EXBLIFEP 2 g + 0.5 g - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, други бета- лактамни антибиотици, четвърто поколение цефалоспорини. ATC код: J01DE51

Механизъм на действие

Цефепим проявява бактерицидна активност чрез инхибиране на синтеза на пептидогликанова клетъчна стена в резултат на свързване със и инхибиране на пеницилин-свързващите протеини (PBP). Цефепим обикновено е устойчив на хидролиза от ензимите AmpC от клас C и OXA-48 от клас D.

Енметазобактам е бета-лактамазен инхибитор, сулфон на пеницилановата киселина, структурно сходен с пеницилина. Енметазобактам се свързва с β-лактамазите и предотвратява хидролизата на цефепим. Активен е срещу ESBL от клас А. Енметазобактам не инхибира надеждно KPC карбапенемазата от клас A и не инхибира бета-лактамазите от клас B, клас C или клас D.

Резистентност

Механизмите на бактериална резистентност, които потенциално биха могли да повлияят на цефепим-енметазобактам, включват мутантни или придобити PBP, намалена пропускливост на външната мембрана по отношение на всяко от двете съединения, активен ефлукс на всяко от двете съединения и β-лактамазни ензими, рефрактерни на инхибиране от енметазобактам и способни да хидролизират цефепим.

Антибактериална активност в комбинация с други средства

Не е доказан антагонизъм при in vitro проучвания на комбинации от лекарствени продукти, съдържащи цефепим-енметазобактам и азитромицин, ацтреонам, клиндамицин, даптомицин, доксициклин, гентамицин левофлоксацин, линезолид, метронидазол, триметоприм- сулфаметоксазол или ванкомицин.

Гранични стойности за изпитване за чувствителност

Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) за цефепим-енметазобактам и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика

Доказано е, че антимикробната активност на цефепим най-добре корелира с процента от времето в интервала на прилагане, когато концентрацията на несвързаното активно вещество е над MIC на цефепим-енметазобактам (% fT >MIC). За енметазобактам фармакокинетичният/фармакодинамичният индекс (PK-PD) е процентът от времето в интервала на прилагане, когато концентрацията на несвързаното активно вещество е над праговата концентрация (% fT >CT).

Клинична ефикасност срещу конкретни патогени

Ефикасността е доказана в клинични проучвания срещу патогените, изброени под всяко показание, които са чувствителни към цефепим-енметазобактам in vitro.

Усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит

Грам-отрицателни микроорганизми:

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

  Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени, които са от значение за одобрените показания, въпреки че in vitro проучвания предполагат, че те биха били чувствителни към цефепим и цефепим-енметазобактам при липса на придобити механизми на резистентност:

  Грам-отрицателни микроорганизми:

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella oxytoca

• Serratia marcescens

• Citrobacter freundii

• Citrobacter koseri

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Acinetobacter baumannii

• Pseudomonas aeruginosa

• Enterobacter cloacae

  Грам-положителни микроорганизми:

• Staphylococcus aureus (само чувствителен към метицилин)

  In vitro данните показват, че следните видове не са чувствителни към цефепим-енметазобактам:

• Enteroccocus spp.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с EXBLIFEP в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на инфекции, причинени от грам-отрицателни организми (за целевите показания

„Лечение на усложнени инфекции на пикочните пътища (cUTI), включително остър пиелонефрит“„Лечение на вътреболнична пневмония (HAP), включително пневмония, вентилатор-асоциирана (VAP)“ и „Лечение на пациенти с бактериемия, която е възникнала във връзка със или се подозира, че е свързана с някоя от изброените по-горе инфекции“) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След интравенозно (i.v.) приложение на 2 g цефепим и 0,5 g енметазобактам в продължение на 2 часа при пациенти със cUTI q8h, пиковите плазмени концентрации (Cmax), оценени в Ден 1 и Ден 7, са 87 – 100 mcg/ml и 17 – 20 mcg/ml съответно за цефепим и енметазобактам.

Няма значима разлика в Cmax и AUC между здрави доброволци и пациенти със cUTI при популационния фармакокинетичен анализ.

Разпределение

Цефепим и енметазобактам се разпределят добре в телесните течности и тъкани, включително в бронхиалната лигавица. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ общият обем на разпределение е 16,9 l за цефепим и 20,6 l за енметазобактам.

Свързването на цефепим със серумните протеини е приблизително 20% и е независимо от концентрацията му в серума. Свързването на енметазобактам със серумните протеини е пренебрежимо.

Проучване на бронхиален лаваж (ELF) при здрави доброволци показва, че цефепим и енметазобактам имат сходно проникване в белите дробове, съответно до 73% и 62% 8 часа след началото на инфузията, като коефициентът на биоразпределение fAUC (ELF/плазма) за целия

8-часов интервал на прилагане е 47% за цефепим и 46% за енметазобактам. Биотрансформация

Цефепим се метаболизира в малка степен. Основният метаболит е N-метилпиролидин (NMP), който представлява приблизително 7% от приложената доза.

Енметазобактам претърпява минимален чернодробен метаболизъм. Елиминиране

Както цефепим, така и енметазобактам се екскретират предимно чрез бъбреците като непроменено вещество.

Средният елиминационен полуживот на цефепим 2 g и енметазобактам 500 mg, приложени в комбинация при пациенти със cUTI, е съответно 2,7 часа и 2,6 часа.

Отделеният в урината непроменен цефепим представлява приблизително 85% от приложената доза.

При енметазобактам приблизително 90% от дозата се екскретира непроменена в урината за

24-часов период от време. Средният бъбречен клирънс на енметазобактам е 5,4 l/h, а средният общ клирънс е 8,1 l/h.

Не се наблюдава кумулиране на цефепим или енметазобактам след многократни интравенозни инфузии, прилагани на всеки 8 часа в продължение на 7 дни при лица с нормална бъбречна функция.

Линейност/нелинейност

Максималната плазмена концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация- време (AUC) на цефепим и енметазобактам се увеличават пропорционално на дозата в целия изследван дозов диапазон (1 грам до 2 грама за цефепим и 0,6 грама до 4 грама за енметазобактам), когато се прилага като еднократна интравенозна инфузия.

Специални популации

Старческа възраст

Фармакокинетиката на цефепим е изследвана при мъже и жени в старческа възраст (на 65 и повече години). Безопасността и ефикасността при пациенти в старческа възраст са сравними с тези при възрастни, докато елиминационният полуживот е малко по-дълъг, а бъбречният клирънс е по-нисък при пациенти в старческа възраст. Необходима е корекция на дозата при пациенти в старческа възраст с намалена бъбречна функция (вж. точки 4.2 и 4.4).

Популационният фармакокинетичен анализ на енметазобактам не показва клинично значима промяна във фармакокинетичните параметри при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

За цефепим, без коригиране на дозата, AUC0inf е приблизително 1,9 пъти, 3 пъти и 5 пъти по- висока съответно за лица с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция и 12 пъти по-висока за лица с ESRD, които са преминали диализа преди приложението на цефепим-енметазабактам, в сравнение с лица с нормална бъбречна функция.

За енметазобактам, без коригиране на дозата, AUC0inf е приблизително 1,8 пъти, 3 пъти и 5 пъти по-висока съответно за лица с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция и 11 пъти по-висока за лица с ESRD, които са преминали диализа преди приложението на цефепим-енметазабактам, в сравнение с лица с нормална бъбречна функция.

За да се поддържа системна експозиция, сходна с тази при хора с нормална бъбречна функция, е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Средният елиминационен полуживот при доброволци на хемодиализа (n=6) след приложение е 23,8 часа и 16,5 часа съответно за цефепим и енметазобактам. При хемодиализа дозата трябва да се приложи веднага след завършване на диализата (вж. точка 4.2). Хемодиализата повишава системния клирънс при пациенти с ESRD, когато диализата е извършена след приложението (клирънс 2,1 l/h и 3,0 l/h съответно за цефепим и енметазобактам) в сравнение със стойностите, когато диализата е извършена преди приложението (клирънс на цефепим и енметазобактам съответно 0,7 l/ h и 0,8 l/h).

Полуживотът на цефепим е 19 часа при продължителна амбулаторна перитонеална диализа.

Повишен бъбречен клирънс

Симулации, използващи популационния фармакокинетичен модел, показват, че пациентите със креатининов клирънс над горната граница на нормата (> 150 ml/min) имат 28% намаление на системната експозиция в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (80 -

150 ml/min). В тази популация, въз основа на фармакокинетични/фармакодинамични съображения, се препоръчва удължаване на продължителността на инфузията до 4 часа, за да се поддържа подходяща системна експозиция (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

При прилагане на единична доза от 1 g кинетиката на цефепим е непроменена при пациенти с чернодробно увреждане.

Енметазобактам претърпява минимален чернодробен метаболизъм и има нисък потенциал за промяна на фармакокинетиката при наличие на чернодробно увреждане. Следователно не е необходимо коригиране на дозата.

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на цефепим-енметазобактам все още не е оценена при пациенти от раждането до 18-годишна възраст.

L-аргинин

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Съществува физикохимична несъвместимост със следните антибиотици: метронидазол, ванкомицин, гентамицин, тобрамицинов сулфат и нетилмицинов сулфат. Ако е показано съпътстващо лечение, тези средства трябва да се прилагат отделно.

2 години

След реконституиране

Реконституираният флакон трябва да се разреди незабавно. След разреждане

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 6 часа при 2 °C до 8 °C, последвано от 2 часа при 25 °C.

От микробиологична гледна точка, освен ако методът на отваряне/реконституиране/разреждане изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон 20 ml (прозрачно стъкло тип I) със запушалка (бромобутилова гума) и отчупваща се обкатка.

Опаковка от 10 флакона.

Този лекарствен продукт е за интравенозна инфузия и всеки флакон е само за еднократна употреба.

При приготвянето на инфузионния разтвор трябва да се спазва асептична техника.

Приготвяне на дозите

Цефепим-енметазобактам е съвместим с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, глюкоза 5% инжекционен разтвор и комбинация от глюкоза инжекционен разтвор и натриев хлорид инжекционен разтвор (съдържащ 2,5% глюкоза и 0,45% натриев хлорид).

EXBLIFEP се доставя като сух прах в еднодозов флакон, който трябва да бъде реконституиран и допълнително разреден преди интравенозна инфузия, както е посочено по-долу.

За да приготвите необходимата доза за интравенозна инфузия, реконституирайте флакона, както е определено в Таблица 3 по-долу:

1. Изтеглете 10 ml от инфузионен сак 250 ml (съвместим инжекционен разтвор) и реконституирайте флакона с цефепим-енметазобактам.

2. Смесете внимателно, за да се разтвори. Реконституираният разтвор на цефепим- енметазобактам ще има приблизителна концентрация на цефепим 0,20 g/ml и приблизителна концентрация на енметазобактам 0,05 g/ml. Окончателният обем е приблизително 10 ml.

   ВНИМАНИЕ! РЕКОНСТИТУИРАНИЯТ РАЗТВОР НЕ Е ПРЕДНАЗНАЧЕН ЗА ДИРЕКТНО ИНЖЕКТИРАНЕ.

   Реконституираният разтвор трябва да се разреди допълнително, незабавно, в инфузионен сак 250 ml (съвместим инжекционен разтвор) преди интравенозната инфузия. За да разредите реконституирания разтвор, изтеглете цялото или част от реконституираното съдържание на флакона и го добавете обратно в инфузионния сак съгласно Таблица 3 по-долу.

3. Интравенозната инфузия на разредения разтвор трябва да приключи в рамките на 8 часа, ако се съхранява в хладилник (т.е. при 2°C до 8°C; като е бил охладен за по-малко от 6 часа, преди да бъде оставен да достигне стайна температура и след това да се приложи при стайна температура за период от 2 или 4 часа).

Таблица 3: Приготвяне на дози цефепим-енметазобактам

Преди употреба огледайте флакона. Той трябва да се използва само ако разтворът не съдържа частици. Използвайте само бистри разтвори.

Подобно на други цефалоспорини, разтворите на цефепим-енметазобактам могат да придобият жълт до кехлибарен цвят в зависимост от условията на съхранение. Това обаче не оказва отрицателно влияние върху ефекта на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.