, които са получили спасително лечение или имат липсващи данни се считат за неповлияли се (нереспондери).

б Цялата анализирана група (FAS) включва всички рандомизирани пациенти

LS = най-малките квадрати

а В първичните анализи на крайните точки за ефикасност, пациенти, които са получили спасително лечение или имат липсващи данни се считат за неповлияли се (нереспондери).

б Цялата анализирана група (FAS) на седмица 52 включва всички рандомизирани пациенти най-малко една година преди крайната дата на първичния анализ.

Ефектите от лечението в подгрупите (тегло, възраст, пол, раса и основно лечение, включително имуносупресори) в SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS съответстват на резултатите от общата популация на всяко от тези проучвания.

Клиничен отговор при пациенти, които не са адекватно контролирани с, имат непоносимост към или на които не е препоръчано лечение с циклоспорин (проучване CAFE)

Проучването CAFE оценява ефикасността на дупилумаб в сравнение с плацебо по време на

16-седмичен период на лечение, приложен със съпътстваща терапия TCS, при възрастни пациенти с AD, които не са адекватно контролирани с перорален циклоспорин или са с непоносимост към пероралния циклоспорин или когато понастоящем това лечение e противопоказано или не е медицински препоръчително.

Включени са общо 325 пациенти, при 210 пациенти, които преди това са били изложени на циклоспорин и 115 пациенти, които никога не са били изложени на циклоспорин, тъй като лечението с циклоспорин не е медицински препоръчително. Средната възраст е била 38,4 години, 38,8% са жени, средният изходен EASI скор е 33,1, средният BSA е 55,7, средният седмичен NRS за пруритус е 6,4 и средният DLQI на изходно ниво е 13,8.

Първичната крайна точка (делът на пациентите с EASI-75) и вторичните крайни точки за

16-седмичното проучване CAFE са обобщени в таблица 10.

(всички p-стойности < 0,0001 статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост) В подгрупата от пациенти, наподобяваща проучваната популация в CAFE, в рамките на

52-седмичното проучване CHRONOS, 69,6% от пациентите, лекувани с дупилумаб 300 mg на всеки две седмици са достигнали EASI-75 на седмица 16, спрямо 18,0% от лекуваните пациенти с плацебо и 52,4% от пациентите, лекувани с дупилумаб 300 mg на всеки две седмици спрямо 18,6% от лекуваните пациенти с плацебо на седмица 52. В тази подгрупа процентната промяна на NRS за пруритус от изходното ниво е -51,4% спрямо -30,2% на седмица 16 и -54,8% спрямо -30,9% на седмица 52, за групата на дупилумаб 300 mg на всеки две седмици и съответно групата с плацебо.

Поддържане и трайност на отговора (SOLO CONTINUE проучване)

За да се оцени поддържането и трайността на отговора, пациентите, лекувани с дупилумаб в продължение на 16 седмици при проучвания SOLO 1 и SOLO 2, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75, са били рандомизирани в проучване SOLO CONTINUE за допълнително 36-седмично лечение с дупилумаб или плацебо, при кумулативно 52-седмично проучване на лечението. Крайните точки са оценени на 51 или 52 седмица.

Съставните първични крайни точки са разликата в процентната промяна на EASI от изходните стойности на SOLO 1 и SOLO 2 на изходното ниво (седмица 0) и седмица 36, и процентът от пациентите с EASI-75 на 36-та седмица при пациенти с изходно EASI-75.

Пациентите, които са продължили със същата схема на прилагане, получена при проучвания SOLO 1 и SOLO 2 (300 mg всяка втора седмица или 300 mg всяка седмица), показват оптимален ефект при

поддържане на клиничния отговор, докато ефикасността при други схеми на прилагане намалява по доза-зависим начин.

Първичните и вторичните крайни точки за 52-седмичното проучване SOLO CONTINUE са обобщени в таблица 11.

†р-стойност< 0,05, *р-стойност< 0,01, **р-стойност< 0,001, ***р-стойност≤ 0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост)

В проучване SOLO CONTINUE, се наблюдава тенденция за увеличаване на свързаната с терапията ADA позитивност с удължаване на интервалите на прилагане. Свързана с терапията ADA: веднъж седмично: 1,2%; на всеки две седмици: 4,3%; на всеки четири седмици: 6,0%; на всеки осем седмици: 11,7%. ADA отговори, продължаващи повече от 12 седмици: веднъж седмично: 0,0%; на всеки две седмици: 1,4%; на всеки четири седмици: 0,0%; на всеки осем седмици: 2,6%.

Качество на живот/резултати, съобщени от пациентите при атопичен дерматит

При двете проучвания с монотерапия (SOLO 1 и SOLO 2) и в двете групи с дупилумаб 300 mg на всеки две седмици и 300 mg веднъж седмично значимо се подобряват симптомите, съобщени от пациентите, и влиянието на AD върху съня, тревожността и депресивните симптоми, измерени по HADS, и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез общите скорове POEM и DLQI, съответно на седмица 16, в сравнение с плацебо (вж. таблица 12).

Подобно, в проучването със съпътстващо приложение на TCS (CHRONOS), дупилумаб 300 mg на всеки две седмици + TCS и дупилумаб 300 mg веднъж седмично + TCS подобряват симптомите на

пациента и влиянието на AD върху съня и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез общите скорове на POEM и DLQI, съответно на седмица 52, в сравнение с плацебо + ТСS (вж. таблица 12).

LS = най-малките квадрати; SE = стандартна грешка

a p-стойност < 0.0001,б p-стойност < 0.001, в p-стойност < 0.05 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост).

г Броят на пациентите с изходен пруритус по DLQI, POEM и HADS като знаменател.

дноминална р-стойност < 0,05, еноминална p-стойност < 0,0001, жноминална p-стойност < 0,001

При SOLO1, SOLO2 и CHRONOS са наблюдавани подобни резултати при пациенти, получаващи дупилумаб 300 mg QW.

Юноши с атопичен дерматит (на възраст от 12 до 17 години)

Ефикасността и безопасността на монотерапията с дупилумаб при пациенти в юношеска възраст е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване (AD-1526) при 251 юноши на възраст от 12 до 17 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит (AD), определен чрез глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) със скор ≥3 при общата оценка на AD лезиите по скалата за тежест от 0 до 4, скор ≥16 по индекса за

разпространеност и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) при скала от 0 до 72 и минимално ангажиране ≥10% от площта на телесна повърхност (body surface area, BSA).

Подходящите пациенти, включени в това проучване, са имали предшестващ недостатъчен отговор към локално лечение.

Пациентите са получавали дупилумаб подкожни инжекции (s.c.) приложени като 1) начална доза 400 mg дупилумаб (две инжекции по 200 mg всяка) на ден 1, последвана от 200 mg веднъж на всеки две седмици (Q2W) при пациенти с изходно тегло <60 kg или начална доза 600 mg дупилумаб (две инжекции по 300 mg всяка) на ден 1, последвана от 300 mg Q2W при пациенти с изходно тегло ≥ 60 kg; или 2) начална доза 600 mg дупилумаб (две инжекции по 300 всяка) на ден 1, последвана от 300 mg на всеки 4 седмици (Q4W) независимо от изходното телесно тегло; или 3) съответстващо

плацебо. При необходимост от контролиране на непоносими симптоми, на пациентите е разрешено да получават спасително лечение по преценка на изследователя. Пациентите, които са получили спасително лечение, се считат за нереспондери.

В това проучване, средната възраст е 14,5 години, медианата на телесното тегло е 59,4 kg, 41,0 % са жени, 62,5% са бели, 15,1% са от азиатски произход, а 12,0% са чернокожи. На изходно ниво 46,2% от пациентите са имали изходен скор по IGA 3 (умерено тежък до тежък AD), 53,8% от пациентите са имали изходен скор по IGA 4 (тежък AD), средното ангажиране на BSA е 56,5%, а 42,4 % от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори. Освен това, средният изходен скор по индекса за разпространеност и тежест на екземата (EASI) е 35,5, средният седмичен изходен скор по цифровата скала за оценка на пика на пруритус (Numerical Rating Scale, NRS) е 7,6, средният изходен скор по скалата за оценка на екземата от страна на пациента (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) е 21,0, а средният изходен скор по дерматологичния индекс за качество на живот при деца (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) е 13,6. Като цяло, 92,0% от пациентите са имали най-малко едно съпътстващо алергично заболяване; 65,6% са имали алергичен ринит, 53,6% са имали астма, а 60,8% са имали хранителни алергии.

Съставната първична крайна точка е процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“) с подобрение от най-малко 2 пункта и процентът на пациентите с EASI-75 (подобрение от най-малко 75% по EASI), от изходното ниво до седмица 16.

Клиничен отговор

Резултатите за ефикасност на седмица 16 от проучването за атопичен дерматит при юноши са представени в таблица 13.

a пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”) с намаление от ≥2 пункта по скалата IGA от 0-4.

в пациенти, които са получили спасително лечение, или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (58,8% и 20,7% съответно в групата на плацебо и дупилумаб).

г p–стойност <0,0001 (статистически значима спрямо плацебо с корекция за множественост)

д номинална р-стойност < 0.0001

По-голям процент от пациентите, рандомизирани на плацебо, са имали нужда от спасително лечение (локални кортикостероиди, системни кортикостероиди или системни нестероидни имуносупресори), в сравнение с групата на дупилумаб (съответно 58,8% и 20,7%).

Значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб са постигнали бързо подобрение по скалата NRS за сърбеж в сравнение с плацебо (определено като подобрение с

≥4 пункта още на седмица 4; номинална p <0,001), а процентът на пациентите, отговорили по скалата NRS за пруритус е продължил да се повишава по време на лечението.

В групата на дупилумаб значимо се подобряват симптомите, съобщени от пациентите, влиянието на AD върху съня и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез скоровете по скалите POEM, и CDLQI на седмица 16, в сравнение с плацебо.

Дългосрочната ефикасност на дупилумаб при юноши с умерено тежък до тежък AD, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб, е оценена в открито продължение на проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване показват, че клиничната полза, наблюдавана на седмица 16 се запазва до седмица 52.

Педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 11 години)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб при педиатрични пациенти със съпътстващо приложение на TCS е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (AD-1652) при 367 участници на възраст от 6 до 11 години с тежък AD, определен чрез IGA скор 4 (скала от 0 до 4), EASI скор ≥ 21 (скала от 0 до 72) и минимално ангажиране ≥15% от BSA. Подходящите пациенти, включени в това проучване, са имали предшестващ недостатъчен отговор към локално лечение. Включването е стратифицирано според изходното тегло (< 30 kg;

≥ 30 kg).

Пациентите в групата на дупилумаб Q2W + TCS с изходно тегло < 30 kg са получили начална доза 200 mg на ден 1, последвана от 100 mg Q2W от седмица 2 до седмица 14, а пациентите с изходно тегло ≥ 30 kg са получили начална доза 400 mg на ден 1, последвана от 200 mg Q2W от седмица 2 до седмица 14. Пациентите в групата на дупилумаб Q4W + TCS са получили начална доза 600 mg на ден 1, последвана от 300 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12, независимо от теглото.

В това проучване, средната възраст е 8,5 години, медианата на телесното тегло е 29,8 kg, 50,1% от пациентите са жени, 69,2% са бели, 16,9% са чернокожи, а 7,6% са от азиатски произход. На изходно ниво, средното ангажиране на BSA е 57,6%, а 16,9% са получавали предшестващо лечение със системни нестероидни имуносупресори. Средният изходен EASI скор е 37,9, а средната седмична стойност на дневния най-лош скор на сърбежа е 7,8 по скалата 0-10, средният изходен SCORAD скор е 73,6, изходният POEM скор е 20,9, а средният изходен CDLQI е 15,1. Като цяло, 91,7% от участниците са имали най-малко едно съпътстващо алергично заболяване; 64,4% са имали хранителни алергии, 62,7% са имали други алергии, 60,2% са имали алергичен ринит, а 46,7% са имали астма.

Съставната първична крайна точка е процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“) с подобрение от най-малко 2 пункта и процентът на пациентите с EASI-75 (подобрение от най-малко 75% по EASI), от изходното ниво до седмица 16.

Клиничен отговор

В таблица 14 са представени резултатите според групите на изходното тегло за одобрените схеми на прилагане.

а пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”).

в пациенти, които са получили спасително лечение, или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

г на Ден 1, пациентите са получили 600 mg дупилумаб (вж. точка 5.2).

д на Ден 1, пациентите са получили 400 mg (изходно тегло ≥ 30 kg) дупилумаб.

е р-стойност < 0,0001 (статистически значима спрямо плацебо с корекция за множественост)

ж номинална p-стойност < 0,0001

з номинална p-стойност = 0,0002

По-голям процент от пациентите, рандомизирани на дупилумаб + TCS, са постигнали подобрение в пика на пруритус по скалата NRS в сравнение с плацебо + TCS (определено като подобрение с

≥4 пункта на седмица 4).

В групата на дупилумаб значимо се подобряват симптомите, съобщени от пациентите, влиянието на AD върху съня и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез скоровете по скалите POEM, и CDLQI на седмица 16, в сравнение с плацебо.

Дългосрочната ефикасност и безопасност на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб + TCS, е оценена в откритото продължение на проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване показват, че клиничната полза, наблюдавана на седмица 16, се запазва до седмица 52. Някои пациенти, които са получавали дупилумаб 300 mg Q4W + TCS, показват допълнителна клинична полза при повишаване на дозата до дупилумаб 200 mg Q2W + TCS. Профилът на безопасност на дупилумаб при пациенти, проследявани до седмица 52, е подобен на профила на безопасност, наблюдаван на седмица 16 в проучванията AD-1526 и AD-1652.

Педиатрични пациенти (възраст от 6 месеца до 5 години)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (AD-1539) при 162 пациенти на възраст от 6 месеца до 5 години, с умерено тежък до тежък AD (ITT популация),

определен чрез IGA скор ≥ 3 (скала от 0 до 4), EASI скор ≥ 16 (скала от 0 до 72) и минимално участие на BSA ≥ 10. От 162 пациенти, 125 пациенти са имали тежък AD, дефиниран чрез IGA скор 4.

Подходящите пациенти, включени в това проучване, са имали предишен недостатъчен отговор към локално лечение. Включването е стратифицирано по изходно тегло (≥ 5 до < 15 kg и ≥ 15 до < 30 kg).

Пациентите в групата на дупилумаб Q4W + TCS с изходно тегло от ≥ 5 до < 15 kg са получили начална доза от 200 mg на Ден 1, последвана от 200 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12, а пациентите с изходно тегло от ≥ 15 до < 30 kg са получили първоначална доза 300 mg на Ден 1, последвана от 300 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12. На пациентите е разрешено да получат спасително лечение по преценка на изследователя. Пациентите, които са получили спасително лечение, се считат за нереспондери.

В AD-1539 средната възраст е 3,8 години, медианата на теглото е 16,5 kg, 38,9% от пациентите са жени, 68,5% са бели, 18,5% са черни и 6,2% са от азиатски произход. На изходно ниво средното ангажиране на BSA е 58,4%, а 15,5% са получавали преди това системни нестероидни имуносупресори. Също така, на изходното ниво средният скор по EASI е 34,1, а средната седмична оценка на най-лошия възможен сърбеж за деня е 7,6 по скала от 0-10. Като цяло, 81,4% от пациентите са имали поне едно съпътстващо алергично заболяване; 68,3% са имали хранителни алергии,

52,8% са имали други алергии, 44,1% са имали алергичен ринит и 25,5% са имали астма.

Тези изходни характеристики на заболяването са сравними между популациите с умерено тежък до тежък и тежък AD.

Съставната първична крайна точка е делът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“, подобрение поне с 2 точки) и делът на пациентите с EASI-75 (подобрение поне 75% по EASI), от изходното ниво до седмица 16. Първичната крайна точка е делът на пациентите с IGA 0 (чисти) или 1 (почти чисти) на седмица 16.

Клиничен отговор

Резултатите за ефикасност на седмица 16 за AD-1539 са представени в таблица 15.

а пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”).

в пациенти, които са получили спасително лечение (62% и 19% на плацебо и дупилумаб съответно) или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

г на Ден 1, пациентите са получили 200 mg дупилумаб (5 до <15 kg) или 300 mg (15 до <30 kg) дупилумаб.

д р-стойност < 0,0001,еноминална p-стойност < 0,05, жноминална p-стойност < 0,0001, зноминална p-стойност

< 0,005, ^иноминална p-стойност < 0,001

* данни, съобщени от лицето, грижещо се за пациента

Значително по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб + TCS, постигат бързо подобрение по NRS за най-лошо разчесване/сърбеж в сравнение с плацебо + TCS (определено като

≥ 4 пункта подобрение още на седмица 3, номинално p<0,005) и съотношението на пациентите, повлияли се по NRS за най-лошото разчесване/сърбеж, продължават да се увеличават през периода на лечение.

В това проучване дупилумаб значително подобрява свързаното със здравето качество на живот, измерено по CDLQI (при 85 пациенти на възраст от 4 до 5 години) и IDQOL (при 77 пациенти на възраст от 6 месеца до 3 години). В ITT популацията са наблюдавани по-големи средни LS промени в скоровете по CDLQI и IDQOL от изходното ниво до седмица 16 в групата на дупилумаб + TCS (-10,0 и -10,9) в сравнение с групата на плацебо + TCS (-2,5 и -2,0), съответно (p<0,0001). Подобни подобрения както в CDLQI, така и в IDQOL са наблюдавани в популацията с тежък AD.

Дългосрочната ефикасност и безопасност на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, които са участвали в предишни клинични проучвания на дупилумаб + TCS, са оценени в отворено разширено проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване предполагат, че клиничната полза, постигната на седмица 16, се запазва до седмица 52. Профилът на безопасност на дупилумаб при пациенти, проследени до седмица 52, е подобен на профила на безопасност, наблюдаван на седмица 16 в проучването AD-1539.

Атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката (възрастни и юноши)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб е оценена в 16-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово, плацебо-контролирано проучване (AD-1924) при 133 възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с умерен до тежък атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката, определен чрез IGA скор (ръце и крака) ≥3 (скала от 0 до 4) и скор по цифрова скала за оценка на пиковия пруритус на ръцете и краката (NRS) за максимален интензитет на пруритус ≥4 (скала от 0 до 10). Подходящите пациенти са имали предишен неадекватен отговор или непоносимост към лечение на дерматита, засягащ ръцете и краката с локални лекарства за AD.

При AD-1924 38% от пациентите са мъже, 80% са бели, 72% от пациентите са имали изходен IGA скор (ръце и крака) 3 (умерен атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката), а 28% от пациентите са имали на изходно ниво IGA скор (ръце и крака) 4 (тежък атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката). Изходният седмично осреднен скор за пиков пруритус на ръцете и краката по NRS е 7,1.

Първичната крайна точка е била делът на пациентите с IGA скор за ръце и крака 0 (ясно) или 1 (почти ясно) на 16-та седмица. Ключовата вторична крайна точка е била намаляване на сърбежа, измерено чрез пиков пруритус по NRS на ръцете и краката (≥ подобрение с 4 точки). Други съобщени резултати от пациенти включват оценка на болката в кожата на ръцете и краката по NRS (0-10), качеството на съня по NRS (0-10), качеството на живот във въпросника за екзема на ръцете (0-117) (QoLHEQ) и производителността на труда и увреждане (WPAI) (0-100%).

Делът на пациентите с IGA (ръка и крак) 0 до 1 на седмица 16 е 40,3% за дупилумаб и 16,7% за плацебо (разлика в лечението 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Делът на пациентите с подобрение (намаляване) на осреднения за седмицата пиков пруритус на ръцете и краката по NRS ≥4 на седмица 16 е 52,2% за дупилумаб и 13,6% за плацебо (разлика в лечението 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15).

По-големи подобрения за болки в кожата на ръцете и краката по NRS, качество на съня по NRS, QoLHEQ скор и WPAI цялостно увреждане на работата и нарушение на рутинната активност от изходното ниво до седмица 16 са наблюдавани в групата на дупилумаб в сравнение с групата на плацебо (LS средна промяна на дупилумаб спрямо плацебо: -4,66 срещу -1,93 [p <0,0001], 0,88 срещу

-0,00 [p <0,05], -40,28 срещу -16,18 [p <0,0001], -38,57% срещу -22,83% [номинално p<0,001] и -

36,39 % срещу -21,26% [номинално p < 0,001] съответно). Клинична ефикасност и безопасност при астма

Програмата за разработване при астма включва три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови, многоцентрови проучвания (DRI12544, QUEST и VENTURE) с продължителност на лечението от 24 до 52 седмици, които включват общо 2 888 пациенти (на възраст на и над 12 години). Пациентите са включени без да се изисква минимално изходно ниво на еозинофилите в кръвта или други възпалителни биомаркери тип 2 (напр. FeNO или IgE).

Ръководствата за лечение на астма определят тип 2 възпалението като еозинофилия ≥ 150 клетки/µl и/или FeNO ≥ 20 ppb. В DRI12544 и QUEST, предварително определените подгрупови анализи включват еозинофили в кръвта ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl, FeNO ≥ 25 и ≥ 50 ppb.

DRI12544 е 24-седмично проучване за определяне на дозата, което включва 776 пациенти (на възраст 18 години и по-големи). Дупилумаб спрямо плацебо е оценен при възрастни пациенти с умерена до тежка астма на средна до висока доза инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета-агонист.

Първичната крайна точка е промяната от изходно ниво до седмица 12 във форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1 ) (L). Определена е и годишната честота на събития на тежка екзацербация на астма по време на 24-седмичния плацебо-контролиран период на лечение. Резултатите са оценени в общата популация (неограничена от минимум изходни еозинофили или други възпалителни биомаркери тип 2) и в подгрупите въз основа на изходния брой на еозинофилите в кръвта.

QUEST е 52-седмично, потвърждаващо проучване, което включва 1 902 пациенти (на възраст на и над 12 години). Дупилумаб спрямо плацебо е оценен при 107 юноши и 1 795 възрастни пациенти с персистираща астма на средна до висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и втори лекарствен продукт контролер. Пациентите, нуждаещи се от трети контролер са имали право да участват в това изпитване. Първичните крайни точки са годишната честота на събития на тежка екзацербация по време на 52-седмичния плацебо-контролиран период и промяната от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 в общата популация (неограничена от минимум изходни еозинофили или други възпалителни биомаркери тип 2) и подгрупите въз основа на изходния брой на еозинофилите в кръвта и FeNO.

VENTURE е 24-седмично проучване с намаляване на пероралните кортикостероиди при

210 пациенти с астма, без ограничения в изходните нива на възпалителните биомаркери тип 2, които имат нужда от перорални кортикостероиди ежедневно, в допълнение към редовната употреба на висока доза инхалаторни кортикостероиди плюс допълнителен контролер. Дозата на пероралните кортикостероиди (ПКС) е била оптимизирана по време на скрининговия период. Пациентите са продължили да получават своето настоящо лекарство за астма по време на проучването, но дозата на пероралните кортикостероиди е намалявана на всеки 4 седмици по време на фазата на намаляване на ПКС (седмица 4-20), докато се поддържа контролът на астмата. Първичната крайна точка е процентното намаление на дозата на пероралния кортикостероид, оценено в общата популация, въз основа на сравняване на дозата на пероралния кортикостероид на седмици 20 до 24, която поддържа контрола на астмата, с предварително оптимизираната (на изходно ниво) доза перорален кортикостероид.

Демографските и изходните характеристики на тези 3 проучвания са дадени в таблица 16 по-долу.

ИКС = инхалаторен кортикостероид; ФЕО1 = Форсиран експираторен обем за 1 секунда; ACQ-5 = Въпросник за контрол на астмата; AQLQ = Въпросник за качеството на живот при астма; AD = атопичен дерматит; NP = назална полипоза; AR = алергичен ринит; FeNO = фракция на азотен оксид в издишвания въздух; EOS = еозинофили в кръвта

a популацията в изпитванията на дупилумаб при астма включва пациенти на средна и висока доза ИКС. Средната доза ИКС се определя като равна на 500 µg флутиказон или негов еквивалент на ден.

Екзацербации

В общата популация при DRI12544 и QUEST, пациентите, които са получавали дупилумаб 200 mg или 300 mg на всеки две седмици, са имали значително намаление на честотата на тежки екзацербации на астма в сравнение с плацебо. Наблюдавано е по-голямо намаление на екзацербациите при пациенти с по-високи изходни нива на възпалителни биомаркери тип 2, като например еозинофили в кръвта или FeNO (таблица 17 и таблица 18).

ap-стойност = 0,0003, бp-стойност = 0,0001, вp-стойност = 0,0116, гp-стойност = 0,0024, дp-стойност <0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост.)

аноминална p-стойност <0,0001

В обобщения анализ на DRI12544 и QUEST, хоспитализациите и/или посещенията в спешно отделение поради тежки екзацербации са намалели съответно с 25,5% и 46,9% с дупилумаб 200 mg или 300 mg на всеки две седмици.

Белодробна функция

Наблюдавано е клинично значимо повишение на пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 за проучванията DRI12544 и QUEST. По-голямо подобрение на ФЕО1 е наблюдавано при пациенти с по-високи изходни нива на възпалителни биомаркери тип 2, като еозинофили в кръвта или FeNO (таблица 19 и таблица 20).

Значително подобрение на ФЕО1 е наблюдавано най-рано на седмица 2 след първата доза дупилумаб за двете дози – 200 mg и 300 mg, което се запазва до седмица 24 (DRI12544) и седмица 52 в QUEST (вж. фигура 3).

Фигура 3: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 (L) във времето (изходни еозинофили ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl и FeNO ≥ 25 ppb) в QUEST

³≥150 клетки/µl

≥300 клетки/µl

DUPIXENT 300 mg Q2W(N=310) DUPIXENT 200 mg Q2W(N=299)

Плацебо 300 mg Q2W (N=172) Плацебо 200 mg Q2W (N=162)

0.6

LSСредна промяна +/- SE(L)

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Седмица(и)

0.49 L

0.45 L

0.22 L

0.18 L

Таблица 19: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 в DRI12544 и QUEST (изходни нива на еозинофили в кръвта ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl)

ap-стойност <0,0001, бp-стойност = 0,0004, вp-стойност = 0,0008, гp-стойност = 0,0063, дp-стойност <0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост); еноминална р-стойност < 0,0001

Таблица 20: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 и седмица 52 в QUEST според изходните FeNO подгрупи

aноминална p-стойност < 0,0001

Качество на живот/резултати, съобщени от пациентите при астма

Степента на повлияване по отношение на предварително определената вторична крайна точка ACQ-5 и AQLQ(S) е анализирана на седмица 24 (DRI12544 и VENTURE) и седмица 52 (QUEST, Таблица 21). Степента на повлияване е определена като подобрение в скора с 0,5 или повече (диапазон на скалата 0-6 за ACQ-5 и 1-7 за AQLQ(S)). Подобрение в ACQ-5 и AQLQ(S) е наблюдавано най-рано на седмица 2, което се запазва до седмица 24 в проучването DRI12544 и седмица 52 в проучването QUEST. Подобни резултати са наблюдавани и във VENTURE.

Проучване с намаляване на пероралните кортикостероиди (VENTURE)

VENTURE оценява ефекта на дупилумаб върху намаляването на употребата на поддържащи перорални кортикостероиди. Изходните характеристики са представени в таблица 16. Всички пациенти са били на перорални кортикостероиди в продължение на най-малко 6 месеца преди започване на проучването. Изходната средна употреба на перорален кортикостероид е 11,75 mg в групата на плацебо и 10,75 mg в групата, приемаща дупилумаб.

В това 24-седмично изпитване екзацербациите на астма (определени като временно повишаване на дозата перорален кортикостероид за най-малко 3 дни) са намалели с 59% при пациентите, приемащи дупилумаб, в сравнение с тези, получаващи плацебо (годишна честота 0,65 и 1,60 съответно за дупилумаб и плацебо; коефициент на честота 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]), а подобрението в пре-бронходилататорния ФЕО1 от изходното ниво до седмица 24 е по-голямо при пациентите, приемащи дупилумаб, в сравнение с тези, получаващи плацебо (LS средна разлика за дупилумаб спрямо плацебо 0,22 L [95% CI: 0,09 до 0,34 L]). Ефектите върху белодробната функция, приемът на перорални кортикостероиди и намаляването на екзацербациите са сходни, независимо от изходните нива на възпалителни биомаркери тип 2 (напр. еозинофили в кръвта, FeNO). ACQ-5 и AQLQ(S) също са били оценени във VENTURE и показват подобрение, подобно на това в QUEST.

Резултатите от VENTURE по изходни биомаркери са представени в таблица 22.

aизчисления на модела чрез логистична регресия, бноминална p-стойност <0,0001,

вноминална p-стойност = 0,0001, гноминална p-стойност = 0,0002

Дългосрочно разширено проучване (TRAVERSE)

Дългосрочната ефикасност на дупилумаб при 2 193 възрастни и 89 юноши с умерена до тежка астма, включително 185 възрастни със зависима от перорални кортикостероиди астма, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб (DRI12544, QUEST и VENTURE), е оценена в отвореното разширено проучване (TRAVERSE) (вж. точка 4.8). Ефикасността е измерена като вторична крайна точка, подобна е на резултатите, наблюдавани в основните проучвания и се запазва до 96 седмици. При възрастни със зависима от перорални кортикостероиди астма се наблюдава трайно намаляване на екзацербациите и подобряване на белодробната функция до 96 седмици, въпреки намаляването или прекратяването на дозата на пероралните кортикостероиди.

Педиатрично проучване (на възраст от 6 до 11 години; VOYAGE)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб при педиатрични пациенти са оценени в 52-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (VOYAGE) при 408 пациенти на възраст от 6 до 11 години, с умерена до тежка астма на средна или висока доза ИКС и още едно лекарство за контролиране на възпалението или висока доза ИКС самостоятелно.

Пациентите са били рандомизирани на дупилумаб (N=273) или съответстващо плацебо (N=135) през седмица на база телесно тегло ≤ 30 kg или > 30 kg, съответно. Ефикасността е оценена при популации с тип 2 възпаление, дефинирано като нива на еозинофили в кръвта ≥ 150 клетки/µl или

FeNO ≥ 20 ppb.

Първичната крайна точка е била годишната честота на тежките случаи на екзацербация по време на 52-седмичния плацебо-контролиран период и главната вторична крайна точка е била промяната от изходното ниво в процента на пре-бронходилататорния ФЕО1, прогнозиран на 12-та седмица.

Допълнителните вторични крайни точки включват средна промяна в резултатите от изходното ниво и процента на респондентите на база ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA.

Демографските и изходни характеристики за VOYAGE са дадени в таблица 23 по-долу.

ИКС = инхалаторен кортикостероид; ФЕО1 = форсиран експираторен обем за 1 секунда; ACQ-7-IA = Въпросник за контрол на астмата-7 извършен от интервюиращ; PAQLQ(S)-IA = Въпросник за качество на живот при астма в детско-юношеска възраст със стандартизирани дейности – извършен от интервюиращ; АD = атопичен дерматит; АR = алергичен ринит; EOS = еозинофили в кръвта; FeNO

= фракция от издишания азотен оксид

Дупилумаб значително намалява годишната честота на тежките случаи на екзацербация на астмата по време на 52-седмичния период на лечение в сравнение с плацебо в популацията с възпаление тип 2 и в популацията, определена от изходни еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/µl или от изходно ниво на FeNO ≥ 20 ppb. Клинично значими подобрения в процента на прогнозирания пре-бронходилататорен ФЕО1 са наблюдавани на 12-та седмица. Наблюдават се и подобрения в ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA на 24-та седмица, които се запазват до 52-ра седмица. Наблюдава се по-висок процент на респондентите на ACQ -7-IA и PAQLQ(S)-IA в сравнение с плацебо на седмица 24. Резултатите за ефикасност за VOYAGE са представени в таблица 24.

В популацията с тип 2 възпаление, LS средната промяна спрямо изходното ниво на пре-бронходилататорния ФЕО1 на 12-та седмица е 0,22 L в групата на дупилумаб и 0,12 L в групата на плацебо, с LS средна разлика спрямо плацебо от 0,10 L (95 % CI: 0,04; 0,16). Ефектът от лечението се запазва през 52-седмичния период на лечение, с LS средна разлика спрямо плацебо на седмица 52 от 0,17 L (95% CI: 0,09; 0,24).

В популацията, дефинирана чрез изходни кръвни еозинофили ≥ 300 клетки/µl, LS средната промяна спрямо изходното ниво на пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 е 0,22 L в групата на дупилумаб и 0,12 L в групата на плацебо, с LS средна разлика спрямо плацебо от 0,10 L (95% CI: 0,03; 0,17). Ефектът от лечението се запазва през 52-седмичния период на лечение, с LS средна разлика спрямо плацебо на седмица 52 от 0,17 L (95% CI: 0,09, 0,26).

И в двете първични популации за ефикасност е имало бързо подобрение на FEF25-75% и ФЕО1/ФВК (началото на разликата е наблюдавано още през 2-ра седмица), което се запазва през 52-седмичния

период на лечение, вижте таблица 24.

Таблица 24: Честота на тежки екзацербации, средна промяна спрямо изходното ниво на ФЕО1, процент на респондентите на ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA в VOYAGE

a степента на отговор се определя като подобрение в резултата от 0,5 или повече (обхват на скалата 0-6 за ACQ-7-IA и 1-7 за PAQLQ(S))

б p-стойност < 0,0001; вp-стойност < 0,001, гp-стойност < 0,01 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост); дноминална p-стойност < 0,0001, еноминална p-стойност < 0,01, жноминална p-стойност < 0,05

Значителни подобрения в процента на прогнозирания ФЕО1 са наблюдавани още на 2-ра седмица и се задържат до седмица 52 в проучването VOYAGE.

Подобренията в процента на прогнозирания ФЕО1 с течение на времето в VOYAGE са показани на Фигура 4.

Фигура 4: Средна промяна от изходното ниво в проценти на прогнозирания пре-бронходилататорен ФЕО1 (L) с течение на времето в VOYAGE (изходни еозинофили в кръвта

В проучването VOYAGE, в популацията с тип 2 възпаление, средният общ брой курсове със системни кортикостероиди поради астма на годишна база, е намален с 59,3% спрямо плацебо (0,350 [95% CI: 0,256, 0,477] срещу 0,860 [95% CI: 00 1,200]). В популацията, дефинирана чрез изходни еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/µl, средният общ брой курсове със системни кортикостероиди поради астма на годишна база, е намален с 66,0% спрямо плацебо (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] срещу 0,806% CI : 0,563; 1,154]).

Дупилумаб подобрява цялостното здравословно състояние на седмица 52, измерено чрез Европейската 5-измерна младежка визуална аналогова скала за качество на живот (EQ-VAS), както при популациите с тип 2 възпаление, така и при популациите с изходен брой на еозинофилите в кръвта от ≥ 300 клетки/µl; LS средната разлика спрямо плацебо е 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) и 3,38 (95%

CI: -0,66; 7,43), съответно.

Дупилумаб намалява въздействието на астмата на педиатричните пациенти върху качеството на живот на болногледачите на 52-ра седмица, измерено чрез Въпросника за качество на живот при педиатрична астма (PACQLQ), както при популацията с тип 2 възпаление, така и при тази с изходен брой еозинофили в кръвта от ≥ 300 клетки/µl; LS средната разлика спрямо плацебо е 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72) и 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79), съответно.

Дългосрочно разширено проучване (EXCURSION)

Ефикасността на дупилумаб, измерена като вторична крайна точка, е оценена при 365 педиатрични пациенти с астма (на възраст от 6 до 11 години) в дългосрочното разширено проучване (EXCURSION). Установено е трайно намаляване на екзацербациите, изискващи хоспитализация и/или посещения в спешното отделение, и намаляване на експозицията на системни перорални кортикостероиди. Устойчиви подобрения на белодробната функция са наблюдавани при множество параметри, включително прогнозирано в проценти ФЕО¹, прогнозирано в проценти ФВК, съотношение ФЕО1/ФВК и прогнозирано в проценти FEF 25-75%. Освен това 75% от пациентите са постигнали и/или поддържали нормална белодробна функция с пре-бронходилататорно прогнозирано в проценти ФЕО1 > 80% до края на EXCURSION. Ефикасността се поддържа за кумулативна продължителност на лечението до 104 седмици (VOYAGE и EXCURSION).

Постмаркетингово проучване за ефикасност (VESTIGE)

Ефикасността на дупилумаб е оценена при 109 възрастни пациенти с астма с брой еозинофили в кръвта ≥300 клетки/µl и FeNO ≥25 ppb, които се нуждаят от редовна употреба на средни до високи дози инхалаторни кортикостероиди плюс допълнителен продукт за контрол в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многонационално проучване фаза 4 (VESTIGE).

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2 към 1 да получават съответно дупилумаб 300 mg на всеки 2 седмици (след натоварваща доза от 600 mg на Ден 1) или плацебо.

Първичната крайна точка за VESTIGE е делът на пациентите, постигнали FeNO <25 ppb на седмица 24.

В това 24-седмично проучване средната възраст е 50,4 години, 62,4% от пациентите са жени, а 89,9% са от бялата раса. Средната изходна стойност на FeNO (ppb) е съответно 52,7 за плацебо и 63,1 за дупилумаб, а средният брой еозинофили (клетки/µl) на изходно ниво е 603,1 в групата на плацебо и 582,0 в групата на дупилумаб.

По-висок дял от пациентите, лекувани с дупилумаб 300 mg на всеки 2 седмици, са постигнали FeNO <25 ppb на седмица 24 в сравнение с плацебо (56,9 спрямо 10,8; съотношение на шансовете: 9,81[3,13; 30,82]). Има 41 респондери в групата на дупилумаб и 4 респондери в плацебо групата с разлика в лечението от 46,1%.

Клинична ефикасност при хроничен риносинуит с носна полипоза (CRSwNP)

Програмата за разработване при хроничен риносинуит с носна полипоза (CRSwNP) включва две рандомизирани, двойнослепи, паралелногрупови, многоцентрови, плацебо-контролирани проучвания (SINUS-24 и SINUS-52) при 724 пациенти на възраст 18 години и по-големи, на основна терапия с интраназални кортикостероиди (ИНКС). Тези проучвания включват пациенти с тежък CRSwNP, въпреки предшестваща синоназална хирургия или лечение със системни кортикостероиди, или които не са били подходящи да получават системни кортикостероиди през последните 2 години. По преценка на изследователя по време на проучванията е позволено спасително лечение със системни

кортикостероиди или операция. Всички пациенти са имали данни за засенчване на синуса по Lund-MacKay (LMK) при компютърното томографско (КТ) сканиране на синусите, а 73% до 90% от пациентите са имали засенчване на всички синуси. Пациентите са стратифицирани въз основа на тяхната анамнеза за предшестваща операция и съпътстваща астма/обострено от нестероидни противовъзпалителни средства респираторно заболяване (NSAID-ERD).

Комбинираните първични крайни точки за безопасност са промяна от изходното ниво до седмица 24 в билатералния скор за носни полипи при ендоскопия (bilateral endoscopic nasal polyps score, NPS), така като е определена от централни заслепени четци, и промяна от изходното ниво до седмица 24 в скора за назална конгестия/обструкция средно за 28 дни, така както е определена от пациентите чрез ежедневно попълване на дневник. При NPS, полипите от всяка страна на носа се определят по категорийна скала (0=липсват полипи; 1=малки полипи в средния меатус, които не достигат под долната граница на средната носна раковина; 2=полипи, достигащи под долната граница на средната носна раковина; 3=големи полипи, достигащи долната граница на долната носна раковина, или полипи, разположени медиално на средната носна раковина; 4=големи полипи, причиняващи пълна обструкция на долната носна кухина). Общият скор е сумата от десния и левия скор. Назалната конгестия се степенува ежедневно от пациентите по категорийна скала за тежест от 0 до 3 (0=липсват симптоми; 1=леки симптоми; 2=умерени симптоми; 3=тежки симптоми).

Демографските и изходните характеристики на тези 2 проучвания са дадени в таблица 25 по-долу.

aпо-високите скорове показват по-голяма тежест на заболяването, с изключение на UPSIT, където по-високите резултати показват по-малка тежест на заболяването;

SD=стандартно отклонение; AM =сутрин; NPS =скор за носни полипи; UPSIT =тест за изследване на обонянието на Университета в Пенсилвания; SNOT-22 = 22-елементен тест за сино-назален резултат; VAS

^{=визуална аналогова скала; ФЕО}1 ^{= Форсиран експираторен обем за 1 секунда; ACQ-6 = въпросник-6 за} контрол на астмата; NSAID-ERD= обострено от аспирин /нестероидни противовъзпалителни средства респираторно заболяване(NSAID-ERD = nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease)

Клиничен отговор (SINUS-24 и SINUS-52)

Резултатите за първичните и вторичните крайни точки в проучванията при CRSwNP са представени в таблица 26.

Намаляването на скора показва подобрение, с изключение на UPSIT, където увеличението показва подобрение; Общият скор на симптомите е съставна оценка на тежестта, състояща се от сумата от дневните симптоми на NC, загуба на обоняние и предна/задна ринорея.

NC = назална конгестия, NPS = скор за носни полипи; LMK = общ КТ скор на Lund-MacKay; UPSIT = тест за изследване на обонянието на Университета в Пенсилвания; SNOT-22 = 22-елементен тест за сино-назален резултат; TSS =общ скор на симптомите; VAS = визуална аналогова скала за риносинуит

(всички p-стойности < 0,0001 статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост);номинална за VAS)

Резултатите от проучването SINUS-52 на седмица 52 са представени в таблица 27.

Намаляването на скора показва подобрение, с изключение на UPSIT, където увеличението показва подобрение. Общият скор на симптомите е съставна оценка на тежестта, състояща се от сумата от дневните симптоми на NC, загуба на обоняние и предна/задна ринорея.

NC = назална конгестия, NPS = скор за носни полипи; LMK = общ КТ скор на Lund-MacKay; UPSIT = тест за изследване на обонянието на Университета в Пенсилвания; SNOT-22 = 22-елементен тест за сино-назален резултат; TSS =общ скор на симптомите; VAS = визуална аналогова скала за риносинуит

( ^аp-стойност <0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост);

бноминална р-стойност <0,0001.

В проучването SINUS-24 е наблюдавана статистически значима и клинично значима ефикасност по отношение на подобряването на билатералния ендоскопски NPS скор на седмица 24. В периода след лечение, когато пациентите не са приемали дупилумаб, ефектът от лечението намалява с течение на времето (вж. фигура 5а). Подобни резултати се наблюдават също и в SINUS-52 на седмица 24 и седмица 52, с прогресивно подобрение във времето (вж. фигура 5б).

В двете проучвания се наблюдава значително подобрение в NC и в тежестта на ежедневната загуба на обоняние още при първата оценка на седмица 4. LS средната промяна за NC на седмица 4 в групата на дупилумаб спрямо плацебо е -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) в SINUS-24 и -0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) в SINUS-52. LS средната разлика за загуба на обоняние на седмица 4 в групата на дупилумаб спрямо плацебо е -0,34 (95% CI: -0,44; -0,25) в SINUS-24 и -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) в SINUS-52.

В SINUS-24 и SINUS-52 се наблюдава намаляване на процента на пациентите с аносмия. На изходно ниво, 74% до 79% от пациентите са имали аносмия, която е намаляла до 24% в SINUS-24 и 30% в SINUS-52 на седмица 24, в сравнение с липса на промяна при плацебо. Наблюдавано е подобрение в назалния максимален инспираторен поток (nasal peak inspiratory flow, NPIF) в SINUS-24 и SINUS-52 на седмица 24. LS средната разлика в групата на дупилумаб спрямо плацебо е съответно 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) и 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3).

Сред пациентите със скор по VAS за риносинуит >7 на изходно ниво, по-голям процент от пациентите са постигнали VAS≤7 в групата на дупилумаб, в сравнение с групата на плацебо (83,3% спрямо 39,4% в SINUS-24 и 75,0% спрямо 39,3% в SINUS-52) на седмица 24.

В предварително определения, коригиран за множественост сборен анализ на двете проучвания, лечението с дупилумаб води до значително намаляване на употребата на системни кортикостероиди и нуждата от синоназална операция спрямо плацебо (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (вж. фигура 6).

Процентът на пациентите, които се нуждаят от системни кортикостероиди е намален със 74% (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). Общият брой на курсовете със системни кортикостероиди годишно е намален със 75% (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37). Средната индивидуална годишна предписана обща доза системни кортикостероиди (в mg) по време на периода на лечение е била със 71% по-ниска в сборната група на дупилумаб, в сравнение със сборната плацебо група (съответно 60,5 [531,3] mg спрямо 209,5 [497,2] mg). Процентът на пациентите, които се нуждаят от операция е намален с 83% (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46).

Ефектите на дупилумаб върху първичните крайни точки NPS и назална конгестия и основната вторична крайна точка LMK скор при КТ на синусите са съответстващи при пациенти с предшестваща операция и без предшестваща операция.

При пациенти със съпътстваща астма се наблюдава значително подобрение във ФЕО1 и ACQ-6 на седмица 24, независимо от изходните нива на еозинофилите в кръвта. Обобщената LS средна промяна от изходното ниво във ФЕО1 на седмица 24 за дупилумаб 300 mg на всеки две седмици е 0,14 спрямо - 0,07 l за плацебо, с разлика 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). В допълнение, са наблюдавани подобрения във ФЕО1 от първата оценка след изходното ниво, на седмица 8 в SINUS-24 и на седмица 4 в SINUS-52. Подобрения в ACQ-6 при пациенти със съпътстваща астма са наблюдавани и в двете проучвания. Наличието на отговор се определя като подобрение при скор 0,5 или повече. Средната разлика по LS в групата на дупилумаб спрямо плацебо на седмица 24 е -0,76 (95% CI: -1,00 до -0,51) в SINUS-24 и -0,94 (95% CI: -1,19; -0,69) в SINUS-52.

Процентът на респондери на ACQ-6 за дупилумаб 300 mg на всеки две седмици за SINUS-24 на седмица 24 е 56% спрямо 28% при плацебо (съотношение на шансовете 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Процентът на респондери на ACQ-6 за дупилумаб 300 mg на всеки две седмици за SINUS-52 е 46% спрямо 14% при плацебо на седмица 52 (съотношение на шансовете 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90).

При пациенти с NSAID-ERD, ефектите на дупилумаб върху първичните крайни точки NPS и NC, и основната вторична крайна точка скор по LMK при КТ на синусите са в съответствие с тези, наблюдавани в общата популация с CRSwNP.

Клинична ефикасност при пруриго нодуларис (PN)

Програмата за разработване при пруриго нодуларис (PN) включва две 24-седмични рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания с паралелни групи (PRIME и PRIME2) при 311 пациенти на 18 годишна възраст и по големи с умерено до тежко PN, оценено като тежък пруритус (WI-NRS ≥ 7 по скала от 0 до 10) с 20 или повече нодуларни лезии, чието заболяване не е било адекватно контролирано с предписани локални терапии или когато тези терапии не са били

препоръчителни. PRIME и PRIME2 оценяват ефекта на дупилумаб върху подобряването на сърбежа, както и ефекта му върху PN лезиите, дерматологичния индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI), болничната скала за тревожност и депресия (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) и кожната болка.

В тези две проучвания пациентите са получавали или подкожно дупилумаб 600 mg (две инжекции по 300 mg) на ден 1, последвани от 300 mg веднъж през седмица (Q2W) в продължение на 24 седмици, или съответстващо плацебо.

В тези проучвания средната възраст е 49,5 години, медиана на теглото е 71,3 kg, 65,3% от пациентите са жени, 56,6% са бели, 6,1% са чернокожи и 34,1% са от азиатски произход. На изходно ниво средният WI-NRS е бил 8,5, 66,3% са имали 20 до 100 възли (умерена степен), 33,7% са имали повече от 100 възли (тежка степен), 99,7% са получавали преди това локални терапии, 12,5% са получавали преди това системни кортикостероиди, 20,6% са получавали преди това системни нестероидни имуносупресори и 4,5% габапентиноиди. Единадесет процента от пациентите са приемали установени дози антидепресанти на изходното ниво и са инструктирани да продължат да приемат тези лекарства по време на проучването. 43,4 % са имали анамнеза за атопия (дефинирана като анамнеза за AD, алергичен ринит/риноконюнктивит, астма или хранителна алергия).

WI-NRS се състои от един елемент, който се оценява по скала от 0 („без сърбеж“) до 10 („най-лошият възможен сърбеж“). Участниците са помолени да оценят интензивността на техния най-лош пруритус (сърбеж) през последните 24 часа, използвайки тази скала. IGA PN-S е скала, която измерва приблизителния брой възли, използвайки 5-степенна скала от 0 (ясни) до 4 (тежки).

Първичната крайна точка за ефикасност е делът на пациентите с подобрение (намаляване) на WI NRS с ≥4. Основните вторични крайни точки включват дела на участниците с IGA PN-S 0 или 1 (еквивалент на 0-5 възли).

Резултатите за ефикасност за PRIME и PRIME2 са представени в таблица 28 и фигури 7 и 8.

a Не е коригирано за множественост в PRIME.

б Участниците, които са получили спасително лечение по-рано или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

в Участниците, които са получили спасително лечение по-рано или са преустановили лечението по проучването поради липса на ефикасност, са с приписани стойности от последното наблюдение, изнесени напред; други липсващи данни са приписани с помощта на множествено приписване на стойности.

SE = вторична крайна точка

Началото на действие по отношение на промяната от изходно ниво на WI-NRS, дефинирано като първата времева точка, в която разликата от плацебо е била и е останала значителна (номинално р<0,05) в седмичната средна стойност на дневния WI-NRS, е наблюдавано още на седмица 3 в PRIME (Фигура 7a) и Седмица 4 в PRIME2 (Фигура 7б).

Фиг. 7а. PRIME Фиг. 7б PRIME2

По-голям процент пациенти са имали подобрение на WI NRS с ≥4 пункта от изходното ниво до седмици 4 и 11 в групата на дупилумаб в сравнение с плацебо групата в PRIME (Фигура 8a номинално p<0,007) и PRIME2 (Фигура 8б номинално p<0,013) , съответно, и тази разлика остава значителна през целия период на лечение.

Фиг. 8а PRIME Фиг.8б PRIME2

Ефектите от лечението в подгрупите (възраст, пол, със или без медицинска анамнеза за атопия, и основно лечение, включително имуносупресори) в PRIME и PRIME2 са в съответствие с резултатите в общата популация на проучването.

След прекратяване на лечението след 24 седмици е имало индикация за повторна поява на признаците и симптомите в рамките на 12-седмичния период на проследяване.

Клинична ефикасност при еозинофилен езофагит (EoE)

Възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с ЕоЕ

Програмата за разработване при еозинофилен езофагит (EoE) включва протокол от три части до

52 седмици (TREET), състоящ се от две отделно рандомизирани, двойно-слепи, с паралелни групи, многоцентрови, плацебо-контролирани, 24-седмични проучвания за лечение (TREET част A и TREET част Б ), последвано от 28-седмично проучване за удължаване на активното лечение (TREET В) при възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години, с изключение на пациенти <40 kg. В част A и Б на TREET всички включени пациенти са имали неуспешно конвенционално медикаментозно лечение (инхибитори на протонната помпа), 74% са били лекувани с друго конвенционално медикаментозно лечение (локални кортикостероиди) преди включването. В TREET част Б, 49% от пациентите са били неадекватно контролирани, с непоносимост или с противопоказание за локално кортикостероидно лечение. И в двете части на проучването пациентите е трябвало да имат ≥15 интраепителни еозинофили на поле с висока мощност (eos/hpf) след най-малко 8-седмичен курс на лечение с висока доза инхибитор на протонната помпа (PPI) преди или по време на периода на скрининг и скор от Въпросника за симптомите на дисфагия (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 по скала от 0 до 84. Пациентите са стратифицирани на база възраст по време на скрининговата визита (12 до 17 години спрямо 18 години и повече) и употребата на PPI при рандомизиране. TREET част А e проведена първа. TREET Част Б е започната, след като е приключено включването на пациентите в TREET част A. Пациентите, завършили 24-те седмици от периода на двойно-сляпо лечение в части А или Б, са получили възможност да се включат в 28-седмично продължение на проучването с активно лечение (TREET част В).

В част А общо 81 пациенти, от които 61 възрастни и 20 педиатрични пациенти на възраст от 12 до

17 години, са рандомизирани да получават или 300 mg дупилумаб всяка седмица (N=42), или плацебо (N=39). В част Б общо 240 пациенти, от които 161 възрастни и 79 педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години, са рандомизирани да получават или 300 mg дупилумаб всяка седмица (N=80),

300 mg дупилумаб през седмица (N=81; схемата на прилагане 300 mg през седмица не е одобрена за EoE) или плацебо (N=79). В част В всички пациенти, които преди това са участвали в част А, са получавали 300 mg дупилумаб (N=77) всяка седмица. От пациентите, които преди това са участвали в

част Б, 111 са получавали дупилумаб 300 mg всяка седмица в част B. По време на проучването по преценка на изследователя е разрешено спасително лечение със системни и/или локални кортикостероиди, или спешна дилатация на хранопровода.

В част А, общо 74,1% от включените пациенти са имали анамнеза за предишна употреба на локални кортикостероиди за лечение на EoE и 43,2% са имали анамнеза за предишна дилатация на хранопровода. В част Б, общо 73,3% от включените пациенти са имали анамнеза за предишна употреба на локални кортикостероиди за лечение на EoE и 35,4% са имали анамнеза за предшестваща дилатация на хранопровода.

Съставните първични крайни точки за ефикасност и в двете проучвания са делът на пациентите, постигнали хистологична ремисия, определена като пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили от ≤6 eos/hpf на седмица 24 и абсолютната промяна в съобщения от пациентите DSQ скор от изходното ниво до седмица 24. Вторичните крайни точки включват промяна спрямо изходното ниво в следното: процентна промяна в пиковия брой на езофагеалните интраепителни еозинофили (eos/hpf), абсолютна промяна в средния скор за тежест от хистологичната точкова система (EoEHSS), абсолютна промяна в средния скор за стадий от EoEHSS, абсолютна промяна в EoE-ендоскопския референтен скор (EoE-EREFS) и процент на пациентите, постигащи пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили <15 eos/hpf.

Демографските данни и изходни характеристики на пациентите в TREET части A и Б са предоставени в таблица 29.

aПо-високите скорове показват по-голяма тежест на заболяването SD = стандартно отклонение; BMI = индекс на телесна маса

Резултатите от TREET част A и Б са представени в таблица 30.

aОбщите двуседмични DSQ скорове варират от 0 до 84; по-високите резултати показват по-голяма честота и тежест на дисфагия

бEoEHSS скорове варират от 0 до 3; по-високите скорове показват по-голяма тежест и степен на хистологични

аномалии

вОбщите скорове на cEoE-EREFS варират от 0 до 18; по-високите скорове показват по-лоши ендоскопски възпалителни и ремоделиращи находки

гсредна-LS разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати за непрекъснати крайни точки и абсолютна разлика в дяловете за категорични крайни точки

Резултатите за ефикасност за съставните първични и ключовите вторични крайни точки в подгрупата с предходни локални кортикостероиди и при пациенти, които са били неадекватно контролирани, с непоносимост или с противопоказание за локални кортикостероиди, съответстват на общата популация.

В части A и Б по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб, са постигнали хистологична ремисия (пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили ≤6 eos/hpf) в сравнение с плацебо. Делът на пациентите с хистологична ремисия, наблюдавани след 24 седмици лечение в част А и Б, се поддържа в продължение на 52 седмици в част В. По подобен начин други хистологични и ендоскопски подобрения се поддържат през 52 седмици.

Лечението с дупилумаб също така води до значително подобрение в промяната в средните LS

стойности на DSQ скор в сравнение с плацебо още на седмица 4 и се запазва до седмица 24. Ефикасността в част В е подобна на резултатите, наблюдавани в част А и Б, с непрекъснато подобрение за DSQ до 52 седмици (TREET част A и В, фигура 9 и TREET част Б и В фигура 10).

В съответствие с подобрението на общия DSQ скор в част A и Б на TREET, номинално значими подобрения са наблюдавани на седмица 24 в сравнение с плацебо при болка, свързана с дисфагия (DSQ скор за болка), свързано със здравето качество на живот (EoE-IQ) и честотата на други симптоми, различни от дисфагия (EoE-SQ).

Педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с ЕоЕ

Ефикасността и безопасността на дупилумаб е оценена при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с EoE в проучване от две части, с продължителност до 52 седмици (EoE KIDS част A и част Б). Всички пациенти, включени в проучването е трябвало; да имат неуспешна конвенционална лекарствена терапия (инхибитори на протонната помпа), 77,5% са били лекувани с друга конвенционална лекарствена терапия (поглъщане на локални кортикостероиди) преди включването, а 53,5% от пациентите са били с недостатъчно контролирано заболяване, с непоносимост или противопоказание за лечение с поглъщане на локален кортикостероид. Подходящите за включване пациенти са имали ≥15 интраепителни еозинофили на поле с висока мощност (eos/hpf) въпреки курса на лечение с инхибитор на протонната помпа (PPI) преди или по време на периода на скрининг и анамнеза за признаци и симптоми на ЕоЕ. Част А е 16-седмично рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи. Част Б е период на продължение на активното лечение, оценяващ схемите на дупилумаб за допълнителни 36 седмици.

Част А оценява дупилумаб спрямо съответстващо плацебо при схеми на прилагане въз основа на телесно тегло (≥5 до <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 до <30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W)). Препоръчителната схема на прилагане на дупилумаб е избрана за педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с тегло ≥40 kg (300 mg QW) въз основа на симулации с популационен фармакокинетичен модел, за да има съответствие на експозициите при възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с EoE, получаващи 300 mg QW, за които е наблюдавана хистологична и симптоматична ефикасност (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Общо 71 пациенти са включени в част А. Средната възраст е 7 години (диапазон от 1 до 11 години), средното тегло е 24,8 kg, 74,6% от пациентите са от мъжки пол, 87,3% са бели, 9,9% са чернокожи и 1,4% са азиатци. Общо 55 пациенти от част А продължават в част Б.

Първичната крайна точка за ефикасност в част А е частта от пациентите, постигнали хистологична ремисия, определена като пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили ≤ 6 eos/hpf на седмица 16. Вторичните крайни точки включват частта от пациентите, постигнали пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили <15 eos/hpf и промяна спрямо изходно ниво в следното: пиков брой езофагеални интраепителни еозинофили (eos/hpf), абсолютна промяна в средния скор за тежест по хистологичната точкова система (Histology Scoring System, EoEHSS), абсолютна промяна в средния скор за стадий по EoEHSS, абсолютна промяна в EoE-ендоскопския референтен скор (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Въздействието върху признаците на EoE е измерено чрез съобщени от наблюдателя резултати; Въпросник Педиатричен EoE признак/симптом - болногледач (Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) оценява частта на дните с един или повече EoE признаци и Педиатричен симптоматичен скор за еозинофилен езофагит (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) оценява честотата и тежестта на EoE признаците.

Резултатите за ефикасност за част A са представени в таблица 31 и по-долу.

а DUPIXENT е оценен при многостепенни схеми на прилагане базирани на телесното тегло: ≥5 до <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 до <30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W).

б За хистологична ремисия разликата в процентите се оценява с помощта на метода на Mantel-Haenszel, коригиран за изходната група с тегло (≥5 до <15 kg, ≥15 до <30 kg и ≥30 до <60 kg).

в Разликата в абсолютната промяна или процентната промяна се оценява с помощта на ANCOVA модел с изходно измерване като ковариата и лечението и групата с изходно тегло (≥5 до <15 kg, ≥15 до <30 kg и ≥30 до

<60 kg) като фиксирани фактори.

г EoEHSS скорове варират от 0 до 3; по-високите скорове показват по-голяма тежест и степен на хистологични аномалии

д Общите скорове на cEoE-EREFS варират от 0 до 18; по-високите скорове показват по-лоши ендоскопски възпалителни и ремоделиращи находки.

В част А по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб, са постигнали хистологична ремисия (пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили ≤ 6 eos/hpf) в сравнение с плацебо. Частта на участниците с хистологична ремисия, наблюдавани след 16 седмици лечение в част А, се поддържа в продължение на 52 седмици в част Б.

Числено подобрение в съотношението на дните с 1 или повече EoE признаци (PESQ-C) се наблюдава след 16 седмици лечение с дупилумаб в част А и се поддържа в продължение на 52 седмици в част Б.

Номинално значимо подобрение в честотата и тежестта на признаците на EoE (PEESS-болногледач) се наблюдава след 16 седмици лечение в част A. В част Б не е правена оценка по PEESS-болногледач.

Клинична ефикасност при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

Програмата за хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) включва две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, с паралелни групи, плацебо контролирани проучвания (BOREAS и NOTUS) с продължителност на лечение 52 седмици, която включва 1 874 възрастни пациенти с ХОББ, за оценка на дупилумаб като съпътстващо поддържащо лечение.

И в двете проучвания са включени пациенти с диагноза ХОББ с умерено до тежко ограничение на въздушния поток (съотношение ФЕО1/ФВК след бронходилататор <0,7 и ФЕО1 след бронходилататор от 30% до 70% прогнозирано), хронична продуктивна кашлица за поне 3 месеца в последната година и доказателство за възпаление тип 2, определено като минимален брой еозинофили в кръвта

300 клетки/µl при скрининга. Пациентите са били неконтролирани, с оценка за диспнея на Съвета за медицински проучвания (Medical Research Council, MRC) ≥ 2 (диапазон 0-4) и анамнеза за поне

2 умерени или 1 тежка екзацербация през предходната година, въпреки че са получавали поддържаща тройна терапия, състояща се от дългодействащ мускаринов антагонист (ДДМА), дългодействащ бета агонист (ДДБА) и инхалаторен кортикостероид (ИКС). На пациентите е разрешено да получават поддържаща терапия, състояща се от ДДМА и ДДБА, ако ИКС е противопоказан. Екзацербациите са дефинирани като умерени по тежест, ако е необходимо лечение със системни кортикостероиди и/или антибиотици, или тежки, ако са довели до хоспитализация или наблюдение за повече от 24 часа в спешно отделение или заведение за неотложна помощ.

И в двете изпитвания пациентите са били рандомизирани да получават дупилумаб 300 mg на всеки две седмици (Q2W) или плацебо в допълнение към тяхната основна поддържаща терапия, за

52 седмици.

И в двете изпитвания първичната крайна точка е годишната честота на умерени или тежки екзацербации на ХОББ по време на 52-седмичния период на лечение. Вторичните крайни точки включват промяна на ФЕО1 от изходното ниво преди бронходилататор в цялата популация и в подгрупата от пациенти с FeNO ≥ 20 ppb на изходно ниво, на седмици 12 и 52, промяна от изходното ниво в общия скор по респираторния въпросник на St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) на седмица 52 и честота на годишна база на умерени или тежки екзацербации на ХОББ в подгрупата пациенти с FeNO ≥ 20 ppb на изходно ниво за 52-те седмици период на лечение.

Демографските данни и изходни характеристики на BOREAS и NOTUS са предоставени в таблица 32.

ИКС = инхалаторен кортикостероид; ДДМА = дългодействащ мускаринов антагонист; ДДБА = дългодействащ бета агонист, ФЕО1= форсиран експираторен обем за 1 секунда; ФВК = форсиран витален капацитет; FeNO = фракция издишан азотен оксид; BODE = индекс на телесна маса, обструкция на въздушния поток, диспнея, капацитет за упражнения

а Екзацербации, лекувани със системни кортикостероиди и/или антибиотици

б Екзацербации, изискващи хоспитализация или наблюдение за повече от 24 часа в спешно отделение или заведение за спешна помощ

в В BOREAS 0,5% от участниците са чернокожи и 14,3% са азиатци. В NOTUS 1,3% от участниците са чернокожи и 1,1% са азиатци

Екзацербации

И в двете проучвания, дупилумаб демонстрира статистически значимо намаление на годишната честота на умерени или тежки екзацербации на ХОББ в сравнение с плацебо, когато се добави към основна поддържаща терапия (вж. таблица 33).

а Екзацербации, лекувани със системни кортикостероиди и/или антибиотици

б Екзацербации, изискващи хоспитализация или наблюдение за повече от 24 часа в спешно отделение или заведение за спешна помощ или водещи до смърт

в p стойност = 0,0005

г p стойност = 0,0002

д Анализът на компонента на първичната крайна точка не е коригиран за множественост

И в двете изпитвания кумулативният среден брой умерени или тежки екзацербации, наблюдавани за 52 седмици, е по-нисък при пациентите, получаващи дупилумаб, в сравнение с плацебо (вж.

Фигура 11а и 11б).

Фиг. 11а. BOREAS Фиг. 11б. NOTUS

Времето до първата умерена или тежка екзацербация на ХОББ е по-дълго при пациентите, получаващи дупилумаб, в сравнение с плацебо в BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) и NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889).

При подгруповия анализ на пациенти с по-високо FeNO (≥ 20 ppb) на изходно ниво в BOREAS (N=383), лечението с дупилумаб статистически значимо намалява честота на годишна база на умерени или тежки екзацербации на ХОББ в сравнение с плацебо (съотношение на честотата: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; р=0,005). В NOTUS лечението с дупилумаб показва номинално значимо намаление на честота на годишна база на умерени или тежки екзацербации на ХОББ в подгрупата пациенти с по-високо FeNO (≥20 ppb) на изходно ниво (N=355) в сравнение с плацебо (съотношение на честота: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001).

Наблюдавани са намаления на годишната честота на умерени или тежки екзацербации във всички предварително определени подгрупи, включително възраст, пол, раса, статус по отношение на тютюнопушене, брой еозинофили в кръвта, брой екзацербации през предходната година (≤2, 3 и ≥4), висока доза ИКС на изходно ниво и прогнозиран изходен процент ФЕО¹ след бронходилататор (<50%, ≥50%). При пациенти с емфизем намаляването на честотата на умерени или тежки екзацербации е в съответствие с общата популация.

Белодробна функция

И в двете проучвания, дупилумаб демонстрира статистически значимо подобрение на ФЕО1 преди бронходилататор на седмици 12 и 52 в сравнение с плацебо, когато се добави към основната поддържаща терапия (вж. Таблица 34). Наблюдавани са по-големи подобрения в белодробната функция (LS средна промяна на ФЕО1 от изходното ниво преди бронходилататор) при пациенти, лекувани с дупилумаб, в сравнение с плацебо още на седмица 2 (BOREAS) (първа оценка) и седмица 4 (NOTUS) и са били поддържани до седмица 52 (вж. Фигура 12а и 12б).

В BOREAS се наблюдават бързи подобрения на ФЕО1 след бронходилататор, съотношението ФЕО1/ФВК след бронходилататор и ФВК преди бронходилататор при лечение с дупилумаб в сравнение с плацебо още на седмица 2 (първа оценка) и се поддържат до седмица 52. В NOTUS се наблюдават бързи подобрения на ФЕО1 след бронходилататор, съотношението ФЕО1/ФВК след бронходилататор при лечение с дупилумаб в сравнение с плацебо още на седмица 8 и седмица 2, съответно, се поддържат до седмица 52.

LS = метод на най-малките квадрати, SE = стандартна грешка, ФЕО1= форсиран експираторен обем за

1 секунда, ФВК = форсиран витален капацитет

ap-стойност < 0,0001, бp-стойност = 0,0003 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост)

вноминална p-стойност = 0,0010, гноминална p-стойност = 0,0016, дноминална p-стойност = 0,0103

еp-стойност = 0,0001, жp-стойност = 0,0182 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост)

зноминална p-стойност = 0,0042 ,иноминална p-стойност = 0,0020, йноминална p-стойност = 0,0327

^к Резултати за ефикасност за средната промяна на ФЕО1 от изходното ниво преди бронходилататор на

седмица 52 са представени за 721 от 935 пациенти, които са завършили 52-седмичния период на лечение или са прекратили изпитването по време на анализа на данните.

Фигура 12: Средна промяна на ФЕО1 (L) от изходното ниво преди бронходилататор с течение на времето при BOREAS и NOTUSa

Фиг. 12а. BOREAS Фиг. 12б. NOTUS

^a Резултати за ефикасност за средна промяна на ФЕО1 от изходното ниво преди бронходилататор с течение на времето са представени за 721 от 935 пациенти, които са завършили 52-седмичния период на лечение или са прекратили изпитването по време на анализа на данните.

При подгруповия анализ на пациенти с по-високо FeNO (≥ 20 ppb) на изходно ниво в BOREAS (N=383), лечението с дупилумаб статистически значимо подобрява ФЕО1 преди бронходилататор спрямо изходното ниво на седмица 12 (LS средна промяна: 0,232 дупилумаб срещу 0,108 плацебо; LS средна разлика: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) и седмица 52 (LS средна промяна: 0,247

дупилумаб спрямо 0,120 плацебо; LS средна разлика: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003 ) в сравнение с плацебо. В NOTUS се наблюдава статистически значимо подобрение спрямо изходното ниво в подгрупата пациенти с по-високо FeNO (≥20 ppb) на изходно ниво, на седмица 12 (N=355; LS средна промяна: 0,221 дупилумаб срещу 0,081 плацебо; LS средна разлика: 0,141 [95 % CI: 0,058; 0,223]; р=0,001). Лечението с дупилумаб подобрява ФЕО1 преди бронходилататор на седмица 52 в подгрупата пациенти с по-високо FeNO (≥20 ppb) на изходно ниво, в сравнение с плацебо в NOTUS (N=264; LS средна промяна: 0,176 дупилумаб срещу 0,095 плацебо; LS средна разлика: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), но не е от статистическа значимост.

Наблюдавани са подобрения в белодробната функция, измерени чрез ФЕО1 преди бронходилататор, във всички предварително определени подгрупи, включително възраст, пол, раса, статус по отношение на тютюнопушене, брой еозинофили в кръвта, брой екзацербации през предходната година (≤2, 3 и ≥4), висока доза ИКС на изходно ниво и прогнозиран изходен процент ФЕО1 след бронходилататор (<50%, ≥50%). При пациенти с емфизем, подобрението на белодробната функция, измерено чрез ФЕО1 преди бронходилататор, е в съответствие с общата популация.

Свързано със здравето качество на живот

В BOREAS се наблюдава статистически значимо подобрение в общия резултат на SGRQ при пациенти, лекувани с дупилумаб в сравнение с плацебо (LS средна промяна: -9,73 дупилумаб спрямо

-6,37 плацебо; LS средна разлика: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27 ]; p=0,0017). В NOTUS дупилумаб номинално подобрява общия резултат на SGRQ на седмица 52 в сравнение с плацебо (LS средна промяна: -9,82 дупилумаб спрямо -6,44 плацебо; LS средна разлика: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007).

Пациенти с ФЕО1 след бронходилататор <30% или >70%

Пациенти с ФЕО1 след бронходилататор <30% или >70% при скрининга са изключени от BOREAS и NOTUS. Въпреки това има ограничени данни при пациенти с ФЕО1 след бронходилататор <30% или

>70% на изходно ниво.

Клинична ефикасност при хронична спонтанна уртикария (ХСУ)

Програмата за разработване при хронична спонтанна уртикария (ХСУ) включва три рандомизирани, двойнослепи, паралелногрупови, многоцентрови, плацебо-контролирани, 24-седмични проучвания за лечение (CUPID проучване A, CUPID проучване B и CUPID проучване С). Във всички клинични проучвания при ХСУ, дупилумаб е използван в комбинация с H-1 антихистамини. Ефикасността на дупилумаб при пациенти с ХСУ е подкрепена от CUPID проучване A и C, в които са включени възрастни и педиатрични (на възраст от 6 до 17 години) пациенти, които имат симптоми въпреки употребата на H1 антихистамини и не са лекувани с анти-IgE терапии. Безопасността на дупилумаб при пациенти с ХСУ е подкрепена от CUPID проучване A, B и C. В проучванията CUPID, пациентите в групата на дупилумаб са получили подкожни инжекции с дупилумаб 600 mg на ден 1, последвани от 300 mg през седмица (Q2W). Юноши с тегло < 60 kg са получили дупилумаб 400 mg на ден 1, последвано от 200 mg през седмица (Q2W).

CUPID проучване А и проучване С

CUPID проучване A и C оценяват ефикасността на дупилумаб при участници с ХСУ, които са симптоматични въпреки употребата на H1 антихистамини и не са лекувани с анти-IgE терапия. В тези проучвания са включени 289 пациенти на 6-годишна възраст и по-големи, които са рандомизирани да получават дупилумаб на всеки две седмици (N=144) или плацебо (N=145), добавено към основната антихистаминова терапия.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво в скора за активност на уртикарията за период от 7 дни (urticaria activity score, UAS7) на седмица 24. Тежестта на болестта е измерена чрез седмичния скор за активност на уртикарията (UAS7, диапазон 0-42), който е съставен от седмичния скор за тежест на сърбежа (itch severity score, ISS7, диапазон 0-21) и седмичния скор за брой уртики (hive count score, HSS7, диапазон 0-21).

Основната вторична крайна точка е промяната от изходно ниво в скора за тежест на сърбежа за период от 7 дни (ISS7) на седмица 24. Скорът по ISS7 е определен като сума от дневните скорове за тежест на сърбежа (ISS), регистрирани по едно и също време на деня за период от 7 дни, вариращи от 0 до 21.

Допълнителни вторични крайни точки включват промяната спрямо изходното ниво в скора за тежест на уртикарията за период от 7 дни (HSS7) на седмица 24 и дела на пациентите, постигнали UAS7 ≤6 и UAS7=0 на седмица 24.

Демографските данни и изходните характеристики в CUPID проучване А и С са предоставени в таблица 35 по-долу.

Резултатите за първичните и вторичните крайни точки в CUPID проучване A и проучване C са представени в Таблица 36.

a Представените стойности са LS средна промяна спрямо изходното ниво (SE) за непрекъснати променливи, и брой и процент на респондерите за двоични променливи.

б Разлика в LS средната разлика за непрекъснати променливи и съотношение на шансове за двоични променливи.

Лечението с дупилумаб води до подобрение с течение на времето на UAS7 през 24-седмичния период на лечение (Фигура 13).

Подобно подобрение на HSS7 и ISS7 е наблюдавано в продължение на 24 седмици. Педиатрична популация

Атопичен дерматит

Безопасността и ефикасността на дупилумаб са установени при педиатрични пациенти на възраст

6 месеца и по-големи с атопичен дерматит. Употребата на дупилумаб в тази възрастова група се подкрепя от проучването AD-1526, което включва 251 юноши на възраст 12 до 17 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, проучването AD-1652, което включва 367 педиатрични пациенти на възраст 6 до 11 години с тежък атопичен дерматит и проучването AD-1539, което включва 162 деца на възраст 6 месеца до 5 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит (125 от тях с тежък атопичен дерматит). Дългосрочната употреба се подкрепя от проучване AD-1434, което включва 823 педиатрични пациенти на възраст 6 месеца до 17 години, което включва 275 юноши, 368 деца на възраст 6 до 11 години и 180 деца на възраст 6 месеца до 5 години). Безопасността и ефикасността като цяло са сходни при деца на възраст от 6 месеца до 5 години, 6 до 11 години, юноши (12 до 17 години) и възрастни пациенти с атопичен дерматит (вж. точка 4.8). Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти на възраст < 6 месеца с атопичен дерматит не са установени.

Астма

Общо 107 юноши на възраст 12 до 17 години с умерена до тежка астма са включени в проучването QUEST и са получавали 200 mg (N=21) или 300 mg (N=18) дупилумаб (или съответстващо плацебо 200 mg [N=34] или 300 mg [N=34]) на всеки две седмици. Ефикасността по отношение на тежките екзацербации на астмата и белодробната функция е наблюдавана при юноши и възрастни.

Наблюдавано е значително подобрение на ФЕО1 (LS средна промяна от изходното ниво на седмица 12) за дозите от 200 mg и 300 mg на всеки две седмици (съответно 0,36 l и 0,27 l). При дозата 200 mg на всеки две седмици, пациентите са имали намаляване на честотата на тежки екзацербации, което е в съответствие с наблюдаваното при възрастни. Профилът на безопасност при юноши като цяло е сходен с този при възрастни.

Общо 89 юноши на възраст от 12 до 17 години с умерена до тежка астма са включени в отвореното дългосрочно проучване (TRAVERSE). В това проучване, ефикасността е измерена като вторична крайна точка, подобна е на резултатите, наблюдавани в основните проучвания, и се запазва до

96 седмици.

Общо 408 деца на възраст от 6 до 11 години с умерена до тежка астма са включени в проучването VOYAGE, което оценява дози от 100 mg Q2W и 200 mg Q2W. Ефикасността на дупилумаб 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години се екстраполира от ефикасността на 100 mg и 200 mg Q2W във VOYAGE и 200 mg и 300 mg Q2W при възрастни и юноши (QUEST). Пациентите, завършили периода на лечение на проучването VOYAGE, могат да участват в открито продължение на проучване (EXCURSION). Осемнадесет пациенти (≥ 15 kg до < 30 kg) от 365 пациенти са били

изложени на 300 mg Q4W в това проучване и профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при VOYAGE. Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти на възраст < 6 години с астма не са установени.

Еозинофилен езофагит

Безопасността и ефикасността на дупилумаб за лечение на EoE са установени при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години. Употребата на дупилумаб при тази популация се подкрепя от адекватни и добре контролирани проучвания и допълнителни фармакокинетични данни. Общо

72 педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години са получавали дупилумаб 300 mg QW или плацебо в продължение на 24 седмици (TREET части A и Б). От тях има 37 пациенти, лекувани с дупилумаб в части А и Б; 34 продължи лечение с 300 mg QW за допълнителни 28 седмици (TREET част В). Общо 71 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години са получавали дупилумаб 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W или плацебо в продължение на 16 седмици (EoE KIDS

част A). От тях 37 пациенти, лекувани с дупилумаб в част А, продължават лечението по тези схеми на прилагане на дупилумаб за допълнителни 36 седмици (EoE KIDS част Б). Употребата на дупилумаб 300 mg QW при пациенти на възраст от 1 до 11 години с EoE с телесно тегло ≥ 40 kg се подкрепя и от популационен фармакокинетичен анализ (вж. точка 5.1). Безопасността и ефикасността на дупилумаб при възрастни и педиатрични пациенти са сходни (вж. точка 4.8 и точка 5.1).

Хронична спонтанна уртикария

Безопасността и ефикасността на дупилумаб за лечение на ХСУ са установени при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 17 години.

Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти < 2-годишна възраст с ХСУ не са установени (вж. точка 4.2).

Общо 12 юноши на възраст от 12 до 17 години с ХСУ, включени в CUPID проучване A, B и С и получили дупилумаб 200 mg Q2W (30 kg до < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) или плацебо.

Ефективността на дупилумаб за лечение на ХСУ при юноши се основава на екстраполация на ефикасността при възрастни с това заболяване. Препоръчителната доза при юноши се базира на телесното тегло.

Общо 20 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ са включени в проучванията CUPID (A и C) и PKM16982. 18 деца са получавали дупилумаб [200 mg Q4W (5 kg до <15 kg), 300 mg Q4W (15 kg до <30 kg) или 200 mg Q2W (30 kg до <60 kg)], а 2 са получавали плацебо. Ефективността на дупилумаб за лечение на ХСУ при педиатрични пациенти от 2 до 11 години се основава на екстраполация на ефикасността при възрастни с това заболяване. Препоръчителната доза при педиатрични пациенти се базира на телесното тегло.

Ефикасността на дупилумаб за лечение на ХСУ при деца на възраст от 2 до 11 години е допълнително потвърдена от проучване PKM16982, в което са включени 15 пациенти, които получават 200 mg Q4W (N=1), 300 mg Q4W (N=6) или 200 mg Q2W (N=8).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дупилумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при астма и ЕоЕ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дупилумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на носна полипоза, пруриго нодуларис, хронична обструктивна белодробна болест и булозен пемфигоид (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на дупилумаб е сходна при пациенти с атопичен дерматит, астма, CRSwNP, PN, ЕоЕ, ХОББ и ХСУ.

Абсорбция

След единична подкожна (s.c.) доза 75-600 mg дупилумаб при възрастни, медианата на времето до максималната концентрация в серума (tmax) е 3-7 дни. Абсолютната бионаличност на дупилумаб след

s.c. доза е подобна между пациентите с AD, астма, CRSwNP, ЕоЕ, ХОББ и ХСУ, варираща между 61 и 64 %, както е определено чрез фармакокинетичен (ФК) популационен анализ.

Концентрациите в стационарно състояние са постигнати на 16-та седмица след приложение на

600 mg начална доза и доза 300 mg на всеки две седмици, или доза 300 mg на всеки две седмици без натоварваща доза. При клиничните изпитвания, средните ± SD най-ниски концентрации в стационарно състояние варират от 55,3±34,3 µg/ml до 81,5±43,9 µg/ml за 300 mg приложени Q2W, от 172±76,6 µg/ml до 195±71,7 µg/ml за 300 mg приложени седмично, и от 29,2±18,7 до 36,5±22,2 µg/ml за 200 mg, приложени Q2W.

Разпределение

Обемът на разпределение на дупилумаб от приблизително 4,6 l се определя чрез ФК популационен анализ, което показва, че дупилумаб се разпределя основно в съдовата система.

Биотрансформация

Не са провеждани конкретни проучвания за метаболизма, тъй като дупилумаб е протеин. Очаква се дупилумаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини.

Елиминиране

Елиминирането на дупилумаб се осъществява чрез паралелни линейни и нелинейни пътища. При по-високи концентрации елиминирането на дупилумаб се осъществява предимно чрез ненасищаем протеолитичен път, докато при по-ниски концентрации преобладава нелинейния насищаем IL-4R α мишена-медииран път на елиминиране.

След последната дозировка в стационарно състояние на 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W, или 200 mg Q4W дупилумаб, медианата на времето до намаляване на концентрацията под долната граница на откриване, изчислена чрез популационен ФК анализ, варира в рамките на 9-13 седмици при възрастни и юноши и е приблизително 1,5 пъти и 2,5 пъти по-дълго съответно при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 11 години и педиатрични пациенти на възраст под 6 години.

Линейност/нелинейност

Поради нелинейния клирънс експозицията на дупилумаб, измерена чрез площта под кривата концентрация-време, се увеличава с доза по-голяма от пропорционалния начин след единични s.c. дози от 75 до 600 mg.

Специални популации

Пол

Не е установено полът да е свързан с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб, определена от популационния ФК анализ.

Старческа възраст

От 1 539 пациенти с атопичен дерматит, включително пациенти с атопичен дерматит на ръце и крака, изложени на дупилумаб в проучване фаза 2 за определяне на дозата, или в плацебо-контролирани проучвания фаза 3, общо 71 са на 65 или повече години. Въпреки че не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между по-възрастни и по-млади възрастни пациенти с атопичен дерматит, броят на пациентите на възраст 65 години и повече не е достатъчен, за да се определи дали те отговарят на лечението по различен начин от по-младите пациенти.

Не е установено възрастта да е свързана с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб, определена чрез популационен ФК анализ. Въпреки това, в този анализ са включени само 61 пациенти над 65-годишна възраст.

От 1 977 пациенти с астма, с експозиция на дупилумаб, общо 240 пациенти са на възраст 65 години или повече, а 39 пациенти са на възраст 75 години или повече. Ефикасността и безопасността в тази възрастова група са сходни с общата популация на проучването.

Само 79 пациенти с CRSwNP, изложени на дупилумаб, са на възраст над 65 години, от които

11 пациенти са на възраст 75 години и повече.

От 152 пациенти с PN, с експозиция на дупилумаб, общо 37 са били на 65-годишна възраст или по-възрастни. Общо 8 пациенти са на 75-годишна възраст или по-възрастни. Ефикасността и безопасността в тези възрастови групи са сходни с тази на общата проучвана популация.

Само 2 пациенти на възраст над 65 години с EoE, са били с експозиция на дупилумаб.

От 938 пациенти с ХОББ, с експозиция на дупилумаб, общо 551 са на възраст 65 години и повече, включително 116 пациенти на възраст 75 години и повече. Ефикасността и безопасността в тази възрастова група са сходни с тези при общата проучвана популация.

От 198 пациенти с ХСУ, с експозиция на дупилумаб, общо 30 са на възраст 65 години и повече, включително 7 пациенти на възраст 75 години и повече. Ефикасността и безопасността в тази възрастова група са сходни с тези при общата проучвана популация.

Раса

Не е установено расовата принадлежност да е свързана с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб чрез популационен ФК анализ.

Чернодробно увреждане

Дупилумаб, като моноклонално антитяло, не се очаква да претърпи значително чернодробно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта от чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на дупилумаб.

Бъбречно увреждане

Дупилумаб, като моноклонално антитяло, не се очаква да претърпи значително бъбречно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на дупилумаб. Популационният ФК анализ не установява клинично значимо влияние върху системната експозиция на дупилумаб на леко или умерено бъбречно увреждане. Има много ограничени данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Телесно тегло

Най-ниските концентрации на дупилумаб са били по-ниски при лица с по-високо телесно тегло без значимо въздействие върху ефикасността. В клинични проучвания за CRSwNP само 6 пациенти, с експозиция на дупилумаб, са с телесно тегло ≥130 kg.

Педиатрични пациенти Атопичен дерматит

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта не повлиява клирънса на

дупилумаб при възрастни и при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години. При педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 5 години клирънсът се увеличава с възрастта, но се приспособява към препоръчания режим на дозиране.

Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (на възраст < 6 месеца) или телесно тегло < 5 kg с атопичен дерматит не е проучвана.

При юноши на възраст от 12 до 17 години с атопичен дерматит, получаващи 200 mg (<60 kg) или 300 mg (≥60 kg), приложени през седмица (Q2W), средната ±SD най-ниска концентрация на дупилумаб в стационарно състояние е 54,5±27,0 µg/ml.

При деца на възраст от 6 до 11 години с атопичен дерматит, които получават прилагане на всеки четири седмици (Q4W) на 300 mg (≥ 15 kg) в AD-1652, средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 76,3 ± 37,2 µg/ml. На 16-та седмица в AD-1434 при деца на възраст от 6 до 11 години, които са започнали с прилагане на всеки четири седмици (Q4W) на 300 mg (≥ 15 kg), и чиято доза е увеличена до прилагане през седмица (Q2W) на 200 mg (≥ 15 до < 60 kg) или 300 mg (≥ 60 kg), средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 108 ± 53,8 µg/ml. При деца на възраст от 6 до 11 години, които получават 300 mg Q4W, началните дози 300 mg на ден 1 и

ден 15 водят до подобна експозиция в стационарно състояние като начална доза 600 mg на ден 1, въз основа на ФК симулации.

При деца на възраст от 6 месеца до 5 години с атопичен дерматит, получаващи доза на всеки четири седмици (Q4W) по 300 mg (≥ 15 до < 30 kg) или 200 mg (≥ 5 до < 15 kg) средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е съответно 110±42,8 µg/ml и 109±50,8 µg/ml.

Астма

Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (< 6 години) с астма не е проучвана.

Общо 107 юноши на възраст 12 до 17 години с астма са включени в проучването QUEST. Средните ±

SD най-ниски концентрации в стационарно състояние на дупилумаб са 107±51,6 µg/ml и

46,7±26,9 µg/ml, съответно за 300 mg или 200 mg, прилагани на всеки две седмици. Не е наблюдавана свързана с възрастта фармакокинетична разлика при юноши след корекция за телесно тегло.

В проучването VOYAGE фармакокинетиката на дупилумаб е изследвана при 270 пациенти с умерена до тежка астма след подкожно приложение на 100 mg Q2W (за 91 деца с тегло < 30 kg) или 200 mg Q2W (за 179 деца с тегло ≥ 30 kg). Обемът на разпределение за дупилумаб от приблизително 3,7 l е оценен чрез популационен ФК анализ. Концентрациите в стационарно състояние са постигнати до

12-та седмица. Средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 58,4±28,0 µg/ml и 85,1±44,9 µg/ml, съответно. Симулацията на подкожна доза от 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло от ≥ 15 kg до < 30 kg и ≥ 30 kg до < 60 kg води до прогнозирани най-ниски концентрации в стационарно състояние, подобни на наблюдаваните най-ниски концентрации от 200 mg Q2W (≥ 30 kg) и 100 mg Q2W (< 30 kg), съответно. В допълнение, симулацията на подкожна доза от 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло от ≥ 15 kg до

< 60 kg води до прогнозирани най-ниски концентрации в стационарно състояние, подобни на тези, за които е доказано, че са ефикасни при възрастни и юноши. След последната доза в стационарно състояние, средното време за намаляване на концентрациите на дупилумаб под долната граница на откриване, оценено чрез популационен ФК анализ, е 14 до 18 седмици за 100 mg Q2W, 200 mg Q2W или 300 mg Q4W.

CRSwNP

CRSwNP обикновено не се среща при деца. Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (на възраст < 18 години) не е проучена.

PN

Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (< 18-годишна възраст) с PN не е проучвана.

Еозинофилен езофагит

Общо 35 юноши на възраст от 12 до 17 години с еозинофилен езофагит с тегло ≥40 kg са включени в TREET части A и Б, като са получавали 300 mg всяка седмица (QW). Средната ± SD най-ниска концентрация на дупилумаб в стационарно състояние е 227 ± 95,3 µg/ml.

В клинично проучване (EoE KIDS част A) фармакокинетиката на дупилумаб е изследвана при 36 деца на възраст от 1 до 11 години с EoE, получаващи дупилумаб [≥5 до <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 до

<30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W)], средните ± SD най-ниски концентрации в стационарно състояние на дупилумаб е 163±60,8 µg/ml.

Проведени са симулации за педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с популационен фармакокинетичен модел за прогнозиране на най-ниските концентрации на дупилумаб в стационарно състояние, както следва: ≥15 до <30 kg, получаващи 200 mg Q2W (170±78 µg/ml); ≥30 до <40 kg, получаващи 300 mg Q2W (158±63 µg/ml); или ≥40 kg, получаващи 300 mg QW (276±99 µg/ml). Най-ниските концентрации в стационарно състояние също са симулирани за възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години и пациенти от ≥30 до <40 kg, получаващи 300 mg Q2W (159±61 µg/ml).

ХОББ

ХОББ обикновено не се среща при деца. Фармакокинетиката на дупилумаб не е проучвана при педиатрични пациенти (<18-годишна възраст) с ХОББ.

ХСУ

Употребата на дупилумаб 200 mg Q4W, 300 mg Q4W или 200 mg Q2W при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ с телесно тегло <60 kg се подкрепя от популационен фармакокинетичен анализ.

Фармакокинетиката при педиатрични пациенти (<2-годишна възраст) с ХСУ не е установена.

Общо 12 юноши на възраст от 12 до 17 години с ХСУ са включени в CUPID проучване A, B и С. Наблюдаваните най-ниски концентрации в стационарно състояние на 5 юноши с ХСУ, които са получили дупилумаб 300 mg Q2W или 200 mg Q2W в продължение на 24 седмици, са в диапазона на индивидуалните най-ниски концентрации в стационарно състояние при възрастни пациенти с ХСУ, които са получили дупилумаб 300 mg Q2W в продължение на 24 седмици.

Общо 20 деца на възраст от 2 до 11 години с ХСУ са включени в проучванията PKM16982 и CUPID (A и C). На седмица 24 наблюдаваната средна най-ниска концентрация в стационарно състояние ± SD при 18-те педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ, които получават дупилумаб 200 mg Q4W, 300 mg Q4W или 200 mg Q2W, е 91,1 ± 39,4 µg/ml.

L- аргининов монохидрохлорид

L- хистидин

L- хистидин монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 (E433)

Натриев ацетат трихидрат Ледена оцетна киселина (E260) Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Ако е необходимо, предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка може да се извади от хладилника и да се съхранява в опаковката до 14 дни при стайна температура до 25°C, като се пази от светлина. Опаковката трябва да се изхвърли, ако се остави извън хладилника за повече от 14 дни или ако срокът на годност е изтекъл.

а се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

Dupixent 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1, с предпазител на иглата, с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена, G 27 12,7 mm (½ инча).

Вид на опаковката:

• 1 предварително напълнена спринцовка

• 2 предварително напълнени спринцовки

• Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки

  Dupixent 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

  2 ml разтвор в спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1, която е в предварително напълнена писалка с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена, G 27 12,7 mm (½ инча).

  Предварително напълнената писалка се предлага или с кръгла капачка и овално прозорче за наблюдение, оградено със стрелка, или с квадратна капачка с ръбове и овално прозорче без стрелка.

  Вид на опаковката:

• 1 предварително напълнена писалка

• 2 предварително напълнени писалки

• 6 предварително напълнени писалки

• Групова опаковка, съдържаща 6 (2 опаковки по 3) предварително напълнени писалки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Подробни инструкции за приложението на Dupixent в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка са дадени в края на листовката.

Разтворът трябва да бъде бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен, обезцветен или съдържа видими прахови частици, разтворът не трябва да се използва.

След като извадите от хладилника предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка, съдържаща 300 mg, тя трябва да се остави да достигне стайна температура до 25°C, като се изчакат 45 минути преди инжектирането на Dupixent.

Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка не трябва да се излагат на топлина или пряка слънчева светлина и не трябва да се разклащат.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. След употреба поставете предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка в контейнер за остри предмети и го изхвърлете в съответствие с местните изисквания. Не рециклирайте контейнера.