Cometriq 20 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cometriq 20 mg
COMETRIQ е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресивен, нерезектабилен локално авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза.
При пациенти, при които статусът относно пренаредената при трансфекция (RET) мутация не е известен или е отрицателен, преди вземане на индивидуализирано решение за лечение трябва да се вземе предвид, че ползата може да е по-малка (вж. важната информация в точка 5.1).
Лечението с COMETRIQ трябва да се започва от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Капсулите COMETRIQ (кабозантиниб) и таблетките CABOMETYX (кабозантиниб) не са биоеквивалентни и не трябва да се използват взаимозаменяемо (вж. точка 5.2).
Препоръчителната доза COMETRIQ е140 mg веднъж дневно, приемана като една 80 mg оранжева капсула и три 20 mg сиви капсули. Лечението трябва да продължи, докато пациентът вече не получава клинична полза от терапията или докато настъпи неприемлива токсичност.
Трябва да се очаква, че при по-голямата част от пациентите, лекувани с COMETRIQ, ще е необходима една или повече корекции на дозата (намаляване и/или прекъсване) поради токсичност. Следователно пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на първите осем седмици от лечението (вж. точка 4.4).
Лечението на подозираните нежелани лекарствени реакции може да изисква временно прекъсване и/или намаляване на дозата на терапията с COMETRIQ. В случай че е необходимо
намаляване на дозата, се препоръчва тя да се намали до 100 mg дневно, приемана като една 80 mg оранжева капсула и една 20 mg сива капсула, и след това 60 mg дневно, приемана като три 20 mg сиви капсули.
Прекъсване на приема се препоръчва за овладяване на токсичност от 3-та или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) или непоносима токсичност от 2-ра степен.
Намаляване на дозата се препоръчва при събития, които, ако са персистиращи, могат да станат сериозни или непоносими.
Тъй като повечето събития могат да настъпят рано в хода на лечението, лекарят трябва да извършва внимателна оценка на пациента през първите осем седмици от лечението, за да се определи дали са необходими модификации на дозата. Събитията, които обикновено са с ранна поява, включват хипокалцемия, хипокалиемия, тромбоцитопения, хипертония, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) и стомашно-чревни (СЧ) събития (болка в корема или устата, възпаление на лигавиците, запек, диария, повръщане).
Възможно е появата на някои сериозни нежелани реакции (като ГИ фистула) да зависи от кумулативната доза и да се наблюдава през по-късен етап от лечението.
Ако пациентът пропусне доза, същата не трябва да се приема, ако до следващата доза има по-малко от 12 часа.
Съпътстващи лекарствени продукти
Съпътстващи лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, трябва да се използват с повишено внимание, а продължителната употреба на съпътстващи лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4, трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 4.5).
Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира или инхибира CYP3A4.
Старческа възраст
Не се препоръчва специално коригиране на дозата на кабозантиниб при хора в старческа възраст (≥ 65 години). Независимо от това, наблюдава се тенденция на повишена честота на СНС при участници на възраст 75 години или повече.
Раса
Опитът с кабозантиниб при пациенти, които не са от бялата раса, е ограничен.
Бъбречно увреждане
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени.
Чернодробно увреждане
При пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане, препоръчителната доза на кабозантиниб е 60 mg веднъж дневно. При такива пациенти се препоръчва внимателно проследяване на цялостната безопасност (вж. точка 5.2), тъй като може да се наложи коригиране на дозата или прекъсване на лечението. Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени.
Сърдечно увреждане
Данните при пациенти със сърдечно увреждане са ограничени. Не могат да се дадат конкретни препоръки относно дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на кабозантиниб при деца на възраст <18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
COMETRIQ е за перорална употреба. Капсулите трябва да се поглъщат цели и не трябва да се отварят. На пациентите трябва да се дадат указания да не приемат никаква храна поне 2 часа преди и до 1 час след приема на COMETRIQ.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Намаляване на дозата и прекъсване на приложението се наблюдават съответно при 79% и 72% от пациентите, лекувани с кабозантиниб, в основното клинично проучване. При 41% от пациентите са необходими две намаления на дозата. Медианата на времето до първото намаление на дозата е 43 дни, а до първото прекъсване на приложението – 33 дни. Поради това се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите по време на първите осем седмици от лечението (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност
Отклонения в чернодробните функционални показатели (повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST) и билирубина) са наблюдавани често при пациенти, лекувани с кабозантиниб. Препоръчва се провеждане на чернодробни функционални изследвания (ALT, AST и билирубин) преди началото на приложението на кабозантиниб и внимателно проследяване по време на лечението. При пациенти с влошаване на чернодробни функционални показатели, за които се счита, че са свързани с лечението с кабозантиниб (т.е. когато липсва очевидна алтернативна причина), дозата трябва да се намали или лечението да се прекрати съгласно препоръките предоставени в точка 4.2.
Перфорации, фистули и интраабдоминални абсцеси
Наблюдавани са сериозни стомашно-чревни (СЧ) перфорации и фистули, понякога фатални, както и интраабдоминални абсцеси при употреба на кабозантиниб. Трябва да се извърши внимателна оценка на пациентите със скорошна лъчетерапия, тези, които имат възпалително заболяване на червата (напр. болест на Crohn, улцерозен колит, перитонит или дивертикулит), туморна инфилтрация на трахеята, бронхите или хранопровода, усложнения от предходна СЧ операция (особено свързани със забавено или непълно оздравяване) или имат усложнение от предходна лъчетерапия в областта на гръдната кухина (включително медиастинума), преди започване на лечение с кабозантиниб и след това трябва внимателно да се наблюдават за симптоми на перфорации и фистули. В случаи на поява на мукозит след започване на лечението, съответно трябва да се изключи наличието на фистула извън стомашно-чревния тракт. Приложението на кабозантиниб трябва се прекрати при пациенти, при които се появи СЧ перфорация или фистула във или извън СЧ тракт.
Тромбемболични събития
Наблюдавани са събития на венозен тромбемболизъм, включително белодробен емболизъм и събития на артериален тромбемболизъм, понякога летални, при употреба на кабозантиниб.
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, изложени на риск от или с анамнеза за такива събития. Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които настъпи остър инфаркт на миокарда или друго клинично значимо артериално тромбемболично усложнение.
Кървене
Наблюдавано е тежко кървене, понякога летално, при употреба на кабозантиниб. При пациентите с доказателства за засягане на трахеята или бронхите от тумора или анамнеза за хемоптиза, преди започване на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши внимателна оценка. Кабозантиниб не трябва да се прилага при пациенти със сериозно кървене или скорошна хемоптиза.
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с кабозантиниб, трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Стомашно-чревни (СЧ) нарушения
Диария, гадене/повръщане, намален апетит и стоматит/болка в устата са някои от най-често съобщаваните нежелани реакции от страна на СЧ тракт (вж. точка 4.8). Трябва незабавно да се предприемат медицински грижи, включително поддържаща терапия с антиеметици, антидиарийни средства или антиациди, за да се предотврати дехидратация, електролитен дисбаланс и загуба на тегло. Трябва да се обмисли прекъсване на прилагането или намаляване на дозата, или трайно прекратяване на лечението с кабозантиниб в случай на продължителни или повтарящи се значителни СЧ нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Раневи усложнения
Наблюдавани са раневи усложнение при употребата на кабозантиниб. Лечението с кабозантиниб трябва да бъде прекратено поне 28 дни преди планирана операция, включително дентална операция или инвазивни дентални процедури, ако е възможно. Решението за възобновяване на лечението с кабозантиниб след операция трябва да е основано на клинична преценка за адекватното заздравяване на раната. Кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с усложнения на заздравяването на раната, изискващи медицинска интервенция.
Хипертония
Наблюдавана е хипертония, включително хипертонична криза, при употреба на кабозантиниб. Кръвното налягане трябва да бъде добре контролирано преди започване на лечение с кабозантиниб. След започване на прием на кабозантиниб кръвното налягане трябва да се проследява от началото на лечението и редовно след това и да се лекува при необходимост с подходяща антихипертензивна терапия. В случай на персистираща хипертония, въпреки употребата на антихипертензивно средство, лечението с кабозантиниб трябва да бъде прекратено до овладяване на кръвното налягане, след което приложението на кабозантиниб може да бъде възобновено с намалена доза. Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати, ако хипертонията е тежка и персистираща, без да се повлиява от антихипертензивното лечение и намаляването на дозата на кабозантиниб. В случай на хипертонична криза, приложението на кабозантиниб трябва да се спре.
Сърдечна недостатъчност
Кабозантиниб е свързан с повишен риск от сърдечна недостатъчност. Този риск може да да се увеличи от често срещащите се нежелани лекарствени реакции на кабозантиниб (напр. хипертония, хипотиреоидизъм и артериални тромботични събития), които могат да доведат до сърдечна недостатъчност. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на лечението. Тези нежелани събития трябва да се овладяват своевременно, при необходимост да се обмислят прекъсвания и/или корекции на дозата (вж. точка 4.2) и терапията с TKI трябва да се прекрати при пациенти, които развият тежка сърдечна недостатъчност.
Остеонекроза
Наблюдавани са събития на остеонекроза на челюстта (ОНЧ) при употребата на кабозантиниб. Преди започване на лечение с кабозантиниб, както и периодично по време на лечението с
кабозантиниб, трябва да се извършва преглед на устата. На пациентите трябва да се дадат указания относно поддържането на устната хигиена. Лечението с кабозантиниб трябва да се спре поне 28 дни преди планираната дентална операция или инвазивни дентални процедури, ако е възможно. Трябва да се обръща повишено внимание при пациенти, получаващи средства, свързани с ОНЧ, като бифосфонати. Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, които получат ОНЧ.
Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия
Наблюдаван е синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) при употреба на кабозантиниб. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с кабозантиниб при тежък PPES. Възобновяването на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши с по-ниска доза при отзвучаване на PPES до степен 1.
Протеинурия
Наблюдавана е протеинурия при употреба на кабозантиниб. По време на лечение с кабозантиниб трябва да се извършва редовно проследяване на протеините в урината. Приемът на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които се появи нефротичен синдром.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия
При употреба на кабозантиниб е наблюдаван синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES). Този синдром трябва да се вземе предвид при всеки пациент със симптоми, насочващи към тази диагноза, включващи гърчове, главоболие, зрителни нарушения, обърканост или променена психична функция. Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с PRES.
Удължаване на QT интервала
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за удължаване на QT интервала, пациенти, които приемат антиаритмични средства, или пациенти със съответно предшестващо сърдечно заболяване, брадикардия или нарушения на електролитния баланс. При употребата на кабозантиниб трябва да се обмисли периодично мониториране на ЕКГ и електролитите (серумен калций, калий и магнезий) по време на лечението. Съпътстващото лечение със силни инхибитори на CYP3A4, които могат да увеличат плазмените концентрации на кабозантиниб, трябва да се прилага с повишено внимание.
Индуктори и инхибитори на CYP3A4
Кабозантиниб е CYP3A4 субстрат. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до увеличаване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Необходимо е повишено внимание при прилагането на кабозантиниб със средства, които са силни инхибитори на CYP3A4. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до намаляване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Поради това продължителното прилагане на средства, които са силни индуктори на CYP3A4, с кабозантиниб трябва да се избягва. (вж. точки 4.2 и 4.5)
Субстрати на P-гликопротеина
Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортната активност на P-гликопротеина (P-gp) в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Участниците трябва да бъдат
предупредени относно приема на P-gp субстрат (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб.
Инхибитори на MRP2
Прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб. Поради това трябва да се обръща особено внимание при едновременната употреба на MRP2 инхибитори (напр. циклоспорин, ефавиренц, емтрицитабин).
Помощно вещество
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху кабозантиниб
Инхибитори и индуктори на CYP3A4
Прилагането на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол (400 mg дневно за 27 дни) на здрави доброволци намалява клирънса на кабозантиниб (с 29%) и увеличава плазмена експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) с 38%. Поради това към едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, сок от грейпфрут) с кабозантиниб трябва да се подхожда с повишено внимание.
Прилагането на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно за 31 дни) на здрави доброволци увеличава клирънса на кабозантиниб (4,3-кратно) и намалява плазмена експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) със 77%. Продължителното едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион [Hypericum perforatum]) с кабозантиниб трябва да се избягва.
Средства, променящи стомашното pH
Едновременното приложение на инхибитора на протонната помпа (ИПП) езомепразол (40 mg дневно в продължение на 6 дни) с единична доза кабозантиниб от 100 mg при здрави доброволци не оказва клинично значим ефект върху плазмената експозиция на кабозантиниб (AUC). Не е необходима корекция на дозата при едновременно приложение на средствата, променящи стомашното pH (напр. ИПП, H2-рецепторни антагонисти и антиацидни средства), и кабозантиниб.
Инхибитори на MRP2
In vitro данните показват, че кабозантиниб е субстрат на MRP2. Поради това прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб.
Секвестранти на жлъчните киселини
Секвестрантите на жлъчните киселини, като холестирамин и холестагел, може да взаимодействат с кабозантиниб и да повлияват абсорбцията (или реабсорбцията) и по този начин да доведат до потенциално намалена експозиция (вж. точка 5.2). Клиничното значение на тези потенциални взаимодействия не е известно.
Ефекти на кабозантиниб върху други лекарствени продукти
Ефектът на кабозантиниб върху фармакокинетиката на контрацептивните стероиди не е проучван. Тъй като не може да се гарантира непроменен контрацептивен ефект, се препоръчва допълнителен контрацептивен метод, като бариерен метод.
Поради високите нива на свързване на cabozantinib (точка 5.2) с плазмените протеини при взаимодействие с варфарин е възможно изместването му от плазмените протеини. В случай на такава комбинация, INR стойности трябва да се наблюдават.
Субстрати на P-гликопротеина
Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортната активност на P-гликопротеина (P-gp) в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Участниците трябва да бъдат
предупредени относно приема на P-gp субстрат (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан,
дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
На жените с детероден потенциал трябва да се даде съвет да избягват бременност, докато приемат кабозантиниб. Партньорките на пациенти от мъжки пол, които приемат кабозантиниб, също трябва да избягват бременност. Трябва да се използват ефективни методи на контрацепция от пациентите от мъжки и женски пол, както и от техните партньори по време на лечението и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението. Тъй като пероралните контрацептиви вероятно не могат да бъдат считани за „ефективни методи за контрацепция”, те трябва да се използват заедно с друг метод, като бариерен метод (вж. точка 4.5).
Бременност
Не са провеждани проучвания с кабозантиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриофетални и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Кабозантиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с кабозантиниб.
Кърмене
Не е известно дали кабозантиниб и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради възможните вредни ефекти върху кърмачето, майките трябва да прекратят кърменето по време на лечението с кабозантиниб, както и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението.
Фертилитет
Няма данни относно фертилитета при хора. Въз основа на неклиничните данни за безопасност фертилитетът при мъжете и жените може да се компрометира от лечението с кабозантиниб (вж. точка 5.3). Както на мъжете, така и на жените трябва да се даде съвет да се консултират и да обмислят запазване на фертилитета преди лечението.
Кабозантиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции, като умора и слабост, се свързват с кабозантиниб. Поради това трябва да се препоръча обръщане на особено внимание при шофиране и работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции, свързани с кабозантиниб, са пневмония, възпаление на лигавиците, хипокалцемия, дисфагия, дехидратация, белодробен емболизъм и хипертония. Най-честите нежелани реакции от която и да е степен (наблюдавани при поне 20% пациентите) включват диария, PPES, намаляване на теглото, намален апетит, гадене, умора, дизгеузия, промяна на цвета на косата, хипертония, стоматит, запек, повръщане, възпаление на лигавиците, астения и дисфония.
Най-честите лабораторни отклонения са повишена аспартат аминотрансфераза (AST), повишена аланин аминотрансфераза (ALT), повишена алкална фосфатаза (ALP), лимфопения, хипокалциемия, неутропения, тромбоцитопения, хипофосфатемия, хипербилирубинемия, хипомагнезиемия и хипокалемия.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите лекарствени реакции са изброени в Tаблица 1 по системо-органни класове и категория честота по MedDRA. Честотите са базирани на всички степени и се дефинират като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100) ); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране
по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени с кабозантиниб
| Инфекции и инфестации | |
| Чести | абсцес* (включително висцерален, кожа, зъб), пневмония, фоликулит, гъбична инфекция (включително кожна, орална, генитална) |
| Нечести | Аспергилом |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести | Хипотироидизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | намален апетит, хипокалцемияв, хипокалиемияв, хипомагнезиемияв |
| Чести | дехидратация*, хипоалбуминемияв, хипербилирубинемияг, хипофосфатемияв |
| Психични нарушения | |
| Чести | безпокойство, депресия, състояние на обърканост |
| Нечести | необичайни сънища, делириум |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | дизгеузия, главоболие, замаяност |
| Чести | цереброваскуларен инцидент*, периферна невропатия, парестезия, агеузия, тремор |
| Нечести | атаксия, нарушено внимание, хепатална енцефалопатия, загуба на съзнание, нарушение на говора, синдром на постериорна обратима енцефалопатия* |
| Нарушения на очите | |
| Чести | замъглено зрение |
| Нечести | катаракта, конюнктивит |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | болка в ухото, тинитус |
| Нечести | Хипоакузия |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | атриална фибрилация, сърдечна недостатъчност |
| Нечести | ангина пекторис, суправентрикуларна тахикардия |
| С неизвестна честота | инфаркт на миокарда |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | хипертония*е |
| Чести | Хипотонияж, дълбока венозна тромбоза*, венозна тромбоза*, артериална тромбоза*, бледност, периферна студенина |
| Нечести | хипертонична кризаз, артериална емболия |
| С неизвестна честота | аневризми и артериални дисекации |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | дисфония, орофарингеална болка |
| Чести | фистула извън стомашно-чревния тракт* (включително трахеална, пневмомедиастинална, трахеоезофагеална), белодробен емболизъм*, кървене отдихателните пътища* (включително белодробно, бронхиално, трахеално), аспирационна пневмония |
| Нечести | ателектаза, фарингеален оток, пневмонит, пневмоторакс |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | диария*, гадене*, стоматит, запек, повръщане*, коремна болкад, диспепсия, дисфагия, глосодиния |
| Чести | стомашно-чревна перфорация, стомашно-чревна фистула*, стомашно-чревно кървене, панкреатит, хемороиди, анална фисура, възпаление на ануса, хеилит |
| Нечести | Езофагит |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Холелитиаза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия*, промяна на цвета на косата, обрив, суха кожа, алопеция, еритем |
| Чести | хиперкератоза, акне, мехури, абнормен растеж на коса, ексфолиация на кожата, хипопигментация на кожата |
| Нечести | кожни язви, телеангеиктазия |
| С неизвестна честота | кожен васкулит |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | артралгия, мускулни спазми, болка в крайник |
| Чести | мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, остеонекроза на челюстта* |
| Нечести | Рабдомиолиза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | протеинурия*, дизурия, хематурия |
| Нечести | остра бъбречна недостатъчност |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести | аменорея, вагинално кървене |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | умора, възпаление на лигавиците, астения |
| Чести | нарушено заздравяване на рана*, втрисане, оток на лицето |
| Нечести | киста, лицева болка, локализиран оток |
| Изследвания | |
| Много чести | понижено тегло, повишени серумни ALT, AST и ALP, повишен LDH в кръвта, повишенTSH в кръвта*г, тромбоцитопенияа |
| Чести | повишен креатин в кръвта, лимфопенияа, неутропенияа, повишена липаза |
| Нечести | съкратено активирано парциално тромбопластиново време, повишен брой на еозинофилитеб, увеличаване на тромбоцититеб |
*Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции за повече информация.
Следните термини са комбинирани, за да се получи подходяща категоризация според честотата:
а Понижени хематологични показатели: Лимфопения и намален брой на лимфоцитите; Неутропения и намален брой на неутрофилите; Тромбоцитопения и намален брой на тромбоцитите.
б Повишени хематологични параметри: Повишен брой на еозинофилите и еозинофилия; Повишен брой на тромбоцитите и тромбоцитоза;
в Понижени биохимични параметри: Хипоалбуминемия и намален албумин в кръвта; Хипокалциемия и намален калций в кръвта; Хипокалиемия и намален калий в кръвта; Хипомагнезиемия и намален магнезий в кръвта; Хипофосфатемия и намален фосфор в кръвта.
г Повишени биохимични параметри: Хипербилирубинемия и повишен билирубин в кръвта; Хипотироидизъм и увеличен тиреоид стимулиращ хормон в кръвта;
д Коремна болка, коремен дискомфорт, болка в горната част на корема и болка в долната част на корема.
е Хипертония и повишено кръвно налягане.
ж Хипотония и понижено кръвно налягане.
з В клиничните проучвания на Cometriq не се съобщава за хипертонична криза; честотата се основава на сборни данни за кабозантиниб (включително данни за таблетки Cabometyx 60 mg).
Описание на избрани нежелани реакции
Наблюдавана е стойност на тироид-стимулиращия хормон (TSH) над нормата след първата доза при 57% от пациентите, приемащи кабозантиниб, спрямо 19% от пациентите, приемащи плацебо (независимо от изходните стойности). Деветдесет и два процента от пациентите в рамото с прием на кабозантиниб са с предходна тиреоидектомия, а 89% са приемали тироидни хормони преди получаване на първата доза.
Повишение от изходното ниво на коригирания QT интервал по Fridericia (QTcF) от 10-15 ms на ден 29 (но не на ден 1) след започване на лечението с кабозантиниб (с доза от 140 mg веднъж дневно) е наблюдавано в контролирано клинично проучване при ракови пациенти (вж. точка 4.4). Този ефект не се свързва с промяна на морфологията на сърдечната вълна или нови аритмии. При никой от лекуваните с кабозантиниб участници не е наблюдаван QTcF >500 ms.
За препоръки относно наблюдението и лечението на следните нежелани реакции, вижте точка
4.4: перфорации, фистули и интраабдоминални абсцеси; тромбоемболични събития; кървене; аневризми и артериални дисекации; стомашно-чревни нарушения; раневи усложнения; хипертония; остеонекроза; синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия; протеинурия; синдром на постериорна обратима енцефалопатия.
Съобщаване на подозирани нежелани лекарствени реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение за предозиране с кабозантиниб и възможните симптоми на предозиране не са установени.
В случай на подозирано предозиране кабозантиниб трябва да се спре и да се приложат поддържащи грижи. Трябва да се следят клинично-лабораторните показатели на метаболитите поне веднъж седмично или според клиничната необходимост, за да се оценят възможните тенденции за промяна. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично.
Фармакологични свойства - Cometriq 20 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX07
Механизъм на действие
Кабозантиниб е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозин кинази (RTK), за които се счита че участват в растежа на туморите и ангиогенезата, патологичното костно ремоделиране и метастатичната прогресия на рака. Кабозантиниб е оценен за инхибиторно действие спрямо различни кинази и е установено, че е инхибитор на рецепторите на MET (рецепторен протеин на хепатоцитен растежен фактор) и VEGF (васкуларен ендотелен растежен фактор). В допълнение на това, кабозантиниб инхибира други тирозинкинази, включително RET, GAS6 рецептора (AXL), рецептора на стволово-клетъчния фактор (KIT) и Fms-подобна тирозинкиназа-3 (FLT3).
Фармакодинамични ефекти
Кабозантиниб показва дозозависимо инхибиране на туморния растеж, регресия на тумора и/или инхибиране на метастазата при множество предклинични туморни модели.
Ефикасност на кабозантиниб е наблюдавана при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза див тип или с RET мутация.
Клинични данни при медуларен рак на щитовидната жлеза
Проведено е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване за сравнение на кабозантиниб (N = 219) с плацебо (N = 111) при пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастатичен MTC и документирана рентгенологична прогресия на заболяване в рамките на 14 месеца преди включване в проучването. Основната цел е да се сравни преживяемостта без прогресия (ПБП) при пациентите, приемащи кабозантиниб, спрямо пациентите на плацебо.
Вторичните цели са да се сравнят честотата на общ отговор (ЧОО) и общата преживяемост (ОП). При оценката на ПБП и ЧОО е използван централизиран, независим, заслепен преглед на данните от образните изследвания. Пациентите са лекувани до прогрес на заболяването или неприемлива токсичност.
Резултатът от анализа на ПБП, базиран на централния преглед по критериите за оценка на отговора при солидни тумори RECIST, показва статистически значима разлика в продължителността на ПБП с кабозантиниб спрямо плацебо: медианата на продължителност е 11,2 месеца за участниците в рамото с кабозантиниб спрямо 4,0 месеца за участниците в рамото с плацебо (стратифициран коефициент на риск [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Фигура 1). Резултатите за ПБП си съответстват при всички оценени изходни и демографски подгрупи, включващи предходна терапия с тирозинкиназни инхибитори (която може да е включвала средства, насочени срещу пътищата, свързани с анти-ангиогенеза), RET мутационен статус (включително участници с документирана липса на RET мутации), статус по отношение на предходна противоракова терапия или лъчетерапия, или наличие на костни метастази.
ЧОО е съответно 27,9% и 0% за участниците в рамото с кабозантиниб и рамото с плацебо (p<0,0001; Таблица 2). Медианата на продължителност на обективните отговори е 14,6 месеца (95% CI: 11,1, 17,5) за участниците в рамото с кабозантиниб.
Фигура 1: Крива на Kaplan Meier за преживяемостта без прогресия
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
Плацебо (n=111)
Cometriq (n=219)
Вероятност
0 12 24
Месеци
| Брой участници с риск | ||||||||
| Месец | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 |
| Cometriq | 219 | 121 | 78 | 55 | 31 | 12 | 2 | 1 |
| Плацебо | 111 | 35 | 11 | 6 | 3 | 2 | 0 | 0 |
Крайният анализ на ОП е извършен след възникване на 218 събития (смъртни случаи) и показва тенденция за удължаване на медианата на преживяемост 5,5 месеца в рамото с кабозантиниб:
медиана (месеци) 26,6 кабозантиниб спрямо 21,1 плацебо (HR = 0,85 [95% CI: 0,64, 1,12],
p = 0,2409).
Вероятност
Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост
Месеци
Таблица 2: Резюме на основните находки за ефикасност
| Кабозантиниб | Плацебо | |
| Медиана на преживяемостта без прогресия | 11,2 месеца | 4,0 месеца |
| HR: 0,28 (0,19, 0,40)p <0,0001 | ||
| Медиана на общата преживяемост | 26,6 месеца | 21,1 месеца |
| HR: 0,85 (0,64, 1,12) p=0,2409 | ||
| Честота на общ отговорa (95% CI) | 27,9%(21,9%, 34,5%) | 0% |
| p <0,0001 | ||
| Продължителност на отговора; медиана (95% CI) | 14,6 месеца(11,1, 17,5) | N/A |
| Степен на контрол на заболяването б (95% CI) | 55,3%(48,3%, 62,2%) | 13,5%(7,6%, 21,6%) |
| Отговор на калцитонинa | 47%(49/104)в | 3%(1/40) в |
| Отговор на CEAa | 33% (47/143) в | 2% (1/55)в |
a Отговор = CR + PR
б Степен на контрол на заболяването = SD+ ЧОО
в Включва пациентите, оценяеми за отговор
RET мутационен статус
От 215 участници с достатъчно данни за определяне на мутационния статус 78,6% (n=169) са класифицирани като положителни за RET мутация (от които 126 са положителни за M918T мутация), а 21,4% (n=46) – като отрицателни за RET мутация. При допълнителни 115 участници не е било възможно определянето на RET мутационния статус и той е останал неизяснен.
Всичките три подгрупи показват увеличена ПБП в рамото с кабозантиниб спрямо рамото с
плацебо (HR 0,23, 0,53 и 0,30 съответно за подгрупите на положителните за RET мутация, отрицателните и с неизвестен статус). Измерената честота на обективен отговор в тези подгрупи в повечето случаи съответства на резултатите за ПБП като в подгрупите с положителен, отрицателен и неизвестен RET мутационен статус се наблюдава честота на отговор на тумора съответно 32%, 22% и 25%.
Допълнителният генетичен анализ показва, че малка част от пациентите са със соматични туморни мутации в HRAS, KRAS или NRAS. При тези пациенти (n=16) се наблюдава значимо удължаване на ПБП (HR 0,15) и честота на обективен отговор 31%. При пациентите с отрицателен RET мутационен статус без доказателства за RAS мутация (n=33) се наблюдава намаляване на ползата от кабозантиниб по отношение на ПБП (HR 0,87) и по-ниска честота на отговор 18% в сравнение с другите мутационни подгрупи.
Наблюдавано е значително подобрение на ОП в подгрупата на пациентите, положителни за RET M918T мутация (n=81/219 рамото с кабозантиниб): 44,3 месеца в рамото с кабозантиниб спрямо 18,9 месеца в рамото с плацебо (HR = 0,60, p = 0,0255). Не е наблюдавано подобрение на ОП за подгрупите на пациентите, отрицателни за RET M918T и с неизвестен мутацинен статус.
Вероятност
Фигура 3: Анализ по метода на Kaplan-Meier на ОП при участници с RET M918T мутация
Месеци
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с кабозантиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на злокачествени солидни тумори (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение на кабозантиниб пиковите плазмени концентрации на кабозантиниб се достигат 2 до 5 часа след приема. Профилите плазмена концентрация-време показват втори пик на абсорбцията около 24 часа след прилагане, което предполага, че кабозантиниб може да претърпява ентерохепатална рециркулация.
Многократното приложение на кабозантиниб 140 mg веднъж дневно в продължение на 19 дни води до около 4- до 5-кратно средно кумулиране на кабозантиниб (на базата на AUC) в сравнение с прилагането на единична доза; стационарно състояние се постига около ден 15.
Храните с високо съдържание на мазнини увеличават умерено стойностите на Cmax и AUC (съответно 41% и 57%) спрямо приема на гладно при здрави доброволци, на които е приложена единична перорална доза от 140 mg кабозантиниб. Няма информация за точния ефект на храната, когато се приема 1 час след прилагането на кабозантиниб.
Не е доказана биоеквивалентност между кабозантиниб под формата на капсули и под формата на таблетки след единична доза 140 mg при здрави доброволци. Наблюдава се 19% повишение на Cmax при таблетната форма (CABOMETYX) в сравнение с капсулите (COMETRIQ). AUC е сходна при кабозантиниб под формата на таблетки (CABOMETYX) и под формата на капсули (COMETRIQ) (<10% разлика).
Разпределение
Кабозантиниб се свързва във висока степен с протеините in vitro в човешка плазма (≥ 99,7%). Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) модел, обемът на разпределение (V/F) е около 349 l (SE: ± 2,73%). Свързването с протеините не се променя при участниците с леко или умерено нарушение на бъбречната или чернодробната функция.
Биотрансформация
Кабозантиниб се метаболизира in vivo. В плазмата са налични четири метаболита при експозиции (AUC) над 10% от основното вещество: XL184- N-оксид, продукт от разцепването на XL184 амид, XL184 монохидрокси сулфат и сулфат на продукт от разцепване на 6-десметил амид. От двата неконюгирани метаболита (XL184- N-оксид и продуктът от разпепването на XL184 амид), които имат <1% от целевата активност за инхибиране на киназа на основното вещество кабозантиниб, всеки представлява <10% от общата, свързана с лекарството, плазмена експозиция.
Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4 метаболизма in vitro като неутрализиращо антитяло срещу CYP3A4 инхибира образуването на метаболита XL184-N-оксид с >80% при NADPH-катализирана инкубация в човешки чернодробни микрозоми (HLM), за разлика от това, неутрализиращите антитела срещу CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не оказват влияние върху образуването на метаболитите на кабозантиниб.
Неутрализиращите антитела срещу CYP2C9 показват минимален ефект върху образуването на метаболитите на кабозантиниб (т.е. намаление от <20%).
Елиминиране
Плазменият терминален полуживот на кабозантиниб в проучвания с единична доза при здрави доброволци е около 120 часа. Средният клирънс (CL/F) в стационарно състояние при ракови пациенти е приблизително оценен на 4,4 l/h в популационен ФК анализ. В рамките на 48-дневен период на вземане на проби след единична доза 14C-кабозантиниб при здрави доброволци
около 81% от общо приложена радиоктивност е възстановена - 54% в изпражненията и 27% в урината.
Фармакокинетични свойства при специални популации пациенти
Бъбречно увреждане
Резултатите от проучване при пациенти с бъбречно увреждане сочат, че отношенията на най-малките квадрати на средните геометрични на кабозантиниб в плазма, Cmax и AUC0-inf са 19% и 30% по-високи при участниците с леко бъбречно увреждане (90% CI за Cmax 91,60% до 155,51%; AUC0-inf 98,79% до 171,26%), както и 2% и 6-7% по-високи (90% CI за Cmax 78,64% до 133,52%; AUC0-inf 79,61% до 140,11%) при участниците с умерено бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани.
Чернодробно увреждане
Резултатите от проучване при пациенти с чернодробно увреждане сочат, че експозицията (AUC0-inf) се увеличава съответно с 81% и 63% при участниците с леко и умерено чернодробно увреждане (90% CI за AUC0-inf: 121,44% до 270,34% за леко и 107,37% до 246,67% за умерено увреждане). Пациенти с тежко чернодробно увреждане не са проучвани.
Раса
Липсват данни за определяне на разлика във ФК въз основа на расата.
Фармацевтични данни - Cometriq 20 mg
Капсулно съдържимо Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Натриев нишестен гликолат
Силициев диоксид, колоиден безводен Стеаринова киселина
Състав на капсулата Желатин
Черен железен оксид (E172) (само за капсулата от 20 mg) Червен железен оксид (E172) (само за капсулата от 80 mg) Титанов диоксид (E171)
Печатно мастило Шелак
Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол
Да не се съхранява над 25ºC.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Блистери от PVC/PE/PCTFE-Al фолио във вторична топлинно запечатана опаковка карта. Блистерната карта съдържа или:
21 х 20 mg капсули (доза 60 mg/ден за 7 дни)
7 x 20 mg и 7 x 80 mg капсули (доза 100 mg/ден за 7 дни)
21 x 20 mg и 7 x 80 mg капсули (доза 140 mg/ден за 7 дни)
Опаковка за 28 дни, съдържаща:
84 капсули (4 блистерни карти с 21 х 20 mg) (доза 60 mg/ден за 28 дни)
56 капсули (4 блистерни карти с 7 x 20 mg и 7 x 80 mg) (доза 100 mg/ден за 28 дни)
112 капсули (4 блистерни карти с 21 x 20 mg и 7 x 80 mg) (доза 140 mg/ден за 28 дни)