Topilex 50 mg film - coated tablets

Монотерапия при възрастни, юноши и деца над 6-годишна възраст с парциални пристъпи, със или без вторични генерализирани пристъпи и първични генерализирани тонично-клонични пристъпи.

Допълнителна терапия при деца над 2-годишна възраст, юноши и възрастни с парциални пристъпи, със или без вторична генерализация или първични генерализирани тонично- клонични пристъпи и за лечение на пристъпи, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто.

Топирамат е показан при възрастни за профилактика на мигренозно главоболие след внимателна преценка на приемливите алтернативни възможности за лечение. Топирамат не е предназначен за интензивно лечение.

Препоръчва се терапията да започне с ниски дози и след това чрез постепенно титриране да се достигне до ефективната доза. Дозата и степента на нейното увеличаване зависят от клиничния отговор.

Топилекс е наличен като филмирани таблетки. Не се препоръчва филмираните таблетки да се чупят..

Не се налага мониториране на плазмените концентрации на топирамат, за да се оптимизира терапията с Топилекс. В редки случаи добавянето на Топилекс към схемата на лечение с фенитоин може наложи коригиране на дозата на фенитоин с цел да се постигне оптимален клиничен резултат. Добавянето или спирането на лечението с фенитоин или карбамазепин при провеждане на допълнителна терапия с Топилекс може да наложи коригиране на дозата на Топилекс. Топилекс може да се приема с или без храна.

При пациенти със или без анамнеза за пристъпи или епилепсия, лечението с антиепилептични лекарства, включително и топирамат, трябва се прекратява постепенно, за да се сведе до минимум рискът от поява на пристъпи или увеличаване честотата на пристъпите. В клинични изпитвания, дневната доза е намалявана с 50-100 mg седмично при възрастни с епилепсия и с 25-50 mg седмично при възрастни, приемащи топирамат в дози до 100 mg дневно за профилактика на мигрена. В клинични изпитвания при деца дозата на топирамат е намалявана постепенно в продължение на 2-8 седмичен период.

Монотерапия на епилепсия

Общи принципи

При прекратяване употребата на съпътстващите антиепилептични лекарства (АЕЛ) с цел прилагане на монотерапия с топирамат, следва да се обърне внимание на последиците от това върху контрола на припадъците. Препоръчва се постепенно намаляване на дозите на съпътстващите АЕЛ с около 1/3 на всеки 2 седмици, освен ако внезапното прекратяване на техния прием не се налага по съображения за безопасност.

След прекратяване приема на ензим-индуциращите лекарствени продукти, нивото на топирамат се покачва. Може да се наложи намаляване на дозата на Топилекс (топирамат), ако за това има клинични показания.

Възрастни

Дозата и титрирането трябва да се ръководят от клиничния отговор. Титрирането трябва да започне с 25 mg вечер в продължение на 1 седмица, след което, на интервали от една или две седмици, дозата трябва да се повишава с 25 или 50 mg дневно и да се прилага, разделена на две отделни дози. Ако пациентът не понася схемата на дозиране, повишаванията на дозата може да са по-малки или интервалите между повишаванията може да се удължат.

Препоръчителната начална таргетна доза топирамат като монотерапия при възрастни е 100 mg до 200 mg дневно, разделена на две отделни дози. Препоръчваната максималната дневна доза е 500 mg дневно, разделена на две отделни дози. Някои пациенти с рефрактерни форми на епилепсия са понесли монотерапия с топирамат в дози от 1000 mg дневно. Препоръките за дозиране са приложими за всички възрастни, включително и за пациенти в напреднала възраст, при липса на съпътстващо бъбречно заболяване.

Педиатрична популация (деца над 6-годишна възраст)

Дозата и титрирането на дозата при деца трябва да ръководят от клиничния отговор. Лечението на деца над 6-годишна възраст трябва да започне с доза 0,5 до 1 mg/kg вечер през първата седмица, след което, на интервали от една или две седмици, дозата трябва се увеличава с 0,5 до 1 mg/kg дневно и да се прилага разделена надве отделни дози. Ако детето не понася схемата на титриране, повишаванията на дозите може да са по-малки или интервалите между повишаванията може да се удължат.

Препоръчваната начална таргетна доза топирамат като монотерапия при деца над 6-годипша възраст е 100 mg дневно в зависимост от клиничната картина (това е около 2,0 mg/kg дневно при деца 6-16 години).

Допълнителна терапия при епилепсия (парциални пристъпи, със или без вторична генерализация, първични генерализирани тонично-клонични пристъпи или пристъпи, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто).

Възрастни

Терапията трябва да започне с 25-50 mg вечер в продължение на една седмица. Съобщава се за приложение на по-ниски начални дози, но това не е системно проучвано. Впоследствие, на интервали от една или две седмици, дозата трябва да се повишава с 25-50 mg дневно и да се прилага разделена на две отделни дози. При някои пациенти може да се постигне ефект и при дозиране веднъж дневно.

При клиничните изпитвания като допълнителна терапия, най-ниската ефективна доза е 200 mg. Обичайната дневна доза е 200-400 mg, разделена на две отделни дози.

Предложените схеми на дозиране са приложими за всички възрастни, включително и за пациентите в напреднала възраст, ако няма съпътстващо бъбречно заболяване (вж. точка 4.4).

Деца (на възраст 2 и повече години)

Препоръчителната обща дневна доза Топилекс (топирамат) като допълнителна терапия е приблизително 5 до 9 mg/kg дневно, разделена на две отделни дози. Титрирането трябва да започне с 25 mg (или по-малко на базата на диапазон 1 до 3 mg/kg дневно) вечер през първата седмица, след което, на интервали от една или две седмици, дозата трябва да се повишава с 1 до 3 mg/kg дневно (разделена на две отделни дози), за да се постигне оптимален клиничен отговор.

Направени са проучвания на дневни дози до 30 mg/kg и като цяло поносимостта към тях е добра.

Мигрена

Възрастни

Препоръчителната обща дневна доза топирамат за профилактика на мигренозно главоболие е 100 mg, разделена на две отделни дози. Дозирането трябва да започне с 25 mg вечер в продължение на една седмица, след което, на интервали от една седмица, дозата трябва да се повишава с 25 mg дневно. Ако пациентът не понася схемата на дозиране, интервалите между увеличените дози може да се удължат.

При някои пациенти може да се постигне ефект при обща дневна доза от 50 mg. Досега пациенти са получавали обща дневна доза до 200 mg. Тази дозировка може да е от полза за някои пациенти, но се препоръчва повишено внимание поради повишената честота на нежеланите реакции.

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на Топилекс (топирамат) за лечение и профилактика на мигрена при деца поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността.

Общи препоръки за дозиране на Топилекс при специални популации пациенти

Пациенти с бъбречно увреждане

Топилекс трябва да се прилага внимателно при пациенти с увредена бъбречна функция (CLCR ≤ 70 mL/min), тъй като плазменият и бъбречният клирънс на Топилекс е намален. При индивиди с известно бъбречно увреждане може да е необходимо повече време за достигане на стационарни плазмени концентрации за всяка доза. Препоръчва се половината от обичайната поддържаща доза (вж. точка 5.2)

Тъй като топирамат се отстранява от плазмата чрез хемодиализа, при пациенти в последен стадий на бъбречна недостатъчност, трябва да се прилага допълнителна доза Топилекс, приблизително равна на половината дневна доза в деня на хемодиализата. Допълнителната доза се прилага в два отделни приема в началото и след края на хемодиализната процедура.

Допълнителната доза може да бъде различна в зависимост от характеристиките на използваното диализно оборудване (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане топирамат трябва да се прилага с внимание, поради понижаване на неговия клирънс.

Пациенти в старческа възраст

Не се изисква адаптиране на дозата при пациенти в старческиа възраст с нормална бъбречна функция.

Топилекс е наличен като филмирани таблетки. Препоръчва се филмираните таблетки да не се разчупват.

Топилекс може да се приема със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Профилактика на мигрена по време на бременност и при жени с детероден потенциал, ако не използват ефективни методи за контрацепция.

В случаи, при които се налага рязко прекратяване на лечението с топирамат по медицински показания, се препоръчва съответно наблюдение (вж. точка 4.2 за повече информация).

Както и при други антиепилептични лекарства, някои пациенти могат да получават по-често припадъци, или да се появят нов вид припадъци с топирамат. Този феномен може да е последица от предозиране, понижаване плазмените концентрации при едновременна употреба на антиепилептици, прогресиране на заболяването или на парадоксален ефект.

Адекватната хидратация по време на употребата на топирамат е много важна. Хидратацията може да намали риска от нефролитиаза (вж. по-долу). Подходящата хидратация преди и по време на дейности като физически усилия или излагане на високи температури може да намали риска от свързани с топлината нежелани реакции (вж. точка 4,8).

Олигохидроза

Има съобщения за олигохидроза (намалено потене) във връзка с употребата на топирамат. Намаленото потене и хипертермия (повишаване на телесната температура) биха могли да възникнат особено при малки деца изложени на висока температура на околната среда.

Промяна в настроението/депресия

По време на лечението с топирамат се наблюдават по-чести промени в настроението и депресия.

Самоубийство/суицидна идеация

При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти по различни показания са съобщавани суицидна идеация и поведение. Метаанализ на рандомизирани, плацебо- контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмьт на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при топирамат.

При двойно слепи клинични изпитвания събитията, свързани със самоубийство (суицидна идеация, опити за самоубийство и самоубийство) възникват с честота 0,5% от лекуваните с топирамат пациенти (46 от общо 8652 лекувани пациенти) и почти 3 пъти по-висока честота при тези лекуваните с плацебо (0,2%; 8 от общо 4045 лекувани пациенти).

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и да се предприеме съответното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение.

Нефролитиаза

При някои пациенти, особено ако са предразположени към нефролитиаза, се наблюдава повишен риск от образуване на бъбречни камъни и свързаните с това признаци и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болка в слабините.

Рисковите фактори за нефролитиаза са анамнестични данни за предшестващо образуване на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Нито един от тези фактори не може да бъде надежден прогностичен белег за образуване на бъбречни камъни при лечение с топирамат. Освен това, с повишен риск може да са и пациенти, лекувани с други лекарствени продукти, които биха могли да доведат до нефролитиаза.

Намалена бъбречна Функция

При пациенти с нарушена бъбречна функция (CLCR ≤ 70 ml/min) топирамат трябва да се прилага внимателно, тъй като плазменият и бъбречен клирънс на топирамат са намалени. За специални препоръки по отношение на дозировка при пациенти с намалена бъбречна функция вж. точка 4.2. Бъбречно увреждане.

Намалена чернодробна функция

При пациенти с чернодробно увреждане, топирамат трябва да се прилага предпазливо, тъй като клирънсът на топирамат може да се намали.

Остра миопия н вторична закритоъгълна глаукома

Съобщава се за синдром, който включва остра миопия, свързана с вторична закритоъгълна глаукома при пациенти на лечение с топирамат. Симптомите включват остро начало на намалена зрителната острота и/или болка в очите. Данните от офталмологичните изследвания включват миопия, стесняване на предната камера, очна хиперемия (зачервяване) и повишено вътреочно налягане. Възможно е наличието на мидриаза. Този синдром може да се свърже със супрацилиарно изтичане, водещо до предно изместване на лещата и ириса, с вторична закритоъгьлна глаукома. Обикновено симптомите се появяват през първия месец от началната терапия с топирамат. За разлика от първичната тесноъгълна глаукома, която се среща рядко при пациенти под 40 години, вторичната закритоъгьлна глаукома, свързана с топирамат, се наблюдава при деца, както и при възрастни. Лечението включва прекъсване на приема на топирамат, колкото е възможно по-бързо по преценка на лекуващия лекар и подходящи мерки за намаляване на вътреочното налягане. Обикновено тези мерки водят до намаляване на вътреочното налягане.

Ако се остави без лечение, повишеното вътреочно налягане, независимо от етиологията, може да доведе до сериозни последствия, включително и до трайна загуба на зрението.

Трябва да се вземе решение дали пациенти с анамнеза за очно заболяване трябва да се лекуват с топирамат.

Дефекти в зрителното поле

Дефекти в зрителното поле са докладвани при пациенти, приемащи топирамат, независимо от повишеното вътреочно налягане. В клиничните проучвания повечето от тези събития са обратими след прекратяване на лечението с топирамат. Ако се появят дефекти в зрителното поле по всяко време на лечението с топирамат, трябва да се обсъди прекратяване на лечението.

Метаболитна ацидоза

Хиперхлоремичната метаболитна ацидоза без загуба на аниони (т.е. намалено ниво на серумните бикарбонати под нормалните референтни стойности при отсъствие на респираторна алкалоза) се свързва с лечението с топирамат. Пониженото ниво на серумните бикарбонати се дължи на инхибиращия ефект на топирамат върху бъбречната карбоанхидраза. По принцип понижаване на нивото на бикарбонатите се наблюдава в началото на лечението, въпреки че може да се появи по всяко време на лечението. Обикновено пониженията са леки до умерени (средно намаление от 4 mmol/l при дневни дози от 100 mg или повече при възрастни и приблизително 6 mg/kg дневно при деца). В редки случаи при пациенти се наблюдават намалени стойности под 10 mmo/l. Някои състояния или терапии, предразполагащи към ацидоза (като бъбречно заболяване, тежки респираторни нарушения, епилептичен статус, диария, операция, кетогенна диета или някои лекарствени продукти) могат да имат адитивен ефект към понижаващия бикарбонатите ефект на топирамат.

Хроничната метаболитна ацидоза повишава риска от образуване на камъни в бъбреците и може потенциално да доведе до остеопения.

Хроничната метаболитна ацидоза при деца може да забави растежа. Ефектът на топирамат върху последствията за костите не е систематично проучен при деца или възрастни.

При терапия с топирамат, в зависимост от съпътстващите заболявания, се препоръчва подходящо изследване, включващо нивото на серумните бикарбонати. Ако са налице признаци или симптоми свидетелстващи за метаболитна ацидоза (напр. Кусмаулово дълбоко дишане, диспнея, анорексия, гадене, повръщане, силно изразена уморяемост, тахикардия или аритмия) се препоръчва изследване на серумния бикарбонат. Ако се развие метаболитна ацидоза и тя персистира, трябва да се прецени необходимостта от намаляване на дозата или преустановяване на лечението с топирамат (чрез постепенно намаляване на дозата).

Топирамат трябва да се използва внимателно при пациенти със заболявания или на лечения, които са рисков фактор за възникване на метаболитна ацидоза.

Нарушение на когнитивните функции

Увреждането на познавателните функции при епилепсия е мултифакторно и може да се дължи на лежаща в основата й етиология, поради епилепсия или вследствие на антиепилептично лечение. В литературата има съобщения за нарушение на последователните способности при възрастни, при които се провежда лечение с топирамат, което изисква намаляване на дозата или прекъсване на терапията. Проучванията относно познавателните резултати при деца лекувани с топирамат обаче са недостатъчни и все още е необходимо да бъде изяснен неговият ефект в тази насока.

Жени с детероден потенциал

При прилагане на бременни жени топирамат може да причини увреждане на плода или забавяне на растежа (малък за гестационната възраст плод и раждане с ниско тегло). Данните от регистъра на бременностите на Северна Америка при употреба на антиепилептични лекарства (NAAED) при монотерапия с топирамат, са показали приблизително три пъти по-висока честота на големи вродени малформации (4,3%) в сравнение с референтната група, неприемащи АЕЛ (1.4%). Освен това, данните от други проучвания показват, че в сравнение с монотерапия, съществува повишен риск от тератогенни ефекти, свързани с прилагането на АЕЛ като комбинирана терапия.

Преди започване на лечение с топирамат при жени с детероден потенциал, трябва да се направи тест за бременност и да се препоръча използването на високоефективен контрацептивен метод (вж. точка 4.5), Пациентката трябва да бъде подробно информирана за рисковете, свързани с прилагането на топирамат по време на бременността (вж. точки 4.3 и 4.6).

Хиперамониемия и енцефалопатия

При лечение с топирамат е докладвано за хиперамониемия със или без енцефалопатия (вж. точка 4.8). Рискът от поява на хиперамониемия при топирамат изглежда е дозо-зависим. За хиперамониемия е съобщавано по-често при едновременно приложение на топирамат с валпроева киселина (вж. точка 4.5).

При пациенти, при които се развиват необяснима летаргия или промени в менталния статус, свързани с монотерапия или с комбинирана терапия с топирамат, се препоръчва да се приеме, че става дума за хиперамониемична енцефалопатия и да се определят нивата на амоняк.

Хранителни добавки

Някои пациенти може да започнат да губят тегло по време на лечението с топирамат. Препоръчва се пациентите, лекувани с топирамат да се проследяват за загуба на тегло. Ако пациентите губят тегло, докато приемат топирамат, следва да се прецени необходимостта от включване на хранителни добавки или увеличен прием на храна.

Лактозна непоносимост

Топилекс 25 mg и 50 mg филмирани таблетки, съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Сънсет жълто (Е110)

Топилекс 100 mg, филмирани таблетки, съдържа Сънсет жълто (Е110). Сънсет жълто (Е110) може да предизвика алергични реакции.

Влияние на Топилекс върху други антиепилептични лекарствени продукти

Добавянето на Топилекс в схемата на лечение с други антиепилептични средства (фенитоив, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, примидон) не оказва влияние върху плазмените концентрации в стационарно състояние. Изключение правят само отделни пациенти, при които добавянето на Топилекс към фенитоин може да предизвика покачване на плазмената концентрация на фенитоин. Това най-вероятно се дължи на потискане на специфичната ензимна полиморфна изоформа (CYP2C19). Поради това, появата на клинични белези или симптоми на токсичност при пациенти, лекувани с фенитоин, трябва да бъде сигнал за мониториране нивата на фенитоин.

Проучване на фармакокинетичните взаимодействия при пациенти с епилепсия показва, че добавянето на топирамат към ламотрижин не повлиява плазмената концентрация в стационарно състояние на ламотрижин при дози на топирамат от 100 до 400 mg дневно. Освен това, не се наблюдават промени в равновесната плазмена концентрация в стационарно състояние на топирамат по време на или след прекратяване на лечението с ламотрижин (средна доза 327 mg дневно).

Топирамат инхибира ензима CYP2C19 и може да окаже влияние на други вещества, които се метаболизират чрез този ензим (напр. диазепам, имипрамин, моклобемид, нрогуанил, омепразол).

Влияние на други антиепилептични лекарствени продукти върху Топилекс

Фенитоин и карбамазепин понижават плазмената концентрация на Топилекс. Добавянето или спирането на фенитоин или карбамазепин при провеждане на лечение с Топилекс може да наложи коригиране на дозата на последния. Това трябва да стане чрез титриране според клиничния ефект. Добавянето или спирането на валпроева киселина не води до клинично значими промени в плазмената концентрация на Топилекс и поради това не налага промени в дозировката на Топилекс. Резултатите от тези взаимодействия са обобщени в таблицата по- долу:

↔ = без ефект върху плазмените концентрации ( ≤ 15% промяна)

** = Плазмената концентрация нараства при отделни пациенти

↓ = Плазмената концентрация се понижава

НП = Не е проучван

АЕЛ - антиепелиптично лекарство

Други лекарствени взаимодействия

Дигоксин

При проучване с еднократна доза, площта под кривата (AUC) на серумния дигоксин намалява с 12% при едновременно лечение с Топилекс. Клиничната значимост на това наблюдение не е установена. Когато към терапия с дигоксин се добави или прекрати лечение с Топилекс, трябва да се обърне внимание на рутинното мониториране на серумните нива на дигоксин.

Депресанти на ЦНС

Едновременното приложение на Топилекс и алкохол, или други депресанти на ЦНС не е оценявано в клинични изпитвания. Препоръчва се Топилекс да не се приема едновременно с алкохол или други депресанти на ЦНС.

Жълт кантарион(Hypericum perforatum)

Риск от намаляване на плазмената концентрация, водещо до загуба на ефикасността, се наблюдава при едновременна употреба на топирамат и жълт кантарион. Няма клинични изпитвания, оценяващи тези потенциални взаимодействия

Перорални контрацептиви

В проучване на фармакокинетичните взаимодействия при здрави доброволци с едновременно приложена комбинация от контрацептивен продукт, съдържащ 1 mg норетиндрон (NET) и 35 μg етинилестрадиол (ЕЕ), Топилекс, приеман в отсъствие на други медикаменти в дози от 50 до 200 mg дневно, не се свързва със статистически значими промени в средната експозиция (AUC) на който и да е компонент на пероралните контрацептиви. В друго проучване експозицията на ЕЕ е статистически значимо понижена при дози от 200, 400 и 800 mg дневно (съответно 18%, 21% и 30%), когато Топилекс е приеман като допълнителна терапия при пациенти с епилепсия на лечение с валпроева киселина. И в двете изпитвания Топилекс (50-200 mg дневно при здрави доброволци и 200-800 mg дневно при пациенти с епилепсия) не повлиява значително експозицията на NET. Въпреки наличието на дозозависимо понижение на експозицията на ЕЕ при дози между 200-800 mg дневно (при пациенти с епилепсия), няма значима дозозависима промяна в експозицията на ЕЕ при дневни дози от 50-200 mg (при здрави доброволци). Клиничната значимост на наблюдаваните промени не е известна. Може да се допусне възможността за намалена контрацептивна ефективност и повишено кървене по време на междуменструалните периоди при пациентки, приемащи комбинация от орален контрацептивен продукт и Топилекс. Пациентките, които приемат естроген-съдържащи контрацептиви, трябва да бъдат помолени да съобщават за всички промени в протичането на менструално кървене. Ефикасността на контрацептивите може да намалее, дори и при отсъствие на кървене по време на междуменструалните периоди.

Литий

При здрави доброволци се наблюдава понижаване (18% за AUC) в системната експозиция на литий по време на едновременното му приложение с топирамат в доза от 200 mg дневно. При пациенти с биполярно разстройство фармакокинетиката на литий не се повлиява по време на лечение с топирамат в дози от 200 mg дневно, но се наблюдава повишаване на системната експозиция (26% за AUC) при дози топирамат до 600 mg дневно. Нивото на литий трябва да се следи при едновременно приложение с топирамат,

Рисперидон

Проучвания на лекарствени взаимодействия, проведени с еднократни дози при здрави доброволци и многократни дози при пациенти с биполярно разстройство, дават сходни резултати. Приложен едновременно с топирамат при увеличаващи се дози от 100, 250 и 400 mg дневно, се наблюдава понижаване в системната експозиция на рисперидон, приложен в дози в диапазона от 1 до 6 mg дневно) (16% и 33% за стационарна AUC съответно при дневно дози от 250 и 400 mg). Разликите в AUC на общата активна фракция между лечение само с рисперидон и в комбинация с топирамат не са статистически значими. Наблюдават се минимални промени във фармакокинетиката на цялата активна фракция (рисперидон и 9-хидроксирисперидон), а при 9-хидроксирисперидон не се наблюдават никакви промени. Няма значими промени в системната експозиция на цялата активна фракция на рисперидон, както и на топирамат. При добавяне на топирамат (250-400 mg дневно) към лечението с рисперидон (1-6 mg дневно), нежелани събития се съобщават по-често отколкото преди добавянето му (90% и съответно 54%). Най-често съобщаваните нежелани събития при добавяне на топирамат към лечението с рисперидон са: сънливост (27% и 12%), парестезия (22% и 0%) и гадене (18% и съответно 9%).

Хидрохлоротиазид(HCTZ)

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при здрави доброволци, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на HCTZ (25 mg на всеки 24 часа) и на топирамат (96 mg на всеки 12 часа), приложени самостоятелно и едновременно. Резултатите от проучването сочат, че Стах на топирамат се увеличава с 27%, а AUC с 29%, когато към него се добави HCTZ. Клиничната значимост на тези промени не е установена. Добавянето на HCTZ към терапия с топирамат може да наложи коригиране на дозата на топирамат. Фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на HCTZ не се повлиява значително от едновременното му приложение с топирамат. Резултатите от клиничните лабораторни изследвания сочат понижаване нивото на серумния калий след приложение на топирамат или HCTZ, което е по-високо при едновременното им приложение.

Метформин

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при здрави доброволци, е оценена стационарната фармакокинетика на метформин и топирамат в плазмата при самостоятелно приложение на метформин и при едновременното му приложение с топирамат. Резултатите от проучването сочат, че средната Стах на метформин и средната AUC0-12h се увеличават съответно с 18% и 25%, докато средното CL/F намалява с 20%, когато метформин се прилага заедно с топирамат. Топирамат не повлиява tmax на метформин. Клиничната значимост на ефекта на топирамат върху фармакокинетиката на метформин не е установена. Пероралният плазмен клирънс на топирамат намалява при едновременно приложение с метформин. Степента на промяна в клирънса не е известна. Клиничната значимост на ефекта на метформин върху фармакокинетиката на топирамат не е установена.

Когато Топилекс се добави или приложението му се прекрати при пациенти на терапия с метформин, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Пиоглитазон

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при здрави доброволци, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на топирамат и пиоглитазон, приложени самостоятелно и едновременно. Наблюдава се 15% намаление на AUCῑ,ss на пиоглитазон без промяна на Cmax,ss. Това откритие не е статистически значимо. Освен това се наблюдават 13% и 16% намаление съответно на Cmax,ss и AUCῑ,ss на активния хидроксиметаболит, както и 60% намаление на Cmax,ss и AUCῑ,ss на активния кетометаболит. Клиничната значимост на тези открития не е установена. Когато Топилекс се добави към терапия с пиоглитазон или пиоглитазон се добави към терапия с Топилекс, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Глибурид

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при пациенти с диабет тип 2, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на глибурид (5 mg дневно), приложен самостоятелно и едновременно с топирамат (150 mg дневно). Наблюдава се 25% намаление на AUC24 на глибурид по време на приложението на топирамат. Системната експозиция на активните метаболити - 4-транс-хидрокси-глибурид (Ml) и 3-цис- хидроксиглибурид (M2) също намалява съответно с 13% и 15%. Фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на топирамат не се повлиява от едновременното му приложение с глибурид.

Когато топирамат се добави към терапия с глибурид или глибурид се добави към терапия с топирамат, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Други форми на взаимодействие

Препарати, предразполагащи към нефролитиаза

Топилекс, прилаган едновременно с други препарати, предразполагащи към нефролитиаза, може да повиши риска от нефролитиаза. При лечение с Топилекс подобни препарати трябва да се избягват, тъй като може да създадат физиологична среда, повишаваща риска от образуване на бъбречни камъни.

Валпроева киселина

Едновременното приложение на топирамат и валпроева киселина се свързва с хиперамонемия със или без енцефалопатия, при пациенти с поносимост към някой от двата лекарствани продукта, приложен самостоятелно. В много от случаите симптомите и признаците отшумяват след спиране на един от лекарствените продукти (вж. точки 4.4 и 4.8). Тази нежелана реакция не се дължи на фармакокинетично взаимодействие. Съобщава се за хипотермия, дефиниранакато неумишлено понижаване на телеснататемпература <35° С, свързана с едновременното приложение на топирамат с валпроева киселина, която може да е във връзка с хиперамониемия или с липса на хиперамониемия. Тази нежелана реакция при пациентите, използващи едновременно топирамат и валпроева киселина, може да възникне след започване на лечението с топирамат или след повишаване на дневната доза топирамат.

Допълнителни фармакокинетични проучвания на лекарствени взаимодействия

Във връзка с едновременно приложение на топирамат и валпроева киселина (VPA) и двата свързани с хиперамонемия и при отсъствие на хипеамонемия, се съобщава за хипотермия , определяна като непреднамерено понижаване на телесната температура <35°С. Тази нежелана реакция може да възникне при пациенти употребяващи едновременно топирамат и валпроат след започване на лечение с топирамат или след увеличаване на дневната доза на топирамат.

Допълнителни проучвания по отношение на фармакокинетични лекарствени взаимодействия Проведени са клинични изпитвания за оценка на потенциалните фармакокинетични лекарствени взаимодействия между топирамат и други средства. Промените в Сmах или AUC в резултат на тези взаимодействия са обобщени по-долу. Във втората колона (концентрация на съпътстващото лекарство) е описано как се променя концентрацията на съпътстващото лекарство от първата колона след добавяне на топирамат. В третата колона (концентрация на топирамат) е описано как се променя концентрацията на топирамат при едновременното приложение с лекарство от първата колона.

Обобщени резултати от фармакокинетични проучвания на лекарствените взаимодействия

^а % стойности са промените в средните Сmах и AUC при лечението в сравнение с монотерапия

↔ = липса на ефект върху Сmах и A.UC(< 15% промяна) на основното съединение

НП = не е проучено

* ДЕА = дезацетил дилтиазем, ДЕМ = N-деметил дилтиазем

^б AUC на флунаризин се увеличава с 14% при пациенти, приемащи флунаризин caмостоятелно.

Увеличената експозиция може да се обясни с натрупване до достигането на стационарно

състояние.

Обобщен риск, свързан с епилепсия и антиепилептични лекарства (АЕЛ)

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат консултирани със специалист. Необходимостта от лечение с АЕЛ трябва трябва да се преразгледа при жени, които планират да забременеят. При жени, лекувани за епилепсия, внезапното преустановяване на терапията с АЕЛ трябва да се избягва, къй като това може да доведе до внезапни гърчове с възможни сериозни последствия за майката и нероденото дете.

Винаги когато е възможно, трябва да се предпочита монотерапия, тъй като лечението с няколко АЕЛ може да бъде свързано с по-висок риск от конгенитални малформации в сравнение с монотерапията, в зависимост от комбинираните антиепилептици.

Риск, свързан с топирамат

Топирамат е тератогенен при мишки, плъхове и зайци (вж. точка 5.3). При плъхове топирамат преминава през плацентната бариера.

При хората, топирамат преминава през плацентата. Съобщено е за сходни концентрации в пъпната връв и в кръвта на майката.

Клиничните данни от регистрите на бременностите показват, че децата, изложени на топирамат:

• Са с повишен риск от вродени малформации (напр. краниофациални дефекти като цепната устна/небце, хипоспадия и аномалии, засягащи различни системи на организма) след лечение с топирамат през първия триместьр. Данните от регистъра на бременностите на Северна Америка при употреба на антиепилептични лекарства (NAAED) при монотерапия с топирамат показват приблизително 3 пъти по-висока заболеваемост на големи вродени малформации (4,3%) в сравнение с референтната група, която не приема антиепилептични лекарства (1,4%). Освен това, резултатите от тези и други проучвания показват, че в сравнение с монотерапията съществува повишен риск от тератогенни ефекти, свързани с употребата на антиепилептични средства в комбинирана терапия. Този риск е докладван като дозозависим; ефектите са наблюдавани при всички дози. При лекувани с топирамат жени, които вече са имали дете с вродени малформации, има повишен риск от поява на малформации при следващи бременности, ако се лекуват с топирамат.

• Са по-често с ниско тегло при раждане (<2 500 грама) след лечение с топирамат, в сравнение с референтната група.

• Повишена честота на раждане на бебета с ниско за гестационната възраст тегло (под 10%, коригирано за гестационната възраст, съответстветстващо на пола).

Показание епилепсия

Препоръчва се да се обмислят алтернативни терапевтични варианти при жени с детероден потенциал. Ако топирамат се използва при жени с детероден потенциал, препоръчва се те да използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.5). Жените трябва да бъдат подробно информирани за известните рискве от неконтролираната епилепсия по време на бременност и за потенциалните рискове за плода от лекарствения продукт. Ако жената планува бременност, се препоръчва среща с лекаря преди забременяването, с цел да се преоцени лечението и да се обмислят други терапевтични възможности. В случай на лечение по време на първия триместьр, трябва да се проведе обстойно пренатално мониториране.

Показание профилактика на мигрена

Топирамат е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, ако не се използват методи на ефективна контрацепция (вж. точка 4.3 и 4.5)

Проучванията при животни показват, че топирамат се екскретира в кърмата. Екскрецията на топирамат в майчиното мляко не е изследвана в контролирани проучвания. Ограничените наблюдения при пациенти предполагат екстензивна екскреция на топирамат в майчиното мляко При новородените, кърмени от подложени на лечение майки, са наблюдавани диария, сънливост, раздразнителност и неадекватно повишаване на теглото. Следователно, трябва да се вземе решение дали да се прекъсне кърменето или да се преустанови/въздържи от лечение с топирамат, като се вземе предвид значението на лекарствения продукт за майката (вж. точка 4.4).

Топирамат има малко или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Топирамат действа върху централната нервна система и може да стане причина за поява на сънливост, замайване и други подобни симптоми. Може да причини също така нарушения на зрението и/или замъглено виждане. Тези нежелани реакции може да се окажат потенциално опасни при шофиране или работа с машини, особено докато не се определи индивидуалната реакция на всеки пациент към лекарствения продукт.

Безопасността на топирамат е определена от база данни на клинични изпитвания с 4111 пациенти (3182 на топирамат и 929 на плацебо), взели участие в 20 двойно слепи изпитвания и съответно 2847 пациенти, взели участие в 34 открити изпитвания на топирамат като допълнително лечение на първично генерализирани тонично-клонични гърчове, парциални пристъпи, припадъци, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто, монотерапия за ново- или наскоро диагностицирани случаи на епилепсия и профилактика на мигрена. Голяма част от нежеланите лекарствени реакции са леки до умерени. Лекарствените реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания и при постмаркетингов опит (както е указано с „ * “) са изброени по честота на поява в клиничните изпитвания в Таблица 1. Критериите за честота са следните:

Много чести ≥ 1/10

Чести ≥1/100 до <1/10

Нечести ≥1/1000 до <1/100

Редки ≥1/10 000 до <1/1000

С неизвестна честота от наличните данни не може да бъде направена оценка

Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции (НЛР) (с честота >5% и повече в сравнение с наблюдаваните при плацебо, по най-малко едно показание, в двойно слепи контролирани проучвания на топирамат) са: анорексия, намален апетит, брадифрения, депресия, нарушена способност за изразяване, безсъние, нарушена координация, затруднена концентрация, замайване, дизартрия, дизгеузия, хипоестезия, летаргия, нарушения на паметта, нистагъм, парестезия, сомнолентност, тремор, диплопия, замъглено виждане, диария, гадене, умора, раздразнителност и намалено тегло.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции при употреба на топирамат

*посочено като НЛР при постмаркетингово спонтанно съобщение. Честотата му е изчислена на базата на появата в клиничните изпитвания или ако събитието не се е случило по време на клиничните изпитвания.

Вродени малформации или ограничаване на растежа на плода (вж. точки 4.4 и 4.6).

Педиатричнапопулация

По-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥2 пъти) при деца отколкото при възрастни в двойно слепи контролирани проучвания са:

• Намален апетит,

• Увеличен апетит,

• Хиперхлоремична ацидоза,

• Хипокалемия,

• Абнормно поведение,

• Агресия,

• Апатия,

• Начално безсъние,

• Суицидна идеация,

• Затруднена концентрация,

• Летаргия,

• Нарушен циркаден ритъм,

• Некачествен сън,

• Засилена лакримация,

• Синусова брадикардия,

• Необичайни усещания,

• Нарушения в походката.

Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани при деца, но не и при възрастни в двойно слепи контролирани проучвания, са:

• Еозинофилия,

• Психомоторна хиперактивност,

• Световъртеж,

• Повръщане,

• Хипертермия,

• Пирексия,

• Неспособност за учене.

Съобщаване на подозирани лекарствени реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да се продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване в Изпълнителна агенция по лекарствата ул.„Дамян Груев”№ 8, 1303 София, Тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg

Признаци и симптоми

Съобщава се за случаи на предозиране с топирамат. Признаците и симптомите включват конвулсии, сънливост, нарушения в речта, замъглено виждане, диплопия, нарушена мисловна дейност, летаргия, абнормна координация, ступор, хипотония, болки в корема, възбуда, замаяност и депресия.. В повечето случаи клиничните последици не са тежки, но се съобщава и за смъртен изход след предозиране с няколко медикамента, включително и топирамат.

Предозирането на топирамат може да доведе до тежка метаболитна ацидоза (вж. точка 4.4),

Лечение

При остро предозиране на топирамат, ако лекарството е погълнато наскоро, стомахът трябва да се изпразни незабавно чрез промивка или предизвикване на повръщане. Проучванията in vitro показват, че активният въглен абсорбира топирамат. Трябва да се проведе необходимото поддържащо лечение и пациентът трябва да е добре хидратиран. Хемодиализата представлява ефективен начин за отстраняване на топирамат от организма.