Kerendia 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kerendia 10 mg
Kerendia е показан за лечение на хронично бъбречно заболяване (с албуминурия), свързано със захарен диабет тип 2 при възрастни.
За резултатите от проучването по отношение на бъбречни и сърдечносъдови събития, вижте точка 5.1.
Kerendia е показан за лечение на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с левокамерна фракция на изтласкване (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥ 40% при възрастни.
Дозировка
Хронично бъбречно заболяване, свързано със захарен диабет тип 2 (ЗД2)
Препоръчителната таргетна доза е 20 mg финеренон веднъж дневно. Максималната препоръчителна доза е 20 mg финеренон веднъж дневно.
Започване на лечение
За да се определи дали може да се започне лечение с финеренон (вж. също точка 4.4), както и да се определи началната доза, трябва да се измерят серумният калий и изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR).
За мониториране на серумния калий, вижте по-долу „Продължаване на лечението“. Ако серумният калий е ≤ 4,8 mmol/l, може да се започне лечение с финеренон.
Ако серумният калий е > 4,8 до 5,0 mmol/l, може да се обмисли започване на лечение с финеренон с допълнително мониториране на серумния калий в рамките на първите 4 седмици въз основа на характеристиките на пациента и нивата на серумния калий (вж. точка 4.4).
Ако серумният калий е > 5,0 mmol/l, не трябва да се започва лечение с финеренон (вж. точка 4.4).
Препоръчителната начална доза финеренон се определя въз основа на eGFR и е представена в таблица 1.
Таблица 1: Започване на лечение с финеренон и препоръчителна доза| eGFR (ml/min/1,73 m2) | Начална доза (веднъждневно) |
| ≥ 60 | 20 mg |
| ≥ 25 до < 60 | 10 mg |
| < 25 | Не се препоръчва |
Продължаване на лечението
Серумният калий и eGFR трябва да се измерят отново 4 седмици след започването, при повторното започване на лечение с финеренон или при повишаване на дозата (вж. таблица 2, за да определите как да продължи лечението с финеренон и как да се коригира дозата).
След това, серумният калий трябва да се измерва периодично и според необходимостта въз основа на характеристиките на пациента и нивата на серумния калий.
Вижте точки 4.4 и 4.5 за повече информация.
Таблица 2: Продължаване на лечението с финеренон и корекция на дозата| Настояща доза финеренон (веднъж дневно) | |||
| 10 mg | 20 mg | ||
| Настоящ | ≤ 4,8 | Увеличете до 20 mg финеренон | Поддържайте 20 mg веднъж |
| серумен | веднъж дневно* | дневно | |
| калий | > 4,8 до 5,5 | Продължавайте приема на | Продължавайте приема на 20 mg |
| (mmol/l) | 10 mg веднъж дневно | веднъж дневно | |
| > 5,5 | Спрете лечението с финеренон. | Спрете лечението с финеренон. | |
| Обмислете възобновяване на | Възобновете лечението в доза | ||
| лечението в доза 10 mg веднъж | 10 mg веднъж дневно, когато | ||
| дневно, когато серумният | серумният калий е ≤ 5,0 mmol/l. | ||
| калий е ≤ 5,0 mmol/l. | |||
Сърдечна недостатъчност с LVEF ≥ 40%
Препоръчителната таргетна доза зависи от бъбречната функция (eGFR) в началото на лечението с финеренон (вж. таблица 4):
-
40 mg веднъж дневно, ако eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
-
20 mg веднъж дневно, ако eGFR ≥ 25 до < 60 ml/min/1,73 m2 Максималната препоръчителна доза е 40 mg финеренон веднъж дневно.
Започване на лечението
Ако серумният калий е ≤ 5,0 mmol/l, може да се започне лечение с финеренон.
За да се определи дали може да се започне лечение с финеренон (вж. също точка 4.4), както и да се определи началната доза, трябва да се измерят серумният калий и изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR).
За мониториране на серумния калий, вижте по-долу „Продължаване на лечението“.
Препоръчителната начална доза финеренон се определя въз основа на eGFR и е представена в таблица 3.
Таблица 3: Започване на лечение с финеренон и препоръчителна дозаeGFR (ml/min/1,73 m2) Начална доза (веднъж дневно) ≥ 60 20 mg ≥ 25 до < 60 10 mg < 25 Не се препоръчва Продължаване на лечението
Серумният калий и eGFR трябва да се измерят отново 4 седмици след започване или повторно започване на лечение с финеренон, или промяна на дозата (вж. таблица 4, за да определите как да продължи лечението с финеренон и как да се коригира дозата).
След това серумният калий и eGFR трябва да се измерват периодично и според необходимостта въз основа на характеристиките на пациента.
Вижте точки 4.4 и 4.5 за повече информация.
Таблица 4: Продължаване на лечението с финеренон и корекция на дозатаНастояща доза финеренон (веднъж дневно) 10 mg 20 mg 40 mg Настоящ серумен калий (mmol/l) < 5,0 Увеличете до 20 mg финеренон веднъж дневно, ако eGFR не се е понижила > 30% в сравнение с предишното измерване. Увеличете до 40 mg веднъж дневно, ако eGFR не се е понижила > 30% в сравнение с предишното измерване.Продължавайте приема на 20 mg веднъж дневно, ако eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 при започване. Продължавайте приема на 40 mg веднъж дневно.Намалете до 20 mg веднъж дневно, ако eGFR се е понижила > 30% в сравнение с предишното измерване. 5,0 до< 5,5 Продължавайте приема на 10 mg веднъж дневно. Продължавайте приема на 20 mg веднъж дневно. Продължавайте приема на 40 mg веднъж дневно. Намалете до 20 mg веднъж дневно, ако eGFR се е понижила > 30% в сравнение спредишното измерване. 5,5 до< 6,0 Спрете лечението с финеренон.Възобновете лечението при доза 10 mg веднъж дневно, когато серумният калий е< 5,5 mmol/l. Намалете до 10 mg веднъж дневно. Намалете до 20 mg веднъж дневно. ≥ 6,0 Спрете лечението с финеренон.Възобновете лечението при доза 10 mg веднъж дневно, когато серумният калий е < 5,5 mmol/l или ако нивата многократно са≥ 5,5 mmol/l, изчакайте с възобновяването на лечението до достигане на нива < 5,0 mmol/l. Ако eGFR се е понижила ≥ 40% в сравнение с предишното измерване, обмислете намаляване на дозата или спиране на лечението с финеренон. След като нивата на eGFR се стабилизират, въз основа на индивидуалните характеристики на пациента, обмислете повишаване на дозата или възобновяване на лечението.
Пропусната доза
Пропуснатата доза трябва да бъде приета веднага, щом пациентът се сети за това, но в рамките на деня.
Пациентът не трябва да взема 2 дози, за да компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2), но се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Започване на лечение
При пациенти с eGFR < 25 ml/min/1,73 m2 не трябва да се започва лечение с финеренон, поради ограничените клинични данни (вж. точки 4.4 и 5.2).
Продължаване на лечението
При пациенти с eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 лечението с финеренон може да продължи с корекция на дозата въз основа на серумния калий. eGFR трябва да се измери 4 седмици след започването, за да се определи дали началната доза може да се повиши (вж. „Дозировка,
„Продължаване на лечението“ и таблици 2 и 4).
Поради ограничените клинични данни, лечението с финеренон трябва да се прекрати при пациенти, при които има прогресия до терминален стадий на бъбречна болест (eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Пациенти с
-
тежка степен на чернодробно увреждане:
Не трябва да се започва лечение с финеренон (вж. точки 4.4 и 5.2). Липсват данни.
-
умерена степен на чернодробно увреждане:
Не се налага корекция на началната доза. Обмислете допълнително мониториране на серумния калий и адаптирайте мониторирането според характеристиките на пациента (вж. точки 4.4 и 5.2).
-
лека степен на чернодробно увреждане: Не се налага корекция на началната доза.
Съпътстваща употреба на други лекарствени продукти
При пациенти, приемащи финеренон съпътстващо с умерени или слаби инхибитори на CYP3A4, калиеви добавки, триметоприм или триметоприм/сулфаметоксазол, трябва да се обмисли допълнително мониториране на серумния калий и адаптация на мониторирането според характеристиките на пациента (вж. точка 4.4). Решенията относно лечението с финеренон трябва да се вземат според указанията в таблици 2 и 4 (вж. „Дозировка, Продължаване на лечението“).
Може да се наложи временно прекратяване на лечението с финеренон, когато пациентите трябва да приемат триметоприм или триметоприм/сулфаметоксазол. Вижте точки 4.4 и 4.5 за повече информация.
Телесно тегло
Не се налага корекция на дозата на базата на телесното тегло (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на финеренон при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Таблетките може да се приемат с чаша вода, със или без храна (вж. точка 5.2).
Таблетките не трябва да се приемат с грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).
Разтрошаване на таблетките
За пациенти, които не могат да гълтат цели таблетки, таблетките Kerendia може да се разтрошават и да се смесват с вода или меки храни, например ябълково пюре, непосредствено преди перорално приложение (вж. точка 5.2).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5), напр.
-
итраконазол
-
кетоконазол
-
ритонавир
-
нелфинавир
-
кобицистат
-
кларитромицин
-
телитромицин
-
нефазодон
-
-
болест на Addison
Хиперкалиемия
При пациенти, лекувани с финеренон, е наблюдавана хиперкалиемия (вж. точка 4.8).
При някои пациенти има по-висок риск от развитие на хиперкалиемия. Рисковите фактори включват ниска eGFR, по-висок серумен калий и предходни епизоди на хиперкалиемия. При тези пациенти трябва да се обмисли по-често мониториране.
Ако серумният калий е > 5,0 mmol/l, не трябва да се започва лечение с финеренон.
Мониториране
Серумният калий и eGFR трябва да се измерят отново 4 седмици след започване, повторно започване на лечение с финеренон, или коригиране на дозата финеренон. След това, серумният калий трябва да се оценява периодично и според необходимостта въз основа на характеристиките на пациента и нивата на серумния калий (вж. точка 4.2).
Хронично бъбречно заболяване, свързано със ЗД2
Започване и продължаване на лечението (вж. точка 4.2)
Ако серумният калий е > 4,8 до 5,0 mmol/l, може да се обмисли започване на лечение с финеренон с допълнително мониториране на серумния калий в рамките на първите 4 седмици въз основа на характеристиките на пациента и нивата на серумния калий.
Ако серумният калий е > 5,5 mmol/l, лечението с финеренон трябва да се спре. Трябва да се следват местните насоки за лечение на хиперкалиемия.
Ако серумният калий е ≤ 5,0 mmol/l, лечението с финеренон може да се започне отново в доза 10 mg веднъж дневно.
Сърдечна недостатъчност с LVEF ≥ 40%
Започване и продължаване на лечението (вж. точка 4.2)
Ако серумният калий е ≥ 6,0 mmol/l, лечението с финеренон трябва да се спре. Трябва да се следват местните насоки за лечение на хиперкалиемия. Ако серумният калий е < 5,5 mmol/l, лечението с финеренон може да се започне отново при доза 10 mg веднъж дневно. В случай на многократни измервания на серумния калий ≥ 5,5 mmol/l лечението с финеренон може да се възобнови само когато серумният калий достигне нива < 5,0 mmol/l.
Съпътстваща употреба на други лекарствени продукти
Рискът от хиперкалиемия може да се повиши и при прием на съпътстващи лекарствени продукти, които могат да повишат серумния калий (вж. точка 4.5). Вижте също „Съпътстваща употреба на вещества, които влияят върху експозицията на финеренон“.
Финеренон не трябва да се прилага едновременно с
-
калий‑съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен) и
-
други антагонисти на минералкортикоидните рецептори (MRA), напр. еплеренон, езаксеренон, спиронолактон, канренон.
Финеренон трябва да се използва с повишено внимание и серумният калий трябва да се мониторира, когато се приема едновременно с
-
калиеви добавки или заместители на солта, обогатени с калий.
-
триметоприм или триметоприм/сулфаметоксазол. Може да се наложи временно прекратяване на приема на финеренон.
Влошаване на бъбречната функция при пациенти със сърдечна недостатъчност с LVEF ≥ 40%
Съобщава се за повишена честота на влошаване на бъбречната функция при пациенти със сърдечна недостатъчност с LVEF ≥ 40%, лекувани с финеренон (вж. точка 4.8). Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция по време на лечението и при необходимост, въз основа на характеристиките на пациента. Пациентите в старческа възраст и пациентите с нарушена бъбречна функция (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) са с по-висок риск от влошаване на бъбречната функция и трябва да бъдат наблюдавани по-често (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Рискът от хиперкалиемия се повишава с намаляването на бъбречната функция. Трябва да се извършва текущо мониториране на бъбречната функция според нуждата, в съответствие със стандартната практика (вж. точка 4.2).
Започване на лечение
Не трябва да се започва лечение с финеренон при пациенти с eGFR < 25 ml/min/1,73 m2, тъй като клиничните данни са ограничени (вж. точки 4.2 и 5.2).
Продължаване на лечението
Поради ограничените клинични данни, лечението с финеренон трябва да се прекрати при пациенти, при които има прогресия до терминален стадий на бъбречна болест
(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2). Чернодробно увреждане
Не трябва да се започва лечение с финеренон при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Не са провеждани проучвания при такива пациенти (вж. точка 5.2), но се очаква значително повишаване на експозицията на финеренон.
Употребата на финеренон при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане може да наложи допълнително мониториране, поради повишаване на експозицията на финеренон.
Трябва да се обмислят допълнително мониториране на серумния калий и адаптация на мониторирането според характеристиките на пациента (вж. точки 4.4 и 5.2).
Пациенти с клас IV по NYHA (New York Heart Association, Нюйоркска кардиологична асоциация)
Опитът с финеренон при пациенти със сърдечна недостатъчност, класифицирана като NYHA клас IV, е ограничен (вж. точка 5.1).
Старческа възраст
Пациентите в старческа възраст са по-склонни да имат нарушена бъбречна функция и да бъдат лекувани с лекарствени продукти, които могат да доведат до промени в бъбречната функция. Поради това се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция.
Съпътстваща употреба на вещества, които влияят върху експозицията на финеренон
Умерени и слаби инхибитори на CYP3A4
Серумният калий трябва да се мониторира по време на съпътстващата употреба на финеренон с умерени и слаби инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.2 и 4.5).
Силни или умерени индуктори на CYP3A4
Финеренон не трябва да се използва едновременно със силни или умерени индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Грейпфрут
По време на лечение с финеренон не трябва да се консумира грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точки 4.2 и 4.5).
Ембриофетална токсичност
Финеренон не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не се направи прецизна преценка на ползата за майката и риска за плода. Ако жена забременее, докато приема финеренон, тя трябва да бъде информирана за потенциалните рискове за плода.
Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с финеренон.
Жените трябва да бъдат съветвани да не кърмят по време на лечението с финеренон. Вижте точки 4.6 и 5.3 за повече информация.
Информация за помощните вещества
Kerendia съдържа лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо‑галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Kerendia съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Финеренон се елиминира почти напълно чрез цитохром P450 (CYP)‑медииран оксидативен метаболизъм (основно CYP3A4 [90%] с малко участие на CYP2C8 [10%]).
Противопоказание за съпътстваща употреба
Силни инхибитори на CYP3A4
Съпътстващата употреба на Kerendia с итраконазол, кларитромицин и други силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кобицистат, телитромицин или нефазодон) е противопоказана (вж. точка 4.3), тъй като се очаква забележимо повишаване на експозицията на финеренон.
Не се препоръчва съпътстваща употреба
Силни и умерени индуктори на CYP3A4
Kerendia не трябва да се използва едновременно с рифампицин и други силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион) или с ефавиренц и други умерени индуктори на CYP3A4. Тези индуктори на CYP3A4 се очаква забележимо да намалят плазмената концентрация на финеренон и да доведат до понижен терапевтичен ефект (вж. точка 4.4).
Определени лекарствени продукти, които повишават серумния калий
Kerendia не трябва да се използва едновременно с калий‑съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен) и други MRA (напр. еплеренон, езаксеренон, спиронолактон, канренон). Очаква се тези лекарствени продукти да повишат риска от хиперкалиемия (вж. точка 4.4).
Грейпфрут
По време на лечение с финеренон не трябва да се консумира грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като се очаква да се повиши плазмената концентрация на финеренон поради инхибиране на CYP3A4 (вж. точки 4.2 и 4.4.).
Съпътстваща употреба и предпазни мерки
Умерени инхибитори на CYP3A4
В едно клинично проучване съпътстващата употреба на еритромицин (500 mg три пъти дневно) е довела до 3,5‑кратно повишение на AUC на финеренон и 1,9‑кратно повишение на неговата Cₘₐₓ. В друго клинично проучване приемът на верапамил (таблетка с контролирано освобождаване 240 mg веднъж дневно) е довел съответно до 2,7‑ и 2,2‑кратно повишение на AUC и Cₘₐₓ на финеренон.
Серумният калий може да се повиши и по тази причина се препоръчва мониториране на серумния калий, особено по време на започване или при промени в прилагането на финеренон или инхибитора на CYP3A4 (вж. точки 4.2 и 4.4).
Слаби инхибитори на CYP3A4
Физиологично базираните фармакокинетични (PBPK) симулации показват, че флувоксамин (100 mg два пъти дневно) повишава AUC (1,6 пъти) и Cₘₐₓ (1,4 пъти) на финеренон.
Серумният калий може да се повиши и по тази причина се препоръчва мониториране на
серумния калий, особено по време на започване или при промени в прилагането на финеренон или инхибитора на CYP3A4 (вж. точки 4.2 и 4.4).
Определени лекарствени продукти, които повишават серумния калий (вж. точка 4.4.) Очаква се съпътстващата употреба на Kerendia с калиеви добавки и триметоприм или с триметоприм/сулфаметоксазол да повиши риска от хиперкалиемия. Необходимо е мониториране на серумния калий.
Може да се наложи временно прекратяване на приема на Kerendia по време на лечение с триметоприм или с триметоприм/сулфаметоксазол.
Антихипертензивни лекарствени продукти
Рискът от хипотония се увеличава при съпътстваща употреба с голям брой други антихипертензивни лекарствени продукти. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на кръвното налягане.
Ефект на 40 mg финеренон върху субстрати на CYP3A4 и CYP2C8
При 40 mg веднъж дневно финеренон е слаб инхибитор на ензима CYP3A4 in vivo. Едновременното приложение на многократни дози 40 mg финеренон със субстрата сонда на CYP3A4, мидазолам, води до 1,31-кратно увеличение в средните стойности на AUC на мидазолам без ефект върху Cₘₐₓ. Трябва да се има предвид потенциално увеличената експозиция на чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен прозорец, когато се
използват съпътстващо с 40 mg финеренон веднъж дневно. При схема с многократно прилагане на 20 mg финеренон, даван веднъж дневно в продължение на 10 дни, не е наблюдаван значим ефект върху AUC на субстрата сонда на CYP3A4, мидазолам. Следователно при това дозово ниво може да се изключи клинично значимо инхибиране или индуциране на CYP3A4 от финеренон.
При 40 mg веднъж дневно финеренон е слаб инхибитор на ензима CYP2C8 in vivo. Едновременното приложение на многократни дози 40 mg финеренон със субстрата сонда на CYP2C8, репаглинид, води до 1,59-кратно увеличение в средните стойности на AUC на репаглинид и 1,30-кратно увеличение на Cₘₐₓ. Трябва да се има предвид потенциално увеличената експозицията на чувствителни субстрати на CYP2С8 с тесен терапевтичен прозорец, когато се използват съпътстващо с 40 mg финеренон веднъж дневно.
Единична доза 20 mg финеренон няма клинично значим ефект върху AUC и Cₘₐₓ на субстрата сонда на CYP2C8, репаглинид. Следователно финеренон не инхибира CYP2C8 при това дозово ниво.
Контрацепция при жени
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с финеренон (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни от употребата на финеренон при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Kerendia не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с финеренон. Ако жена забременее, докато приема финеренон, тя трябва да бъде информирана за потенциалните рискове за плода. (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали финеренон/метаболитите се екскретират в кърмата.
Наличните фармакокинетични/токсикологични данни при животни показват екскреция на финеренон и метаболитите му в млякото. При новородени малки с експозиция след използване на този път на въвеждане са наблюдавани нежелани реакции (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Kerendia, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената (вж. точка 4.4).
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на финеренон върху фертилитета при хора.
Проучванията при животни показват нарушен фертилитет при женските при експозиции, които се считат за превишаващи максималната експозиция при хора, което показва ниска клинична значимост (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция при лечение с финеренон е хиперкалиемия (12,6%).
Вижте „Описание на избрани нежелани лекарствени реакции, Хиперкалиемия“ по-долу и точка 4.4.
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на финеренон при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и ЗД2 е оценена в 2 основни проучвания фаза III, FIDELIO‑DKD (бъбречно заболяване вследствие на диабет) и FIGARO‑DKD. В проучването FIDELIO‑DKD 2 818 пациенти са получавали финеренон (10 или 20 mg веднъж дневно) със средна продължителност на лечението
2,2 години. В проучването FIGARO‑DKD 3 671 пациенти са получавали финеренон (10 или 20 mg веднъж дневно) със средна продължителност на лечението 2,9 години.
Безопасността на финеренон при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) с LVEF ≥ 40% е оценена в проучването фаза III, FINEARTS-HF. В това проучване 2 993 пациенти са получавали финеренон (10 mg, 20 mg или 40 mg веднъж дневно) със средна продължителност на лечението 2,1 години.
Наблюдаваните нежелани реакции са изброени в таблица 5. Те са класифицирани в съответствие с конвенцията на MedDRA за системо-органен клас и честота.
Нежеланите реакции са групирани според тяхната честота в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Честотите се дефинират по следния начин:
Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 5: Нежелани реакции| Системо-органен клас | Честота | ХБЗ със ЗД2 | СН с LVEF ≥ 40% |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хиперкалиемия | - |
| Чести | Хипонатриемия Хиперурикемия | Хиперкалиемия Хипонатриемия Хиперурикемия | |
| Съдови нарушения | Чести | Хипотония | Хипотония |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | - | Диария Запек |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Чести | Пруритус | - |
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Чести | - | Бъбречно уврежданеОстро бъбречно увреждане |
| Изследвания | Чести | Повишен креатинин в кръвта/ Понижена скорост на гломерулнафилтрация | Повишен креатинин в кръвта/ Понижена скорост на гломерулнафилтрация |
| Нечести | Понижен хемоглобин | - |
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Хиперкалиемия
Повишаване на средната стойност на серумния калий с до 0,2 mmol/l спрямо изходното ниво е наблюдавано в групата на финеренон в сравнение с групата на плацебо през първия месец на лечение, като след това е останала стабилна.
В сборните данни от проучванията FIDELIO‑DKD и FIGARO‑DKD събития на хиперкалиемия са съобщавани при 14,0% от пациентите, лекувани с финеренон, спрямо 6,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Сериозни реакции на хиперкалиемия са съобщавани по-често за финеренон (1,1%), отколкото за плацебо (0,2%). Концентрации на серумния калий > 5,5 mmol/l и
> 6,0 mmol/l са съобщени съответно при 16,8% и 3,3% от пациентите, лекувани с финеренон, и при 7,4% и 1,3% от пациентите, лекувани с плацебо. При пациентите, които са получавали финеренон, е настъпила хиперкалиемия, довела до трайно прекратяване на участието при 1,7% спрямо 0,6% от пациентите в групата на плацебо. Хоспитализация поради хиперкалиемия е имало при 0,9% от пациентите в групата с финеренон спрямо 0,2% в групата на плацебо.
В проучването FINEARTS-HF събития на хиперкалиемия са съобщавани при 9,7% от пациентите, лекувани с финеренон, спрямо 4,2% от пациентите, лекувани с плацебо. Хиперкалиемия, довела до трайно прекратяване на терапията при пациентите, които са получавали финеренон, е 0,4% спрямо 0,2% от пациентите в групата на плацебо.
Хоспитализация поради хиперкалиемия е имало при 0,5% от пациентите в групата с финеренон спрямо 0,2% в групата на плацебо.
Във всички проучвания повечето от събитията на хиперкалиемия са леки до умерени по тежест и са отшумели при пациентите, лекувани с финеренон.
За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Влошаване на бъбречната функция
В сборните данни от проучванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD събития на понижена GFR са съобщени при 5,4% от пациентите, лекувани с финеренон, в сравнение с 4,2% от пациентите, лекувани с плацебо. Събитията на понижена GFR, водещи до трайно прекратяване на лечението, са еднакви при пациентите, получаващи финеренон или плацебо (0,2%). Честотата на хоспитализация поради понижена GFR е еднаква при пациентите, получаващи финеренон или плацебо (< 0,1%).
Събития на повишен креатинин в кръвта са съобщени при 2,6% от пациентите, лекувани с финеренон, в сравнение с 2,3% от пациентите, лекувани с плацебо.
По-голямата част от събитията на понижена GFR/повишен креатинин в кръвта са леки или умерени и са отшумели при пациентите, лекувани с финеренон. Пациентите, приемащи финеренон, са имали първоначално понижение на eGFR (средно 2 ml/min/1,73 m2), което е отслабнало с времето в сравнение с плацебо. Това понижение изглежда е обратимо по време на непрекъснато лечение.
В проучването FINEARTS-HF събития, свързани с влошаване на бъбречната функция, са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с финеренон (17,7%), в сравнение с тези, получаващи плацебо (10,9%). Съобщените събития включват бъбречно увреждане (6,6% спрямо 3,9%), понижена GFR (5,2% спрямо 3,6%), остро бъбречно увреждане (3,7% спрямо
2,1%), бъбречна недостатъчност (2,6% спрямо 1,6%) и повишен креатинин в кръвта (1,2%
спрямо 0,8%).
Като цяло, повечето от съобщените събития, свързани с влошаване на бъбречната функция, са леки до умерени и са отшумели при пациентите, лекувани с финеренон. В някои случаи, когато финеренон е окончателно преустановен, eGFR не се е върнала до изходните си нива.
Събитията, свързани с влошаване на бъбречната функция, довели до окончателно преустановяване, са били идентични както в групата на финеренон, така и в групата на плацебо (0,3%). Събитията, свързани с влошаване на бъбречната функция, водещи до хоспитализация, са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с финеренон, в сравнение с групата на плацебо
(2,0% срещу 1,3%), като острото бъбречно увреждане е най-често съобщаваното събитие, водещо до хоспитализация (1,6% при финеренон срещу 0,8% при плацебо).
Пациентите на финеренон са имали първоначално понижение на GFR, което изглежда е обратимо по време на продължително лечение. Средната разлика в GFR между финеренон и плацебо е била приблизително 3-4 ml/min/1,73 m2 от 1-ви до 6-ти месец. След 6-ти месец спадът в GFR е бил малко по-голям в групата на плацебо, със средна разлика между финеренон и плацебо от приблизително 2-3 ml/min/1,73 m2.
Хипотония
Лечението с финеренон води до понижаване на средното систолно кръвно налягане с 2-4 mmHg и на средното диастолно кръвно налягане с 1-2 mmHg през 1-вия месец, като кръвното налягане след това остава стабилно.
В сборните данни от проучванията FIDELIO‑DKD и FIGARO‑DKD събития на хипотония са съобщавани при 4,7% от пациентите, лекувани с финеренон, спрямо 3,0% от пациентите на плацебо. При 3 пациенти (< 0,1%) лечението с финеренон е прекратено трайно поради хипотония. Хоспитализация поради хипотония е еднаква при пациентите, получаващи финеренон, и пациентите, получаващи плацебо (0,1%).
В проучването FINEARTS‑HF събития на хипотония са съобщавани при 7,6% от пациентите, лекувани с финеренон, спрямо 4,7% от пациентите, лекувани с плацебо. При 3 пациенти (0,1%) лечението с финеренон е прекратено трайно поради хипотония. Хоспитализацията поради хипотония е 0,4% в групата с финеренон спрямо 0,3% в групата на плацебо.
Във всички проучвания повечето от събитията на хипотония са леки или умерени по тежест и са отшумели при пациентите, лекувани с финеренон.
Хиперурикемия
В сборните данни от проучванията FIGARO‑DKD и FIGARO‑DKD събития на хиперурикемия са съобщени при 5,1% от пациентите, лекувани с финеренон, спрямо 3,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Повишаване на средната стойност на серумната пикочна киселина спрямо изходно ниво с 0,3 mg/dl е наблюдавано в групата на лечение с финеренон в сравнение с групата на плацебо до месец 16, което намалява с времето. Съобщаването на подагра е сравнимо при пациентите, лекувани с финеренон (3,1%), и при пациентите, лекувани с плацебо (3,0%).
В проучването FINEARTS-HF съобщаването на хиперурикемия е сравнимо при пациентите, лекувани с финеренон (2,7%), и при пациентите, лекувани с плацебо (2,4%). Съобщаването на подагра е сравнимо при пациентите, лекувани с финеренон (2,4%), и при пациентите, лекувани с плацебо (2,8%).
Във всички проучвания събитията на хиперурикемия не са били сериозни и не са довели до трайно прекратяване на лечението при пациентите, които са получавали финеренон.
Стомашно-чревни нарушения
В проучването FINEARTS-HF диария (5,7% спрямо 4,4%) и запек (3,8% спрямо 2,7%) са съобщавани по-често при финеренон в сравнение с плацебо.
Понижен хемоглобин
В сборните данни от проучванията FIDELIO‑DKD и FIGARO‑DKD при лечението с финеренон се наблюдава коригирано спрямо плацебо абсолютно понижение на средния хемоглобин
0,15 g/dl и средния хематокрит 0,5% след 4 месеца лечение. Съобщаването на анемия е сравнимо при пациентите, лекувани с финеренон (6,5%), и при пациентите на плацебо (6,1%). Честотата на сериозните събития на анемия е ниска и при пациентите, лекувани с финеренон, и при пациентите на плацебо (0,5%). Промените в нивата на хемоглобина и хематокрита са преходни и достигат нива, сравними с тези, наблюдавани в групата на плацебо, след около 24‑32 месеца.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-вероятната проява на предозиране се очаква да бъде хиперкалиемия. Ако се развие хиперкалиемия, трябва да се започне стандартно лечение.
Малко вероятно е финеренон да се елиминира ефективно чрез хемодиализа, като се има предвид, че фракцията на свързания с плазмените протеини финеренон е около 90%.
Фармакологични свойства - Kerendia 10 mg
Фармакотерапевтична група: диуретици, алдостеронови антагонисти, ATC код: C03DA05 Механизъм на действие
Финеренон е нестероиден селективен антагонист на минералкортикоидния рецептор (MR), който се активира от алдостерон и кортизол и регулира генната транскрипция. Свързването му с MR води до образуването на специфичен комплекс рецептор‑лиганд, който блокира набирането на транскрипционни коактиватори, включващи се в експресията на провъзпалителни и профиброзни медиатори.
Фармакодинамични ефекти
В проучванията FIDELIO‑DKD и FIGARO-DKD, рандомизирани, двойнослепи, плацебо‑контролирани, многоцентрови проучвания фаза III при възрастни пациенти с ХБЗ и ЗД2, коригираното спрямо плацебо относително понижение на съотношението албумин‑креатинин в урината (UACR) при пациенти, рандомизирани на финеренон, е съответно 31% и 32% на 4-ия месец и UACR остава понижено през цялото време и в двете проучвания.
Във FINEARTS-HF, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III при възрастни пациенти със СН с LVEF ≥ 40%, коригираното спрямо плацебо относително понижение на UACR при пациенти, рандомизирани на финеренон, е 30% в 6-ия месец и UACR остава понижено до последното измерване на 2-рата година.
В проучването ARTS‑DN, рандомизирано, двойносляпо, плацебо‑контролирано, многоцентрово проучване фаза IIb при възрастни пациенти с ХБЗ и ЗД2, коригираното спрямо плацебо, относително понижение на UACR, в Ден 90 е съответно 25% и 38% при пациенти, лекувани с финеренон 10 mg и 20 mg веднъж дневно.
Сърдечна електрофизиология
Специално проучване за QT-интервал при 57 здрави участници показва, че финеренон няма ефект върху сърдечната реполаризация. Не е имало данни за ефект на удължаване на QT/QTc на финеренон след приложение на единична доза 20 mg (терапевтична) или 80 mg (супратерапевтична).
Клинична ефикасност и безопасност
Хронично бъбречно заболяване, свързано със ЗД2
В проучванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD е изследван ефектът на финеренон в сравнение с плацебо върху резултатите по отношение на бъбреците и сърдечносъдовата система (СС) при възрастни пациенти с ХБЗ и ЗД2.
Изисквало се е пациентите да получават стандартно лечение, включително одобрена максимално поносима доза инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB).
Пациенти с поставена диагноза сърдечна недостатъчност с понижена фракция на изтласкване и функционален клас II‑IV по NYHA са изключвани поради препоръката за терапия с MRA при клас 1A.
В проучването FIDELIO-DKD пациентите са подходящи за участие въз основа на данни за наличие на персистираща албуминурия (> 30 mg/g до 5 000 mg/g), eGFR от 25 до
75 ml/min/1,73 m2 и серумен калий ≤ 4,8 mmol/l при скрининга.
Първичната крайна точка е съставна от времето до първо възникване на бъбречна недостатъчност (дефинирана като необходимост от хронична диализа или бъбречна трансплантация, или трайно понижение на eGFR до < 15 ml/min/1,73 m2 в продължение на поне 4 седмици), трайно понижение на eGFR с 40% или повече спрямо изходното ниво в продължение на поне 4 седмици, или бъбречна смърт. Ключовата вторична крайна точка е съставна от времето до първо възникване на смърт по СС причина, нелетален миокарден инфаркт (МИ), нелетален инсулт или хоспитализация във връзка със сърдечна недостатъчност.
Общо 5 662 пациенти са рандомизирани да получават или финеренон (N = 2 824), или плацебо (N = 2 838) и са включени в анализите. Медианата на продължителността на проследяване е 2,6 години. Дозата на финеренон или плацебо е могла да се коригира между 10 mg и 20 mg веднъж дневно в хода на проучването, въз основа главно на концентрацията на калий в серума. На месец 24, от участниците, лекувани с финеренон, 67% са лекувани с 20 mg веднъж дневно, 31% с 10 mg веднъж дневно, а 3% са прекъснали лечението.
След края на проучването е получен жизнен статус за 99,7% от пациентите. Популацията в проучването се състои от 63% бели, 25% от азиатски произход и 5% чернокожи пациенти. Средната възраст при включване е 66 години и 70% от пациентите са мъже. На изходното ниво средната eGFR е 44,4 ml/min/1,73 m2, като 55% от пациентите имат eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, медианата на UACR е 853 mg/g, а средната стойност на гликирания хемоглобин A1c (HbA1c) е 7,7%, 46% имат анамнеза за атеросклеротична СС болест, 30% - анамнеза за болест на коронарните артерии, 8% - анамнеза за сърдечна недостатъчност, а средната стойност на кръвно налягане е 138/76 mmHg. Средната продължителност на ЗД2 на изходно ниво е
16,6 години, а анамнеза за диабетна ретинопатия и диабетна невропатия е съобщена съответно при 47% и 26% от пациентите. На изходното ниво почти всички пациенти са на лечение с ACEi (34%) или ARB (66%), и 97% от пациентите са използвали едно или повече антидиабетни лекарствени продукти (инсулин [64%], бигваниди [44%], глюкагон‑подобен пептид‑1 [GLP‑1] рецепторни агонисти [7%], инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер 2 [SGLT2] [5%]). Другите най-често приемани лекарствени продукти на изходното ниво са статини (74%) и блокери на калциевите канали (63%).
Статистически значима разлика в полза на финеренон е демонстрирана за първичната съставна крайна точка и ключовата вторична крайна точка (вижте фигура 1/таблица 6 по-долу). Ефектът от лечението, свързан с първичната и ключовата вторична крайни точки, като цяло съответства на този в подгрупите, включително по регион, eGFR, UACR, систолно кръвно налягане (СКН) и HbA1c на изходното ниво.
В проучването FIGARO‑DKD пациентите са били подходящи за участие въз основа на данни за наличие на персистираща албуминурия с UACR ≥ 30 mg/g до < 300 mg/g и eGFR 25 до
90 ml/min/1,73 m2 или UACR ≥ 300 mg/g и eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 при скрининга. Изисквало се е концентрацията на серумният калий на пациентите да е ≤ 4,8 mmol/l при скрининга.
Първичната крайна точка е съставна и включва времето до първо възникване на смърт по СС причина, нелетален МИ, нелетален инсулт или хоспитализация във връзка със сърдечна недостатъчност. Вторичната крайна точка е съставна и включва времето до първо възникване на бъбречна недостатъчност, трайно понижение на eGFR с 40% или повече спрямо изходното ниво в продължение на най-малко 4 седмици, или бъбречна смърт.
Общо 7 328 пациенти са рандомизирани да получават или финеренон (N = 3 674), или плацебо (N = 3 654) и са включени в анализите. Медианата на продължителността на проследяване е 3,4 години. Дозата на финеренон или плацебо е можело да се коригира между 10 mg и 20 mg веднъж дневно в хода на проучването въз основа главно на концентрацията на калий в серума. На месец 24 от участниците, лекувани с финеренон, 82% са лекувани с 20 mg веднъж дневно, 15% с 10 mg веднъж дневно и 3% са прекъснали лечението. След края на проучването е оценен жизнения статус на 99,8% от пациентите. Популацията в проучването се състои от 72% бели, 20% от азиатски произход и 4% чернокожи пациенти. Средната възраст при включване е
64 години и 69% от пациентите са мъже. На изходно ниво средната eGFR е 67,8 ml/min/1,73 m2, като 62% от пациентите имат eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, медианата на UACR е 309 mg/g, а средната стойност на HbA1е 7,7%, 45% от пациентите имат анамнеза за атеросклеротична СС болест, 8% - анамнеза за сърдечна недостатъчност, а средната стойност на кръвното налягане е 136/77 mm Hg. Средната продължителност на ЗД2 на изходно ниво е 14,5 години, а анамнеза да диабетна ретинопатия и диабетна невропатия е съобщена съответно при 31% и 28% от пациентите. На изходно ниво почти всички пациенти са на лечение с ACEi (43%) или ARB (57%) и 98% от пациентите са използвали едно или повече антидиабетни лекарствени продукти (инсулин [54%], бигваниди [69%], GLP‑1 рецепторни агонисти [8%], SGLT2 инхибитори [8%]). Другите най-често приемани лекарствени продукти на изходно ниво са статини (71%).
Статистически значима разлика в полза на финеренон е демонстрирана за първичната съставна крайна точка, свързана със CС система (вж. фигура 2/таблица 7 по-долу). Ефектът от лечението по отношение на първичната крайна точка съответства на този в подгрупите, включително по регион, eGFR, UACR, СКН и HbA1c на изходно ниво.
По-ниска честота на случаите по отношение на резултатите за вторичната съставна крайна точка, включващи бъбречна недостатъчност, трайно понижение на eGFR с 40% или повече, или бъбречна смърт, е наблюдавана в групата на финеренон в сравнение с групата на плацебо, не е постигната обаче статистически значима разлика (вж. таблица 7 по-долу). Ефектът от лечението за вторичната съставна крайна точка, свързана с бъбреците, си съответства в подгрупите на eGFR на изходно ниво, но за подгрупата от пациенти с UACR < 300 mg/g КР е 1,16 (95% ДИ 0,91; 1,47), а за подгрупата от пациенти с UACR ≥ 300 mg/g КР е 0,74 (95% ДИ
0,61; 0,89).
Допълнително предварително определени вторични крайни точки - време до настъпване на събитие, са включени в таблица 7.
Таблица 6: Анализ на първичната и вторичната крайни точки за време‑до‑събитие (и отделните им компоненти) в проучването фаза III FIDELIO‑DKD| Kerendia* (N = 2 824) | Плацебо (N = 2 838) | Ефект от лечението | |||
| N (%) | Събития/ 100‑pyr | N (%) | Събития/ 100-pyr | КР (95% ДИ) | |
| Първична съставна крайна точка, свързана с бъбреците и компонентите ѝ | |||||
| Съставна от бъбречна недостатъчност, трайно | 498 (17,6) | 7,53 | 600 (21,1) | 9,09 | 0,82 (0,73; 0,92) |
| понижение на eGFR ≥ 40% или бъбречна смърт | p = 0,0009 | ||||
| Бъбречна недостатъчност | 205 (7,3) | 2,96 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,86 (0,72; 1,05) |
| Трайно понижение на eGFR с ≥ 40% | 473 (16,7) | 7,15 | 577 (20,3) | 8,74 | 0,81 (0,72; 0,91) |
| Бъбречна смърт | 2 (< 0,1) | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Ключова вторична съставна крайна точка, свързана със СС система и компонентите ѝ | |||||
| Съставна от смърт по | |||||
| причина, свързана със СС система, нелетален МИ, | 366 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,93 | 0,86 (0,75; 0,99) |
| нелетален инсулт или хоспитализация поради | p = 0,0344 | ||||
| сърдечна недостатъчност | |||||
| Смърт по причина, свързана със СС система | 128 (4,5) | 1,70 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; 1,09) |
| Нелетален МИ | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,18 | 0,80 (0,58; 1,09) |
| Нелетален инсулт | 90 (3,2) | 1,22 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,77; 1,38) |
| Хоспитализация поради сърдечна недостатъчност | 138 (4,9) | 1,88 | 162 (5,7) | 2,22 | 0,85 (0,68; 1,07) |
| Вторични крайни точки за ефикасност | |||||
| Смъртност по всякакви причини | 219 (7,8) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,24 | 0,90 (0,75; 1,08)** |
| Хоспитализация по всякакви причини | 1 259 (44,6) | 22,59 | 1 321(46,5) | 23,91 | 0,95 (0,88; 1,02)** |
| Съставна от бъбречна недостатъчност, трайно понижение на eGFR ≥ 57% или бъбречна смърт | 248 (8,8) | 3,60 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,75 (0,65; 0,90)** |
* Лечение с 10 или 20 mg веднъж дневно в допълнение към одобрената максимална поносима доза на иACE или ARB.
** p = не е статистически значимо след корекция за множественост ДИ: Доверителен интервал
КР: Коефициент на риск pyr: пациентогодини
Фигура 1: Време до първо възникване на бъбречна недостатъчност, постоянно влошаване на eGFR ≥ 40% от изходно ниво или бъбречна смърт, в проучването FIDELIO‑DKD Планирано лечение 1: Финеренон (N=2 824) 2: Плацебо (N=2 838) Кумулативна вероятност за възникване 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Време до първо събитие (месеци)Брой участници в риск
1 2 824 2 696 2 599 2 390 1 802 1 269 782 437 82
2 2 838 2 721 2 583 2 376 1 757 1 247 791 452 82
Таблица 7: Анализ на първичната и вторичната крайни точки – време до настъпване на събитие (и отделните им компоненти) в проучването фаза III FIGARO-DKD| Kerendia* (N = 3 674) | Плацебо (N = 3 654) | Ефект от лечението | |||
| N (%) | Събития/ 100‑pyr | N (%) | Събития/ 100-pyr | КР (95% ДИ) | |
| Първична съставна крайна точка, свързана със CС система, и компонентите ѝ | |||||
| Съставна от смърт по | |||||
| причина, свързана със СС система, нелетален МИ, | 457 (12,4) | 3,88 | 518 (14,2) | 4,46 | 0,87 (0,76; 0,98) |
| нелетален инсулт или хоспитализация поради | p = 0,0254 | ||||
| сърдечна недостатъчност | |||||
| Смърт по причина, свързана със СС система | 193 (5,3) | 1,56 | 214 (5,9) | 1,75 | 0,89 (0,73; 1,08) |
| Нелетален МИ | 103 (2,8) | 0,85 | 101 (2,8) | 0,84 | 1,00 (0,76; 1,32) |
| Нелетален инсулт | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,93 | 0,97 (0,74; 1,26) |
| Хоспитализация поради сърдечна недостатъчност | 117 (3,2) | 0,97 | 163 (4,5) | 1,36 | 0,71 (0,56; 0,90) |
| Вторична съставна крайна точка, свързана с бъбреците, и компонентите й | |||||
| Съставна от бъбречна недостатъчност, трайно | 350 (9,5) | 3,17 | 395 (10,8) | 3,59 | 0,87 (0,75; 1,01) |
| понижение на eGFR ≥ 40% или бъбречна смърт | p = 0,0635 ** | ||||
| Бъбречна недостатъчност | 46 (1,3) | 0,40 | 62 (1,7) | 0,55 | 0,72 (0,49;1,05) |
| Трайно понижение на eGFR с ≥ 40% | 338 (9,2) | 3,06 | 385 (10,5) | 3,50 | 0,86 (0,74; < 1,00) |
| Бъбречна смърт | 0 | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Вторични крайни точки за ефикасност | |||||
| Смъртност по всякакви причини | 332 (9,0) | 2,69 | 370 (10,1) | 3,03 | 0,89 (0,77; 1,03) ** |
| Хоспитализация по всякакви причини | 1 569 (42,7) | 16,94 | 1 599(43,8) | 17,54 | 0,97 (0,90; 1,04) ** |
| Съставна от бъбречна недостатъчност, трайно понижение на eGFR ≥ 57% или бъбречна смърт | 108 (2,9) | 0,95 | 139 (3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; 0,99) ** |
* Лечение с 10 или 20 mg веднъж дневно в допълнение към одобрената максимална поносима доза на ACEi или ARB.
** p = не е статистически значимо след корекция за множественост ДИ: Доверителен интервал
КР: Коефициент на риск
pyr: пациентогодини
Планирано лечение 1: Финеренон (N=3 674) 2: Плацебо (N=3 654)Фигура 2: Време до първо възникване на смърт по причина, свързана със СС система, нелетален миокарден инфаркт, нелетален инсулт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност в проучването FIGARO‑DKD
0,20 Кумулативна вероятност за възникване 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Време до първо събитие (месеци)Брой участници в риск
1 3 674 3 588 3 505 3 415 3 308 2 771 2 175 1 703 1 085 590
2 3 654 3 565 3 467 3 377 3 255 2 718 2 115 1 648 1 067 576
Сърдечна недостатъчност с LVEF ≥ 40%
В проучването FINEARTS-HF е изследван ефектът от финеренон в сравнение с плацебо върху сърдечно-съдовите резултати при възрастни пациенти със сърдечна недостатъчност.
Подходящи за включване са били пациенти с диагноза сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA, на амбулаторно или болнично лечение основно поради сърдечна недостатъчност и с документирана LVEF ≥ 40%. Освен това пациентите са имали eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m2 и серумен калий ≤ 5,0 mmol/l при скрининга и рандомизацията и са получавали фонова терапия, включително лечение с диуретици.
Първичната крайна точка е съставена от сърдечно-съдова смърт и общи (първи и рецидивиращи) събития, свързани със сърдечна недостатъчност, включващи хоспитализация поради сърдечна недостатъчност и спешни посещения поради сърдечна недостатъчност.
Процедура за множествено тестване е използвана за вторичните крайни точки, включващи общо (първи и рецидивиращи) събития поради сърдечна недостатъчност и промяна спрямо изходното ниво на 6-ти, 9-ти и 12-ти месец в общия скор за симптомите (Total Symptom Score, TSS) по Въпросника за кардиомиопатия на Канзас Сити (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) (който определя количествено честотата и тежестта на симптомите при сърдечна недостатъчност).
В проучването са анализирани 6 001 пациенти, разпределени на случаен принцип да получават или финеренон (N = 3 003), или плацебо (N = 2 998). Медианата на продължителността на проследяване е 2,7 години. В проучването са включени 3 247 (54%) пациенти със събитие поради сърдечна недостатъчност през последните 3 месеца, включително 1 219 (20%) пациенти, рандомизирани по време на хоспитализацията или в рамките на 7 дни след изписването.
Въз основа на бъбречните показатели пациентите получават или 10 mg, 20 mg или 40 mg финеренон, или плацебо веднъж дневно в хода на проучването. На 24-тия месец от участниците, лекувани с финеренон, 35% са лекувани с 40 mg веднъж дневно, 32% с 20 mg веднъж дневно, 12% с 10 mg веднъж дневно и 1% са прекъснали лечението. По всяко време в хода на лечението приблизително 80% от пациентите достигат своята таргетна доза.
След обявяването на края на проучването е получен жизнен статус за 99,7% от пациентите. Популацията в проучването се състои от 79% бели, 17% от азиатски произход и 1,5%
чернокожи пациенти. Средната възраст при включване е 72 години и 46% от пациентите са жени. На изходно ниво средната стойност на LVEF е 53%, като 64% от пациентите са с LVEF
≥ 50%, a 69%, 30% и 1% от пациентите са съответно с клас II, III и IV по NYHA. Средната стойност на кръвното налягане е 129/75 mmHg, а ИТМ е 30 kg/m2. Медианата на N-терминалния фрагмент на прохормона на мозъчния натриуретичен пептид (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-pro-BNP) е 1,041 pg/ml, средната стойност на eGFR е 62 ml/min/1,73 m2, като 48% от пациентите са с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, а медианата на UACR е 18 mg/g. Предсърдно мъждене се наблюдава при 38% от пациентите, а 41% имат захарен диабет. Повечето пациенти са били на бримкови диуретици (87%), АСЕ инхибитори или ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) (79%) или ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор (9%), а 14% на SGLT2 инхибитори.
Статистически значима разлика в полза на финеренон е демонстрирана за първичната съставна крайна точка (вж. таблица 8 по-долу). Ефектът е наблюдаван на ранен етап и е продължил през цялото проучване (вж. фигура 3 по-долу). Статистически значима разлика в полза на финеренон е демонстрирана и за вторичните крайни точки - общо събития поради сърдечна недостатъчност. Предварително определените вторични крайни точки за ефикасност също са включени в таблица 8 по-долу. Ефектът от лечението по отношение на първичните и основните вторични крайни точки е сходен във всички предварително определени подгрупи, включително по пол, LVEF, клас по NYHA, eGFR, време от последното събитие поради сърдечна недостатъчност, терапия с SGLT2 инхибитор и статус по отношение на захарен диабет.
Таблица 8: Анализ на първичната и вторичните крайни точки (и техните отделни компоненти за крайни точки, свързани с време до настъпване на събитието) в проучването фаза III FINEARTS-HF| Kerendia* (N = 3 003) | Плацебо (N = 2 998) | Ефект от лечението | |||
| [Общ брой събития]N (%) | Събития/ 100‑pyr | [Общ брой събития]N (%) | Събития/ 100-pyr | (95% ДИ) | |
| Първична СС съставна крайна точка и компонентите ѝ | |||||
| Съставна точка от СС смърт и общо събития поради сърдечна недостатъчност | [1 083]624 (20,8) | 14,88 | [1 283]719 (24,0) | 17,70 | RR 0,84(0,74; 0,95)p = 0,0072 |
| Общо събития поради сърдечна недостатъчност** | [842]479 (16,0) | 11,57 | [1 024]573 (19,1) | 14,12 | RR 0,82(0,71; 0,94)p = 0,0062 |
| СС смърт | 242 (8,1) | 3,33 | 260 (8,7) | 3,59 | HR 0,93(0,78; 1,11) |
| Вторични крайни точки за ефикасност | |||||
| Промяна спрямо изходното ниво в KCCQ-TSS | LSM 7,99 | - | LSM 6,43 | - | Разлика в LSM 1,56(0,79; 2,34)p < 0,0001 |
| Подобрение в класа по NYHA | 557 (18,6)N = 3 002 | - | 553 (18,4) | - | OR 1,01(0,88; 1,15) p = 0,9295† |
| Съставна крайна точка, свързана с бъбреците | 75 (2,5) | 1,16 | 55 (1,8) | 0,85 | HR 1,33(0,94; 1,89)p†† |
| Трайно понижение на eGFR≥ 50% | 68 (2,3) | 1,05 | 51 (1,7) | 0,79 | - |
| Трайно понижение на eGFR до < 15 ml/min/1,73m2 | 5 (0,2) | 0,08 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| Започване на диализа | 2 (< 0,1) | 0,03 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| Бъбречна трансплантация | 0 (0,0) | 0,00 | 0 (0,0) | - | - |
| Смъртност по всякаквa причинa | 491 (16,4) | 6,71 | 522 (17,4) | 7,17 | HR 0,93(0,83; 1,06) |
Съкращения: ДИ: доверителен интервал; HR: коефициент на риск; LSM: средна стойност по метода на най-малките квадрати; OR: съотношение на шансовете; RR: съотношение на честотите; pyr: пациентогодини.
* Лечение с 10 mg, 20 mg или 40 mg веднъж дневно в допълнение към фонова терапия, включително лечение с диуретици.
** Общо (първи и рецидивиращи) събития свързани със сърдечна недостатъчност, също е ключова вторична крайна точка.
† Не е значимо (спира се процедурата за тестване).
†† Крайната точка не е формално тествана (предходната крайна точка в процедурата за тестване не е значима).
Фигура 3: Първична съставна крайна точка - СС смърт и общо (първи и рецидивиращи) събития, свързани със сърдечна недостатъчност, в проучването FINEARTS‑HFПланирано лечение
1: Финеренон
2: Плацебо
0,6
0,5
Среден кумулативен брой случаи
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Брой участници в риск
Време (месеци)
| 1 3 003 2 959 2 909 2 859 2 810 2 760 2 576 2 399 2 202 1 977 1 749 1 430 | 970 | 385 | 65 | 0 |
| 2 2 998 2 946 2 901 2 855 2 805 2 756 2 571 2 387 2 203 1 964 1 722 1 426 | 960 | 377 | 63 | 0 |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kerendia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хронично бъбречно заболяване и сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Финеренон се абсорбира почти напълно след перорално приложение. Абсорбцията е бърза с достигане на максимални плазмени концентрации (Cₘₐₓ) между 0,5 и 1,25 часа след прием на таблетка на гладно. Абсолютната бионаличност на финеренон е 43,5% поради first‑pass метаболизъм в чревната стена и черния дроб. Финеренон in vitro е субстрат на ефлуксния транспортер P‑гликопротеин, което обаче не се счита за значимо за абсорбцията му in vivo вследствие на високия пермеабилитет на финеренон.
Ефекти на храната
Приемът с храна с високо съдържание на мазнини и калории повишава AUC на финеренон с до 21%, намалява Cₘₐₓ с 19% до 23% и удължава времето за достигане на Cₘₐₓ до 2,5 часа. Тъй като това не се счита за клинично значимо, финеренон може да се приема със или без храна.
Разпределение
Обемът на разпределение на финеренон в стационарно състояние (Vₛₛ) е 52,6 l. Свързването с плазмените протеини на финеренон in vitro е 91,7%, като основният свързващ протеин е серумният албумин.
Биотрансформация
Приблизително 90% от метаболизма на финеренон се медиира от CYP3A4, а 10% от CYP2C8. В плазмата се откриват четири основни метаболита. Всички метаболити са фармакологично неактивни.
Елиминиране
Елиминирането на финеренон от плазмата е бързо, с елиминационен полуживот (t½) около 2 до 3 часа. Системният кръвен клирънс на финеренон е около 25 l/ч. Около 80% от приложената доза се екскретира чрез урината и приблизително 20% от дозата се екскретира чрез фекалиите. Екскрецията е почти изключително под формата на метаболити, докато екскрецията на непроменен финеренон представлява незначителен път на елиминиране (< 1% от дозата в урината вследствие на гломерулна филтрация, < 0,2% във фекалиите).
Линейност
Фармакокинетиката на финеренон е линейна в изследвания дозов диапазон от 1,25 до 80 mg, прилаган като еднодозови таблетки.
Специални популации
Старческа възраст
От 2 818 пациенти, които са получавали финеренон в проучването FIDELIO‑DKD, 58% от пациентите са на възраст 65 години и повече, а 15% са на възраст 75 години и повече. От 3 671 пациенти, които са получавали финеренон в проучването FIGARO‑DKD, 53% са на
възраст 65 години и повече, а 14% са на възраст 75 години и повече. От 2 993 пациенти, които са получавали финеренон в проучването FINEARTS-HF, 79% са на възраст 65 години и повече, а 43% са на възраст 75 години и повече.
В проучване фаза I (N = 48) здрави участници в старческа възраст (≥ 65 години) имат по-високи плазмени концентрации от по-млади здрави участници (≤ 45 години), със средни стойности на AUC и Cₘₐₓ 34% и 51% по-високи в старческа възраст (вж. точка 4.2). При популационни фармакокинетични анализи възрастта не е идентифицирана като ковариата за AUC или Cₘₐₓ на финеренон.
Бъбречно увреждане
Леката степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLCR] 60 до < 90 ml/min) не влияе върху AUC или Cₘₐₓ на финеренон.
В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (CLCR ≥ 90 ml/min), ефектът на умерена степена (CLCR 30 до < 60 ml/min) или тежка степен (CLCR < 30 ml/min) на бъбречно увреждане върху AUC на финеренон е подобен, като се наблюдава повишение с 34‑36%. Умерена или тежка степен на бъбречно увреждане няма ефект върху Cₘₐₓ (вж. точка 4.2).
Поради свързването в голяма степен с плазмените протеини, не се очаква финеренон да подлежи на диализа.
Чернодробно увреждане
Няма промяна в експозицията на финеренон при пациенти с цироза с лека степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти с цироза с умерена степен на чернодробно увреждане, AUC на общия и несвързания финеренон са повишени съответно с 38% и 55%, докато не се наблюдава промяна в Cₘₐₓ в сравнение със здравите контролни участници (вж. точка 4.2).
Липсват данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.5).
Телесно тегло
При популационни фармакокинетични анализи телесното тегло е идентифицирано като ковариата за Cₘₐₓ и AUC на финеренон. Cₘₐₓ и AUC при участници с телесно тегло под 57 kg са оценени като по-високи, съответно със средно 52% и 30%, а на участници с телесно тегло над 122 kg – като по-ниски, съответно със средно 32% и 20%, в сравнение с участници с тегло между 57 kg и 122 kg. Не се налага коригиране на дозата въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
Връзката концентрация‑ефект във времето по отношение на UACR се охарактеризира с модел на максимален ефект, който показва насищане при високи експозиции. Прогнозираното на базата на модела време за достигане на пълния ефект по отношение на UACR (99%) в стационарно състояние е 138 дни. Фармакокинетичният (ФК) полуживот е 2‑3 часа, като стационарно състояние се достига след 2 дни, което показва непряк и забавен ефект върху фармакодинамичните отговори.
Клинични проучвания, при които не се наблюдават значими лекарствени взаимодействия
Съпътстващата употреба на гемфиброзил (600 mg два пъти дневно), силен инхибитор на CYP2C8, повишава средната AUC и Cₘₐₓ на финеренон съответно 1,1 пъти и 1,2 пъти. Това не се счита за клинично значимо.
Предшестващо и едновременно лечение с инхибитора на протонната помпа омепразол (40 mg веднъж дневно) няма ефект върху средната AUC и средната Cₘₐₓ на финеренон.
Съпътстващата употреба на антиацидите алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид
(70 mVal) няма ефект върху средната AUC на финеренон и намалява средната му Cₘₐₓ с 19%. Това не се счита за клинично значимо.
Липса на фармакокинетични взаимодействия е демонстрирана между финеренон и субстрата на CYP2C9 варфарин и между финеренон и субстрата на P‑gp дигоксин.
Многократното прилагане на доза 40 mg финеренон веднъж дневно няма клинично значим ефект върху AUC и Cₘₐₓ на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) и субстрата на полипептидите, траспортиращи органични аниони (anion transporting polypeptides, OATP), розувастатин.
Фармацевтични данни - Kerendia 10 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална (Е 460) Кроскармелоза натрий Хипромелоза 2910 (Е 464) Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат (Е 470b) Натриев лаурилсулфат (Е 487)
Tаблетна обвивка
Хипромелоза 2910 (E 464) Титанов диоксид (Е 171) Талк (Е 553b)
Kerendia 10 mg филмирани таблетки
Железен оксид, червен (E 172)
Kerendia 20 mg филмирани таблетки
Железен оксид, жълт (E 172)
Kerendia 40 mg филмирани таблетки Железен оксид, червен (E 172) Железен оксид, жълт (E 172)
Прозрачни календарни блистери от PVC/PVDC/алуминий, съдържащи 14 филмирани таблетки. Опаковки с 14, 28 или 98 филмирани таблетки.
Прозрачни календарни блистери с единични дози от PVC/PVDC/алуминий, съдържащи 10 х 1 филмирани таблетки. Опаковка със 100 х 1 филмирани таблетки.
Бяла непрозрачна бутилка от HDPE с бяла непрозрачна полипропиленова защитена от деца капачка на винт със запечатващ уплътнител. Опаковка със 100 филмирани таблетки (само Kerendia 10 mg и 20 mg филмирани таблетки).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
N18.2: ,
N18.3: ,
N18.4: ,
N18.9: Хронична бъбречна недостатъчност, неуточнена