Pyrukynd 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pyrukynd 50 mg
Pyrukynd е показан за лечение на дефицит на пируват киназа (ПК дефицит) при възрастни пациенти (вж. точка 4.4).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания. Дозировка
Препоръчителната начална доза е 5 mg, приемана перорално два пъти дневно.
За да се повишат постепенно нивата на хемоглобин (Hb) и да се постигне максимален ефект, Pyrukynd трябва да се титрира чрез последователно прилагане на дози 5 mg два пъти дневно, 20 mg два пъти дневно и 50 mg два пъти дневно, като дозата се повишава последователно на всеки 4 седмици (вж. Таблица 1). Преди повишаване на дозата до следващото ниво трябва да се оцени нивото на Hb и нуждата от кръвопреливане, тъй като при някои пациенти може да се постигнат и да се поддържат нормални нива на Hb при прием на 5 mg два пъти дневно или при прием на 20 mg два пъти дневно. Максималната препоръчителна доза е 50 mg два пъти дневно.
Pyrukynd е предназначен за продължително лечение. Pyrukynd трябва да се спре, ако даден пациент не получи подобрение на хемолитичната анемия при максималната препоръчителна доза, въз основа на общите лабораторни резултати и клиничния статус на пациента, освен ако няма друго обяснение за липсата на отговор (напр. кървене, хирургическа операция, други съпътстващи заболявания).
Таблица 1: Схема на титриране и поддържане на дозата
| Продължителност | Титриране и поддържане на доза |
| Ден 1 до Седмица 4 | Всички пациенти: |
| Седмица 5 доСедмица 8 | Ако нивото на Hb е под границата на нормата или пациентът е имал нужда от кръвопреливане в рамките на последните 8 седмици:Ако нивото на Hb е в границите на нормата и пациентът не е имал нужда от кръвопреливане в рамките на последните 8 седмици: |
| Седмица 9 доСедмица 12 | Ако нивото на Hb е под границата на нормата или пациентът е имал нужда от кръвопреливане в рамките на последните 8 седмици:Ако нивото на Hb е в границите на нормата и пациентът не е имал нужда от кръвопреливане в рамките на последните 8 седмици: |
| Поддържане | Ако нивото на Hb се понижи, обмислете постепенно повишаване на дозата до максимум 50 mg два пъти дневно според горната схема. |
-
5 mg два пъти дневно
-
Повишете до 20 mg два пъти дневно и запазете тази доза 4 седмици.
-
Запазете приема на 5 mg два пъти дневно.
-
Повишете до доза 50 mg два пъти дневно и запазете тази доза след това.
-
Запазете приема на настоящата доза (5 mg два пъти дневно или 20 mg два пъти дневно).
Прекъсване или спиране
За да се сведе до минимум рискът от остра хемолиза, трябва да се избягва рязко прекъсване или спиране на Pyrukynd. Дозата трябва да се намалява до постепенно спиране на лекарствения продукт в продължение на период от 1-2 седмици (вж. Таблица 2). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на остра хемолиза с влошаваща се анемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 2: Схема за постепенно намаляване на дозата
| Настояща доза | Схема за постепенно намаляване на дозата | ||
| Ден 1-7 | Ден 8-14 | Ден 15 | |
| 5 mg два пъти дневно | 5 mg веднъждневно | Преустановяване | N/A |
| 20 mg два пъти дневно | 20 mg веднъждневно | 5 mg веднъж дневно | Преустановяван е |
| 50 mg два пъти дневно | 50 mg веднъждневно | 20 mg веднъждневно | Преустановяван е |
N/A: неприложимо.
Пропусната доза
Ако са изминали 4 или по-малко часа от времето, когато е трябвало да бъде приета доза Pyrukynd, тя трябва да бъде приложена веднага, щом е възможно. Ако са изминали повече от 4 часа от времето, когато е трябвало да бъде приета доза, тогава не трябва да се прилага доза, която да я замести, като пациентът трябва да изчака до приема на следващата доза по график. След това пациентът трябва да се върне към своята нормална схема на прилагане.
Корекции на дозата поради нежелани събития
Ако е необходимо понижение на дозата, за да се овладее нежелано събитие и/или да се подобри поносимостта, дозата може да бъде понижена до следващото по-ниско дозово ниво, 20 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно.
Ако пациентът трябва да спре лекарствения продукт поради нежелано събитие, трябва да се следва схемата за постепенно намаляване на дозата (Таблица 2). В ситуации, когато рискът за пациента от нежеланото събитие е по-голям от риска от остра хемолиза в резултат от внезапното спиране на лекарствения продукт, лечението може да не се спира чрез постепенно намаляване на дозата, но пациентът трябва да бъде наблюдаван за признаци на остра хемолиза с влошаваща се анемия.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени данни при пациенти в старческа възраст. При пациенти в старческа възраст не са препоръчителни изменения на дозата (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на митапиват е проучена при възрастни участници с умерена степен на чернодробно увреждане. Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Митапиват не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Има ограничени данни при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. При пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане не са препоръчителни изменения на дозата (вж. точка 5.2.).
Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Не могат да бъдат направени препоръки за дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Pyrukynd при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни. Не са провеждани неклинични проучвания при ювенилни животни (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Pyrukynd може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели. Таблетките не трябва да се разделят, разтрошават, дъвчат или разтварят, защото понастоящем няма налични данни в подкрепа на други начини на приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Остра хемолиза
След рязко прекъсване или спиране на Pyrukynd е наблюдавана остра хемолиза с последваща анемия (вж. точка 4.8). Трябва да се избягва рязкото прекъсване или спиране на лечението с Pyrukynd. Препоръчва се постепенно намаляване вместо рязко спиране на приложението (вж. точка 4.2). Ако пациентите преустановят рязко лечението, те трябва да бъдат наблюдавани за признаци на остра хемолиза и анемия, освен другите симптоми, налице може да са следните симптоми и признаци: жълтеница, пожълтяване на склерите и тъмна урина.
Ефикасност при различните видове мутации
Двете клинични проучвания фаза 3 ACTIVATE и ACTIVATE-T изключват пациенти, които са хомозиготни за мутацията R479H или които имат 2 мутации, които не са миссенс (без наличието на друга миссенс мутация) в PKLR гена. В клиничното проучване фаза 2 има
10 участници с 2 мутации, които не са миссенс (без наличието на друга миссенс мутация) в гена PKLR и 5 участници, хомозиготни за мутацията R479H. Пациентите с тези мутации е по-малко вероятно да отговорят на лечение с Pyrukynd (вж. точка 5.1). Лечението трябва да се преустанови, ако не се наблюдава клинична полза (вж. точка 4.2).
Лекарствени взаимодействия
Хормонални контрацептиви
Митапиват може да понижи системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (напр. етинилестрадиол) (вж.
точка 4.5). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат консултирани относно употребата на допълнителни или алтернативни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Едновременното приложение на определени лекарствени продукти с митапиват може да доведе до повишен риск от нежелани реакции или промяна на ефикасността на митапиват или промяна на ефикасността на едновременно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид евентуални лекарствени взаимодействия винаги, когато се започва или спира лечението с митапиват или други лекарствени продукти, съпътстващо прилагани с митапиват.
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, тоест може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Митапиват се метаболизира предимно от CYP3A4 и е субстрат за P-гликопротеин (P-gp). Митапиват индуцира CYP3A4 и може също да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и уридин дифосфат глюкуроносилтрансфераза 1A1 (UGT1A1). Митапиват може да инхибира CYP3A4. Митапиват може да индуцира и инхибира P-gp (вж. точка 5.2).
Ефекти на други лекарствени продукти върху митапиват
Инхибитори на CYP3A4
Ефектът на итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4) върху фармакокинетиката на единична доза митапиват е оценен в едно фаза 1 проучване. Итраконазол повишава AUC0-t, AUC∞ и Cmax на митапиват съответно 4,7 пъти, 4,9 пъти и 1,7 пъти. Повишените експозиции на митапиват в плазмата може да повишат риска от нежелани реакции. Съпътстващата употреба на инхибитори на CYP3A4 с митапиват трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Ако съпътстващата употреба на инхибитор на CYP3A4 е неизбежна, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за повишен риск от нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Индуктори на CYP3A4
Ефектът на рифампицин (силен индуктор на CYP3A4) върху фармакокинетиката на единична доза митапиват е оценен в едно фаза 1 проучване. Рифампицин понижава AUC0-t, AUC∞ и Cmax на митапиват съответно с 91%, 91% и 77%. Понижените експозиции на митапиват в плазмата може да намалят ефикасността на митапиват. Съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A4 с митапиват трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Ако съпътстващата употреба на индуктор на CYP3A4 е неизбежна, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за намалена ефикасност на митапиват.
Средства, намаляващи стомашната киселинност
Митапиват демонстрира pH-зависима разтворимост (вж. точка 5.2) и едновременното приложение със средства, намаляващи стомашната киселинност (напр. фамотидин) може да понижи абсорбцията на митапиват (вж. точка 4.4). Съпътстващата употреба на митапиват с лекарствени продукти, които повишават стомашното pH, не е оценена в клиничното проучване за лекарствени взаимодействия. Ако съпътстващата употреба на средства за намаляване на стомашната киселинност е неизбежна, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за намалена ефикасност на митапиват.
Ефект на митапиват върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Ефектът на митапиват (100 mg два пъти дневно) върху фармакокинетиката на единична доза мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) е оценен в проучване фаза 1. Митапиват в стационарно състояние намалява AUC (AUC0-t, AUC∞) и Cmax на мидазолам съответно с 53% и 37%. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисля използването на алтернативни терапии, които не са чувствителни субстрати на CYP3A4 (вж. точка 4.4). Ако едновременното приложение на митапиват с чувствителни субстрати на CYP3A4 е неизбежно, пациентите
трябва да бъдат внимателно наблюдавани особено когато субстратите са с тесен терапевтичен индекс (напр. алфенатил, карбамазепин, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).
Хормонални контрацептиви
Митапиват може да промени системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на CYP3A4 (напр. етинилестрадиол) (вж. точка 4.4) и може да повлияе тяхната ефикасност (вж. точка 4.6).
Субстрати на UGT1A1, CYP2B6 и CYP2C
Въз основа на данни in vitro митапиват може да индуцира UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (вж. точка 5.2) и може да понижи системната експозиция на субстратите на тези ензими (напр. иринотекан [UGT1A1], бупропион [CYP2B6], омепразол [CYP2C19], репаглинид [CYP2C8], варфарин [CYP2C9]). Съпътстващата употреба на митапиват със субстрати на тези ензими не е оценена в клиничните проучвания за лекарствени взаимодействия. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисли използването на алтернативни терапии, които не са субстрати на UGT1A1 или чувствителни субстрати на CYP2B6 или CYP2C (вж. точка 4.4).
Ако едновременното приложение е неизбежно, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за загуба на терапевтичен ефект на субстратите на тези ензими, особено когато те са с тесен терапевтичен индекс (напр. иринотекан [UGT1A1], циклофосфамид [CYP2B6], валпроева киселина [CYP2C19], паклитаксел [CYP2C8], варфарин, фенитоин [CYP2C9]).
Субстрати на P-gp
Въз основа на данни in vitro митапиват може да индуцира и инхибира P-gp (вж. точка 5.2) и може да променя системната експозиция на субстрати (напр. дабигатран етексилат) на този транспортер. Съпътстващата употреба на митапиват със субстрати на P-gp не е оценена в клинично проучване за лекарствени взаимодействия. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисли използването на алтернативни терапии, които не са субстрати на P-gp (вж.
точка 4.4). Ако едновременното приложение на митапиват със субстрати на P-gp е неизбежно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, особено когато субстратите са с тесен терапевтичен индекс (напр. колхицин, дигоксин).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да избягват бременност, докато приемат Pyrukynd.
Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция по време на лечението с Pyrukynd и за най-малко 1 месец след последната доза. Митапиват може да понижи системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на CYP3A4 (вж. точки 4.4 и 4.5). Трябва да се обмислят допълнителни или алтернативни методи за контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на митапиват при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Pyrukynd не се препоръчва по време на бременност при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали митапиват и/или метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи терапията с Pyrukynd, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на митапиват върху фертилитета при хора. Проучванията при животни показват обратими ефекти върху женските и мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Докато се приема митапиват, способността на жената или на мъжа да заченат може да бъде повлияна.
Pyrukynd повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни, когато шофират или работят с машини, ако получат безсъние по време на лечението с Pyrukynd (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Оценката за безопасност на Pyrukynd се основава на опита от едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване при възрастни пациенти с ПК дефицит, които не получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE), и едно клинично проучване с едно рамо при възрастни пациенти с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE-T).
Най-честата нежелана реакция и в двете проучвания е безсъние (19,4%), а най-често наблюдаваните отклонения в лабораторните показатели са понижен естрон (мъже) (43,5%) и понижен естрадиол (мъже) (8,7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакциите, свързвани с Pyrukynd, установени в клинични проучвания при пациенти с ПК дефицит, са дадени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота според MedDRA: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляващата сериозност.
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Психични нарушения | Безсъние | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Горещи вълни | |
| Изследвания | Понижен естрон (мъже) | Повишен тестостерон в кръвта (мъже)Понижен естрадиол (мъже) |
Описание на избрани нежелани реакции
Остра хемолиза
Рязкото прекъсване или спиране на Pyrukynd може да доведе до остра хемолиза (вж. точка 4.4). За насоки как да бъде прекъснато или спряно лечението вижте точка 4.2.
В едно фаза 2 проучване 2 от 52 пациенти (3,8%) получават хемолиза при внезапно спиране на Pyrukynd, включително 1 сериозно нежелано събитие на остра хемолиза. И при двамата пациенти, които получават начална доза Pyrukynd 300 mg два пъти дневно, по време на първите 3 седмици от лечението се наблюдава бързо и голямо повишение на Hb. Това е последвано от внезапно спиране на Pyrukynd без постепенно намаляване на дозата, което довежда до остра хемолиза с анемия. Пациентите, които са пропуснали няколко дози Pyrukynd по-късно в курса на лечение, или при които дозата е постепенно понижена, не получават събития на остра хемолиза.
Промени в нивата на половите хормони
Митапиват е слаб ароматазен инхибитор in vitro. В ACTIVATE 1 от 16 (6,3%) мъже получава повишения на тестостерона до над нивата на нормата, а 2 от 16 (12,5%) и 9 от 16 (56,3%) мъже получават понижения съответно на естрадиола и естрона под долната граница на нормата. В ACTIVATE-T 1 от 7 мъже (14,3%) получава понижение на естрона под долната граница на нормата. Тези промени в хормоналните нива се запазват през целия период на проучването.
При пациентите, които спират Pyrukynd в края на основния период, хормоналните промени са обратими. Анализът на половите хормони при пациенти от женски пол е ограничен поради физиологичните вариации в хормоналните нива, очаквани през нормалния менструален цикъл, и различните видове хормонални контрацептиви, използвани от тях.
Безсъние
В ACTIVATE се съобщава за безсъние с подобна честота сред пациентите, които получават Pyrukynd, и пациентите, които получават плацебо, съобщава се и при 6 от 27 (22,2%) пациенти в ACTIVATE-T. В едно проучване фаза 2 5 от 27 (18,5%) пациенти, лекувани с 50 mg два пъти дневно, и 16 от 25 (64%) пациенти, лекувани с 300 mg два пъти дневно, получават безсъние по време на основния период.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клиничните проучвания при пациенти с ПК дефицит са оценени дози митапиват до 300 mg два пъти дневно. Здрави доброволци получават до 2 500 mg като единична доза и 700 mg два пъти дневно за 14 дни. Един пациент в едно клинично проучване приема 150 mg два пъти дневно, доза по-голяма от препоръчителната доза в това проучване (50 mg два пъти дневно), и не получава никакви свързани с това нежелани събития.
Пациентите, които получават по-висока от препоръчителната максимална доза 50 mg два пъти дневно в клиничните проучвания, съобщават нежелани събития, съвместими с профила на безопасност на митапиват при всички пациенти.
В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат лекувани симптоматично и да им бъдат осигурени подходящи поддържащи мерки според нуждата.
Фармакологични свойства - Pyrukynd 50 mg
Фармакотерапевтична група: Други хематологични средства, АТС код: B06AX04 Механизъм на действие
Митапиват е активатор на пируват киназата и действа като се свързва пряко с тетрамера на пируват киназата. При ПК дефицит пируват киназата (PKR) в червените кръвни клетки (RBC) е във форма, претъпяла мутация, което води до понижени нива на аденозин трифосфат (ATP), скъсен живот на RBC и хронична хемолиза. Митапиват подобрява енергийната хомеостаза на RBC, като повишава активността на PKR.
Фармакодинамични ефекти
При здрави доброволци се наблюдават понижения на 2,3-дифосфоглицерат и повишения на концентрациите на ATФ след приложение на митапиват до достигане на стационарно състояние. Промените в тези фармакодинамични маркери не се считат за значими за оценката на активността му при участници с ПК дефицит, при тях трябва да се разчита само на клинични параметри.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Pyrukynd е оценена в 2 многонационални клинични проучвания фаза 3 при пациенти с ПК дефицит: ACTIVATE и ACTIVATE-T.
Пациенти с ПК дефицит, които не получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE) Ефикасността на Pyrukynd е проучена в едно многонационално, рандомизирано, двойносляпо, с плацебо-контролирано клинично проучване (ACTIVATE) на 80 възрастни пациенти с ПК дефицит, които не получават редовно кръвопреливания, дефинирани като получили не повече от 4 кръвопреливания през 52-седмичния период преди лечението и никакви кръвопреливания през 3-месечния период преди лечението. Пациентите са включени, ако имат документирано наличие на най-малко 2 мутантни алела в PKLR гена, от които най-малко 1 е миссенс мутация, и концентрация на Hb по-малка или равна на 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Пациентите, хомозиготни за R479H мутацията или с 2 мутации които не са миссенс (без наличието на друга миссенс мутация) в PKLR гена, са изключени, защото тези пациенти не постигат отговор по отношение на нивото на Hb (промяна от изходното ниво на Hb ≥ 1,5 g/dl или ≥ 1,5 g/dl, или
≥ 0,9 mmol/l) при > 50% оценки) във фаза 2 проучването за определяне на дозата. Рандомизацията е стратифицирана по средната стойност на концентрациите на Hb при скрининга (< 85 спр. ≥ 85 g/l; < 8,5 спрямо ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 спрямо ≥ 5,3 mmol/l) и категорията мутация на PKLR гена (миссенс/миссенс спрямо миссенс/която не е миссенс). След период на титриране на дозата с 2 последователни стъпки за повишаване на дозовото ниво до 50 mg два пъти дневно пациентите продължават на фиксирана доза Pyrukynd за 12 седмици.
От 80-те пациенти с ПК дефицит 40 пациенти са рандомизирани на Pyrukynd. Тридесет и пет от 40-те (87,5%) пациенти, които получават Pyrukynd, получават оптимизирана доза 50 mg два пъти дневно след периода на титриране на дозата. Медианата на продължителността на лечението с Pyrukynd е 24,1 седмици (диапазон 23,6 до 27,4 седмици). Като цяло 30 (75%) пациенти имат експозиция на Pyrukynd за > 24 седмици. Сред 80-те рандомизирани пациенти медианата на възрастта е 32,5 години (диапазон 18 до 78), като 40% са мъже. Расовата принадлежност се съобщава при 87,5% от пациентите, от тях 75% са от бялата раса, 10% са от азиатски произход, 1,3% са коренни жители на Хаваите/други тихоокеански острови, а 1,3% са от други раси.
Характеристики на заболяването на изходното ниво са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с ПК дефицит, които не получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE)
| Характеристики на заболяването на изходното ниво1 | ОбщоN=80 |
| Хемоглобин (g/l)2, n Медиана(min, max) | 8085,08(64,0; 102,3) |
| PKLR генотип, n (%)Миссенс/миссенс Миссенс/не е миссенс | 55 (68,8)25 (31,3) |
| Ретикулоцит (фракция на 1), nМедиана (min, max) | 800,4009(0,038; 0,827) |
| Индиректен билирубин (µmol/l), n Медиана(min, max) | 7674,647(11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), nМедиана (min, max) | 79223,5(101,0; 1190,5) |
| Хаптоглобин (g/l), n Медиана(min, max) | 800,030(0,03; 0,70) |
| Феритин (µg/l), n Медиана(min, max) | 77479,420(21,36; 5890,25) |
| Категория по T-скор от DXA на феморалната кост, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0Липсва | 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) |
| Минала анамнеза за спленектомия, n (%) | 58 (72,5) |
| Минала анамнеза за холецистектомия, n (%) | 58 (72,5) |
| Предишна хелатираща терапия, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия, LDH: лактат дехидрогеназа.
1 n е броят пациенти, при които не липсват данни.
2 Hb на изходното ниво в g/dl: медиана 8,51 (диапазон: 6,4 до 10,2). Hb на изходното ниво в mmol/l: медиана 5,28 (диапазон: 4,0 до 6,3).
Първичната крайна точка, отговорът на Hb, се дефинира като повишение на концентрацията на Hb ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) спрямо изходното ниво, поддържано при 2 или повече оценки по график (Седмици 16, 20 и 24) по време на периода с приложение на фиксирана доза без кръвопреливания. Резултатите за ефикасност са дадени в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с ПК дефицит, които не получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE)
| Pyrukynd1N=40 | Плацебо1N=40 | Разлика1 | ||
| Първична крайна точка | n (%) | n (%) | Коригирана разлика2(95% CI) | p-стойност |
| Отговор на Hb | 16 (40%) | 0 | 39,3(24,1; 54,6) | < 0,0001 |
| Pyrukynd1N=40 | Плацебо1N=40 | Разлика1 | ||
| Вторични крайни точки3 | Средна стойност по LS95% CI | Средна стойност по LS95% CI | Разлика в средните стойности по LS(95% CI) | p-стойност |
| Хемоглобин (g/l)4 | 16,73(12,60; 20,86) | -1,48(-5,63; 2,67) | 18,21(12,41; 24,01) | < 0,0001 |
| Индиректенбилирубин (µmol/l) | -21,16(-29,59; -12,72) | 5,10(-3,00; 13.21) | -26,26(-3,.82, -14,70) | < 0,0001 |
| Ретикулоцити (фракция на 1) | -0,0973(-0,1252; -0,0694) | 0,0038(-0,0239; 0,0315) | -0,1011(-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99(-124,47; -59,50) | -21,18(-53,30; 10,94) | -70,81(-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Хаптоглобин (g/l) | 0,169(0,088; 0,251) | 0,012(-0,070; 0,094) | 0,158(0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: доверителен интервал, Hb: хемоглобин, LDH: лактат дехидрогеназа, LS: метод на най-малките квадрати.
1 Всички p-стойности са 2-странни.
2 Разлика, коригирана за стратификационните фактори на рандомизацията.
3 Вторичните крайни точки са средната промяна от изходното ниво на Седмици 16, 20 и 24 на Hb, индиректен билирубин, ретикулоцити, LDH и хаптоглобин.
4 Коригираната разлика в g/dl e 1,82 (95% CI: 1,24; 2,40). Коригираната разлика в mmol/l e 1,13 (95% CI:
0,77; 1,49).
По време на проучването 2 (5,0%) пациенти в рамото на Pyrukynd и 7 (17,5%) пациенти в рамото на плацебо получават кръвопреливания.
Петнадесет от 16-те пациенти с отговор на Hb в ACTIVATE продължават в дългосрочно разширено проучване и са оценяеми за поддържане на отговора. Тринадесет поддържат повишените концентрации на Hb от изходното ниво над прага на отговора от ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl;
≥ 0,9 mmol/l) при последната налична оценка на Hb, без да се нуждаят от кръвопреливания. Медианата на продължителността на отговора при 16-те пациенти с отговор на Hb е 6,9 месеца (диапазон 3,3 до 18,4+ месеца).
Пациенти с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE-T) Ефикасността на Pyrukynd е проучена в едно многонационално, клинично проучване с едно рамо (ACTIVATE-T) при 27 възрастни пациенти с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания. Пациентите, които получават редовно кръвопреливания, са дефинирани като получили минимум 6 епизода на кръвопреливане и анамнеза за кръвопреливания, направени средно не по-често от веднъж на всеки 3 седмици по време на 52-седмичния период преди подписване на информираното съгласие. Няма ограничения на количеството единици RBC, получени по време на 52-седмичния период преди информираното съгласие. Пациентите са включени, ако имат документирано наличие на най-малко 2 мутантни алела в гена PKLR, от които най-малко 1 е с миссенс мутация. Пациентите, хомозиготни за R479H мутацията или с 2 мутации, които не са миссенс (без наличието на друга миссенс мутация) в гена PKLR, са изключени, тъй като тези пациенти не постигат отговор на Hb (промяна от изходното ниво на Hb ≥ 1,5 g/dl или ≥ 1,5 g/dl, или ≥ 0,9 mmol/l) при > 50% оценки) в проучването фаза 2 за определяне на дозата. След период на титриране на дозата с 2 последователни стъпки за повишаване на дозовото ниво до 50 mg два пъти дневно пациентите продължават на фиксирана доза Pyrukynd за 24 седмици.
Сред 27-те лекувани пациенти медианата на продължителността на лечение с Pyrukynd е 40,3 седмици (диапазон 16,3 до 46,3 седмици). Общо взето 20 (74,1%) пациенти имат експозиция на Pyrukynd за > 40 седмици. Двадесет и пет от 27-те (92,6%) пациенти, които получават Pyrukynd, получават оптимизирана доза 50 mg два пъти дневно след периода на
титриране на дозата. Медианата на възрастта е 36 години (диапазон 18 до 68 години) и 25,9% са мъже; расовата принадлежност се съобщава при 85,2% от пациентите, от тях 74,1% са от бялата
раса и 11,1% са от азиатски произход. Характеристиките на заболяването на изходното ниво са дадени в Таблица 6.
Таблица 6: Характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE-T)
| Характеристики на заболяването на изходното ниво1 | PyrukyndN=27 |
| Хемоглобин (g/l)2, n Медиана(min, max) | 2791,0(74; 109) |
| PKLR генотип, n (%)Миссенс/миссенс Миссенс/не-миссенс | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Феритин (µg/l), n Медиана(min, max) | 18748,445(163,42; 5357,04) |
| Трансфузионен товарБрой епизоди на кръвопреливане, стандартизирани до24 седмици, n Медиана (min, max) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Брой трансфузирани единици RBC, стандартизирани до24 седмици, nМедиана (min, max) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Категория по T-скор от DXA на феморалната кост, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0Липсва | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Минала анамнеза за спленектомия, n (%) | 21 (77,8) |
| Минала анамнеза за холецистектомия, n (%) | 23 (85,2) |
| Предишна хелатираща терапия, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия, RBC: червени кръвни клетки.
1 n е броят пациенти, при които не липсват данни.
2 Hb на изходното ниво в g/dl: медиана 9,10 (диапазон: 7,4 до 10,9). Hb на изходното ниво в mmol/l: медиана 5,64 (диапазон: 4,6 до 6,8).
Първичната крайна точка – отговор, изразен чрез намаляване на кръвопреливанията се дефинира като ≥ 33% понижение на броя трансфузирани единици RBC по време на периода с фиксирана доза в сравнение с историческия трансфузионен товар, стандартизиран до
24 седмици.
Резултатите за ефикасност при пациентите с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания, са дадени в Таблица 7.
Таблица 7: Резултати за ефикасност при пациенти с ПК дефицит, които получават редовно кръвопреливания (ACTIVATE-T)
| Крайна точка | PyrukyndN=27 |
| Пациенти с отговор - намаляване на кръвопреливанията, n (%)95% CI | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Крайна точка | PyrukyndN=27 |
| Процентно понижение на единиците RBC от изходното ниво1≥ 33 до < 50%, n (%)≥ 50%, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Пациенти, които не се нуждаят от кръвопреливане, n (%)95% CI | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
CI: доверителен интервал, RBC: червени кръвни клетки.
1 Изчислено като общ брой единици RBC, трансфузирани през 52-те седмици преди информираното съгласие, стандартизирани до 24 седмици.
2 Един пациент с ≥ 50% понижение на единиците RBC от изходното ниво не е имал отговор при анализа на първичната крайна точка (отговор с намаляване на кръвопреливанията), тъй като е получил
< 12 седмици лечение в периода с фиксирана доза.
Всичките 6 (22,2%) участници, които не се нуждаят от кръвопреливане в ACTIVATE-T, продължават да не се нуждаят от кръвопреливане в дългосрочното разширено проучване. Медианата на продължителността на отговора при 6-те пациенти е 17,0 месеца (диапазон 11,5+ до 21,8+ месеца).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pyrukynd в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на ПК дефицит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Pyrukynd не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те имат различен от по-младите пациенти отговор.
Фармакокинетиката на митапиват е описана при здрави възрастни и пациенти с ПК дефицит. Митапиват се абсорбира лесно, разпределя се екстензивно и показва нисък клиърънс след перорално приложение.
Наблюдава се автоиндукция на клиърънса на митапиват при многократно приложение.
Фармакокинетиката на митапиват показва ниска до умерена вариабилност при здрави възрастни участници.
Абсорбция
Митапиват се абсорбира лесно след единична доза и при многократно прилагане, както при здрави участници, така и при пациенти с ПК дефицит. Стойностите на медианата на Tmax в стационарно състояние са от 0,5 до 1 час след приложение на дозата в целия проучен дозов диапазон (5 mg до 700 mg два пъти дневно).
Абсолютната бионаличност след единична доза е приблизително 73%.
Митапиват демонстрира зависима от pH разтворимост. Висока разтворимост се наблюдава до pH 5,5, като разтворимостта намалява при по-високо pH, което може да понижи абсорбцията на митапиват.
Ефект на храната
След приложение на единична доза при здрави участници и храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 900 до 1 000 калории общо, с 500 до 600 калории от мазнини,
250 калории от въглехидрати и 150 калории от белтъци) няма промяна в AUCinf, докато Cmax на митапиват се понижава с 42%. Приложението на митапиват с храна с високо съдържание на мазнини няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на митапиват.
Разпределение
Митапиват е свързан във висока степен с плазмените протеини (97,7%) и има ниско разпределение в RBC. Средният обем на разпределение (Vz) е 135 l.
Биотрансформация
In vitro проучванията показват, че митапиват се метаболизира предимно от CYP3A4. Непромененият митапиват е основният циркулиращ компонент след приложение на единична перорална доза 120 mg радиоизотопно маркиран митапиват при здрави участници.
In vitro проучвания за лекарствени взаимодействия Метаболитни пътища
Митапиват индуцира CYP3A4 и може също да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT1A1. Митапиват може да инхибира CYP3A4.
Лекарствени транспортерни системи
Митапиват е субстрат на P-gp и може да индуцира и инхибира P-gp. Елиминиране
Митапиват има средно t1/2 в диапазона от 16,2 до 79,3 часа след приложение на единични перорални дози (5 до 2 500 mg) на гладно при здрави участници. Получената от популационен фармакокинетичен анализ медиана на CL/F в стационарно състояние е 11,5; 12,7 и 14,4 l/h съответно за схемите 5 mg два пъти дневно, 20 mg два пъти дневно и 50 mg два пъти дневно.
След еднократно перорално приложение на радиоизотопно маркиран митапиват на здрави участници общото възстановяване на приложената радиоактивна доза е 89,1%, с 49,6% в урината (2,6% непроменен) и 39,6% във фецеса (по-малко от 1% непроменен).
Линейност/нелинейност
AUC и Cmax на митапиват се повишават пропорционално на дозата в рамките на клинично значимия дозов диапазон от 5 до 50 mg два пъти дневно при здрави участници и при пациенти с ПК дефицит.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на митапиват въз основа на възрастта, пола, расовата принадлежност или телесното тегло.
Старческа възраст
В клиничните проучвания ACTIVATE и ACTIVATE-T има 5 пациенти на 65-годишна възраст или по-възрастни, които получават митапиват. Не се наблюдават разлики във фармакокинетиката при тези пациенти в сравнение с по-младите пациенти.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на митапиват е проучена при възрастни участници с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). След перорално приложение на единична доза
50 mg митапиват участници с умерена степен на чернодробно увреждане са показали 36% по-голяма експозиция (AUC∞) на митапиват в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Тази разлика в експозицията не се счита за клинично значима. Средните геометрични стойности на Cmax са сходни между групите. Не са наблюдавани съществени промени в свързването с плазмените протеини или елиминационния полуживот при участници с умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение със здрави контроли. Митапиват не е проучван при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Бъбречно увреждане
Ефектите на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на митапиват са оценени като част от популационния фармакокинетичен анализ. 24 пациенти са с лека (изчислена скорост на гломерулна филтрация[eGFR] ≥ 60 до < 90 ml/min/1,73 m2) и 4 с умерена (eGFR ≥ 30 до
< 60 ml/min/1,73 m2) степен на бъбречно увреждане. AUC в стационарно състояние е подобна между пациенти с нормална бъбречна функция и лека степен на бъбречно увреждане.
Средногеометричната стойност за AUC в стационарно състояние, получена от малкия брой пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане е по-висока отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, но в рамките на диапазона на AUC в стационарно състояние, наблюдаван при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2). Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на митапиват при пациенти деца и юноши на възраст по-малко от 18 години не е проучена.
Фармацевтични данни - Pyrukynd 50 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Манитол (E421)
Натриев стеарилфумарат Филмово покритие
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Лактоза монохидрат Триацетин
Индигокармин алуминиев лак (E132) Печатно мастило
Шеллак (E904)
Черен железен оксид (E172) Амониев хидроксид (E527)
Таблетките с митапиват се предлагат в блистери от PVC/PCTFE/Al в карта тип „портфейл“, поставени в картонени опаковки.
Опаковки за титриране и поддържане на дозата: Pyrukynd 5 mg филмирани таблетки
Картонена опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки в 4 блистера в карта тип „портфейл“, всяка съдържаща 14 филмирани таблетки.
Pyrukynd 20 mg филмирани таблетки
Картонена опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки в 4 блистера в карта тип „портфейл“, всяка съдържаща 14 филмирани таблетки.
Pyrukynd 50 mg филмирани таблетки
Картонена опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки в 4 блистера в карта тип „портфейл“, всяка съдържаща 14 филмирани таблетки.
Опаковки за постепенно намаляване на дозата: Pyrukynd 5 mg филмирани таблетки
Картонена опаковка, съдържаща 7 филмирани таблетки в блистер в карта тип „портфейл“. Pyrukynd 20 mg филмирани таблетки + Pyrukynd 5 mg филмирани таблетки
Всяка картонена опаковка с 14 филмирани таблетки съдържа: 7 филмирани таблетки Pyrukynd 20 mg
7 филмирани таблетки Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg филмирани таблетки + Pyrukynd 20 mg филмирани таблетки
Всяка картонена опаковка с 14 филмирани таблетки съдържа:
7 филмирани таблетки Pyrukynd 50 mg
7 филмирани таблетки Pyrukynd 20 mg
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.