MINJUVI 200 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - MINJUVI 200 mg
MINJUVI е показан в комбинация с леналидомид, последвана от монотерапия с MINJUVI, за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен B-едроклетъчен лимфом (DLBCL), които не са подходящи за трансплантация на автоложни стволови клетки (ASCT).
MINJUVI е показан в комбинация с леналидомид и ритуксимаб за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен фоликуларен лимфом (ФЛ) (степени 1-3а) след най-малко една линия на системна терапия.
MINJUVI трябва да се прилага от медицински специалист с опит в лечението на пациенти с рак.
Препоръчителна премедикация
Премедикация за намаляване на риска от реакции, свързани с инфузията, трябва да се приложи 30 минути до 2 часа преди инфузията на тафазитамаб. При пациенти, които не получат реакции, свързани с инфузията, по време на първите 3 инфузии, премедикацията е по избор за последващи инфузии.
Премедикацията може да включва антипиретици (напр. парацетамол), хистамин H1 рецепторни блокери (напр. дифенхидрамин), хистамин H2 рецепторни блокери (напр. циметидин) и/или глюкокортикостероиди (напр. метилпреднизолон).
Лечение на реакции, свързани с инфузията
Ако възникне реакция, свързана с инфузията (степен 2 и по-висока), инфузията трябва да се прекъсне. Освен това трябва да се започне подходящо симптоматично лечение. След като признаците и симптомите отшумят или намалеят до степен 1, инфузията MINJUVI може да бъде възобновена при намалена скорост на инфузията (вж. Таблица 1).
Ако пациентът е имал свързана с инфузията реакция от степен 1 до 3, трябва да се прилага премедикация преди следващите инфузии на тафазитамаб.
Комбинация с леналидоми д
Тъй като MINJUVI е показан за приложение в комбинация с леналидомид, моля, вижте Кратката характеристика на продукта (КХП) на леналидомид за препоръки относно профилактика с антитромботични лекарства.
Дозировка
Препоръчителна доза за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен
DLBCL
Препоръчителната доза MINJUVI е 12 mg на kg телесно тегло, прилагана като интравенозна инфузия по следната схема:
-
Цикъл 1: инфузия в ден 1, 4, 8, 15 и 22 от цикъла.
-
Цикли 2 и 3: инфузия в ден 1, 8, 15 и 22 от всеки цикъл.
-
Цикъл 4 до прогресия на заболяването: инфузия в ден 1 и 15 от всеки цикъл. Всеки цикъл е по 28 дни.
В допълнение пациентите трябва да приемат самостоятелно капсули леналидомид при препоръчителна начална доза 25 mg дневно в дни 1 до 21 от всеки цикъл. Началната доза и последващите дози могат да бъдат коригирани според КХП на леналидомид.
MINJUVI плюс леналидомид в комбинация се дават в течение на до дванадесет цикъла.
Лечението с леналидомид трябва да се спре след максимум дванадесет цикъла на комбинирана терапия. Пациентите трябва да продължат да получават инфузии MINJUVI като самостоятелно средство в ден 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Препоръчителна доза за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ФЛ след най-малко една линия на системна терапия
Препоръчителната доза MINJUVI е 12 mg на kg телесно тегло, прилагана като интравенозна инфузия по следната схема:
-
Цикли 1 до 3: инфузия в ден 1, 8, 15 и 22 от всеки цикъл.
-
Цикли 4 до 12: инфузия в ден 1 и 15 от всеки цикъл. Всеки цикъл е по 28 дни.
Препоръчителната начална доза ритуксимаб е 375 mg/m2, прилагана като интравенозна инфузия по следната схема:
-
Цикъл 1: в ден 1, 8, 15 и 22.
-
Цикли 2 до 5: в ден 1 от всеки цикъл.
Всеки цикъл е по 28 дни. Моля, вижте КХП за интравенозните лекарствени форми на ритуксимаб за информация относно начина на приложение, премедикацията и лекарствата за профилактика.
В допълнение пациентите трябва да приемат самостоятелно капсули леналидомид при препоръчителна начална доза 20 mg дневно в дни 1 до 21 от всеки 28-дневен цикъл. Началната доза и последващото приемане може да бъде коригирано според КХП на леналидомид.
Когато MINJUVI се прилага в комбинация с леналидомид плюс ритуксимаб, MINJUVI и леналидомид се прилагат в продължение на до дванадесет цикъла, а ритуксимаб за пет цикъла. Лечението с ритуксимаб трябва да се спре след пет цикъла на комбинирана терапия.
Пациентите трябва да продължат да получават инфузии MINJUVI в комбинация с перорален леналидомид до дванадесетия цикъл. Лечението с тафазитамаб плюс леналидомид трябва да се спре след максимум дванадесет цикъла.
Корекции на дозата
Таблица 1 представя корекциите на дозата MINJUVI в случай на нежелани реакции. За корекциите на дозата леналидомид, моля, вижте също КХП за леналидомид.
Таблица1: Корекции на дозата в случай на нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежест | Корекция на дозата |
| Реакции, свързани с инфузията | Степен 2 (умерена) |
-
Незабавно прекъснете инфузията MINJUVI и овладейте признаците и симптомите.
-
След като признаците и симптомите отшумят или намалеят до степен 1, възобновете инфузията MINJUVI с не повече от 50% от скоростта, при която е настъпила реакцията. Ако пациентът не получи допълнителна реакция в рамките на 1 час и жизнените показатели са стабилни, скоростта на инфузия може да се увеличава на всеки 30 минути според поносимостта до скоростта, при която е настъпила реакцията.
| Нежелана реакция | Тежест | Корекция на дозата |
| Степен 3 (тежка) | ||
| Степен 4 (животозастрашаваща) | ||
| Миелосупресия | Брой тромбоцити по-малък от 50 000/μl | |
| Брой неутрофили по-малък от 1 000/μl за поне 7 дниилиБрой неутрофили по-малък от 1 000/μl с повишаване на телесната температура до 38 °C или повечеилиБрой неутрофили по-малък от 500/μl |
-
Незабавно прекъснете инфузията MINJUVI и овладейте признаците и симптомите.
-
След като признаците и симптомите отшумят или намалеят до степен 1, възобновете инфузията MINJUVI с не повече от 25% от скоростта, при която е настъпила реакцията. Ако пациентът не получи допълнителна реакция в рамките на 1 час и жизнените показатели са стабилни, скоростта на инфузия може да се увеличава на всеки 30 минути според поносимостта до максимум 50% от скоростта, при която е настъпила реакцията.
-
Ако след повторното прилагане реакцията възникне отново, незабавно спрете инфузията.
-
Спрете инфузията незабавно и окончателно прекратете лечението с MINJUVI.
-
Спрете MINJUVI и леналидомид и наблюдавайте пълната кръвна картина ежеседмично, докато броят на тромбоцитите стане 50 000/μL или по-висок.
-
Възобновете MINJUVI при същата доза и леналидомид при намалена доза, ако тромбоцитите се върнат до нива ≥ 50 000/μl. Вижте КХП на леналидомид за корекции на дозата.
-
Спрете MINJUVI и леналидомид и наблюдавайте пълната кръвна картина ежеседмично, докато броят на неутрофилите стане 1 000/μl или по-висок.
-
Възобновете MINJUVI при същата доза и леналидомид при намалена доза, ако неутрофилите се върнат до нива ≥ 1 000/μl. Вижте КХП на леналидомид за корекции на дозата.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността MINJUVI при деца под 18 години не са установени. Липсват данни.
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена степен не се изисква корекция на дозата (вж. точка 5.2). При пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека степен (вж. точка 5.2). При пациенти с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен.
Начин на приложение
MINJUVI е предназначен за интравенозно приложение след реконституиране и разреждане.
-
За първата инфузия от цикъл 1 скоростта на интравенозната инфузия трябва да бъде
70 ml/h през първите 30 минути. След това скоростта трябва да се увеличи, за да завърши първата инфузия в рамките на 2,5 часа.
-
Всички следващи инфузии трябва да се прилагат в рамките на 1,5- до 2-часов период.
-
В случай на нежелани реакции, вземете предвид препоръчаните корекции на дозата, представени в Таблица 1.
-
MINJUVI не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти през същата инфузионна система.
-
MINJUVI не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вж. точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията
Могат да възникнат реакции, свързани с инфузията, като такива са съобщавани по-често по време на първата инфузия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на инфузията. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своите медицински специалисти, ако получат признаци и симптоми на реакция, свързана с инфузията, включително висока температура, втрисане, обрив или дихателни проблеми в рамките на
24 часа от инфузията. Преди започване на инфузия на тафазитамаб на пациентите трябва да се приложи премедикация. Въз основа на тежестта на свързаната с инфузията реакция, инфузията тафазитамаб трябва да бъде прекъсната или преустановена и да се започне подходящо симптоматично лечение (вж. точка 4.2).
Миелосупресия
Лечението с тафазитамаб може да причини сериозна и/или тежка миелосупресия, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия (вж. точка 4.8). По време на лечението и преди прилагането на всеки цикъл на лечение трябва да се наблюдава пълната кръвна картина. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция инфузията тафазитамаб трябва да се спре (вж.
Таблица 1). Вижте КХП за леналидомид за корекции на дозата.
Неутропения
По време на лечение с тафазитамаб е съобщавана неутропения, включително фебрилна неутропения. Трябва да се обмисли прилагане на гранулоцит-колоностимулиращи фактори (G-CSF), по-специално при пациенти с неутропения степен 3 или 4. Трябва да се очакват, оценяват и лекуват всички симптоми или признаци на развиваща се инфекция.
Тромбоцитопения
По време на лечение с тафазитамаб е съобщавана тромбоцитопения. Трябва да се обмисли спиране на съпътстващи лекарствени продукти, които могат да увеличат риска от кървене (напр. тромбоцитни антиагреганти, антикоагуланти). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за признаци или симптоми като синини или кървене.
Инфекции
По време на лечение с тафазитамаб при пациенти са се развивали летални и сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции. Тафазитамаб трябва да се прилага при пациенти с активна инфекция само ако инфекцията се лекува по подходящ начин и е добре контролирана. Пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции може да са с повишен риск от инфекция и трябва да се проследяват по подходящ начин.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своите медицински специалистипри поява на висока температура или други данни за потенциална инфекция, като втрисане, кашлица или болка при уриниране.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) по време на комбинирана терапия с тафазитамаб. Пациентите трябва да се наблюдават за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, които могат да предполагат ПМЛ. Симптомите на PML са неспецифични и могат да варират в зависимост от засегнатата област на мозъка. Те включват променен психичен статус, загуба на памет, нарушение на говора, двигателни дефицити (хемипареза или монопареза), атаксия на крайниците, атаксия на походката и зрителни симптоми като хемианопия и диплопия. Ако се подозира ПМЛ, по-нататъшното прилагане на тафазитамаб трябва незабавно да се преустанови. Трябва да се обмисли консултация с невролог. Подходящите диагностични мерки могат да включват ЯМР сканиране, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и повторни неврологични оценки. Ако се потвърди ПМЛ, приемът на тафазитамаб трябва да се преустанови окончателно.
Синдром на туморен лизис
Пациенти с висок туморен товар и високопролиферативен тумор могат да бъдат изложени на повишен риск от синдром на туморен лизис. Има съобщения за синдром на туморен лизис по време на лечението с тафазитамаб. Преди лечение с тафазитамаб трябва да се предприемат подходящи мерки/профилактика в съответствие с местните ръководства. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за синдром на туморен лизис по време на лечението с тафазитамаб.
Отрицателен за CD19 или CD20 ФЛ
Липсват данни за пациенти с отрицателен за CD19 или CD20 ФЛ, лекувани с тафазитамаб в комбинация с леналидомид и ритуксимаб, и е възможно пациентите с отрицателен за CD19 или CD20 ФЛ да получат по-малко ползи в сравнение с пациентите с положителен за CD19 или CD20 ФЛ. Трябва да се вземат предвид потенциалните рискове и ползи, свързани с лечението с тафазитамаб в комбинация с леналидомид и ритуксимаб при пациентите с отрицателен за CD19 или CD20 ФЛ.
Имунизации
Безопасността на имунизация с живи ваксини след терапия с тафазитамаб не е изследвана и не се препоръчва едновременно с терапия с тафазитамаб.
Помощно вещество
Този лекарствен продукт съдържа 37,0 mg натрий на 5 флакона (дозата за пациент с тегло
83 kg), които са еквивалентни на 1,85% от препоръчителния максимален дневен прием на СЗО от 2 g натрий за възрастен.
Този лекарствен продукт съдържа 5,0 mg полисорбат 20 на 5 флакона. Полисорбат 20 може да причини алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
При пациенти от женски пол не трябва да се започва лечение с тафазитамаб в комбинация с леналидомид, освен ако не е изключена бременност. Моля, вижте също КХП за леналидомид.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 3 месеца след края на лечението с тафазитамаб.
Бременност
Проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност върху развитието не са провеждани с тафазитамаб.
Няма данни относно употребата на тафазитамаб при бременни жени. Известно е обаче, че IgG преминава през плацентата и тафазитамаб може да причини изчерпване на феталните В-клетки въз основа на фармакологичните си свойства (вж. точка 5.1). В случай на експозиция по време на бременност новородените трябва да се наблюдават за изчерпване на В-клетките и ваксинациите с живи вирусни ваксини трябва да се отложат до възстановяване на броя на
В-клетките на кърмачето (вж. точка 4.4).
Тафазитамаб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептивни средства.
Леналидомид може да причини ембрио-фетално увреждане и е противопоказан за употреба при бременност и при жени с детероден потенциал, освен ако не са спазени всички условия на програмата за предпазване от бременност при употреба на леналидомид.
Кърмене
Не е известно дали тафазитамаб се екскретира в кърмата. Известно е обаче, че IgG на майката се екскретира в кърмата. Няма данни за употребата на тафазитамаб при жени, които кърмят, и не може да се изключи риск за кърмените деца. Жените трябва да бъдат посъветвани да не кърмят по време на и поне 3 месеца след последната доза тафазитамаб.
Фертилитет
Не са извършвани конкретни проучвания за оценка на потенциалните ефекти на тафазитамаб върху фертилитета. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху мъжките и женските репродуктивни органи в проучване за токсичност при многократно прилагане при животни (вж. точка 5.3).
MINJUVI не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Съобщавана е обаче умора при пациенти, приемащи тафазитамаб, и това трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Пациенти с рецидивиращ или рефрактерен DLBCL
Безопасността на тафазитамаб при пациенти с DLBCL е оценена в открито, многоцентрово, проучване с едно рамо фаза 2 L-MIND при 81 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен DLBCL. Пациентите са получавали тафазитамаб в доза 12 mg/kg интравенозно в комбинация с леналидомид в продължение на максимум 12 цикъла, последвано от монотерапия с тафазитамаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Медианата на продължителността на експозиция на тафазитамаб е 7,7 месеца.
Най-честите нежелани реакции са: инфекции (73%), неутропения (51%), астения (40%), анемия (36%), диария (36%), тромбоцитопения (31%), кашлица (26%), периферен едем (24%), пирексия
(24%), намален апетит (22%).
Най-честите сериозни нежелани реакции са инфекции (26%), включително пневмония (7%), и фебрилна неутропения (6%).
Окончателно прекратяване на приложението на тафазитамаб поради нежелана реакция е настъпило при 15% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на приложението на тафазитамаб, са инфекции и инфестации (5%), нарушения на нервната система (2,5%) и респираторни, гръдни и медиастинални нарушения (2,5%).
Честотата на коригиране на дозата или прекъсване на приложението поради нежелани реакции е 65%. Най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване на лечението с тафазитамаб, са нарушения на кръвта и лимфната система (41%).
Пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ФЛ след най-малко една линия на системна терапия
Безопасността на тафазитамаб при пациенти с ФЛ е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 inMIND при 652 пациенти, включително 546 участници с рецидивиращ или рефрактерен (relapsed or refractory, R/R) фоликуларен лимфом и 106 участници с R/R маргиналнозонов лимфом. Пациентите получават тафазитамаб в доза 12 mg/kg (n = 327) или плацебо (n = 325) интравенозно в комбинация с ритуксимаб 375 mg/m2 интравенозно (в продължение на максимум 5 цикъла) и леналидомид 20 mg перорално (в продължение на максимум 12 цикъла). Лечението с тафазитамаб е спряно
след 12 цикъла. Сред пациентите на тафазитамаб, 83% са подложени на лечение в продължение на 6 или повече месеца. Медианата на продължителността на експозицията на тафазитамаб е 322 дни.
В проучването inMIND най-честите нежелани реакции са инфекции (68%), включително вирусни инфекции (41%) и бактериални инфекции (27%); неутропения (57%), обрив (36,4%),
астения (34,9%), пирексия (19%), тромбоцитопения (17%), анемия (17%), реакция, свързана с
инфузията (15,9%), пруритус (15,6%) и главоболие (10,4%).
Най-честите сериозни нежелани реакции са инфекции (26%), включително вирусни инфекции (13%) и бактериални инфекции (6%); фебрилна неутропения (2,8%), остро бъбречно увреждане (2,8%) и пирексия (1,8%).
Окончателно прекратяване на приложението на тафазитамаб поради нежелана реакция е настъпило при 11,6% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до окончателно прекратяване на приложението на тафазитамаб, са вирусни инфекции (2,4%), включително COVID-19 (1,5%) и свързана с COVID-19 пневмония (1,2%), реакция, свързана с инфузията (0,9%) и пирексия (0,9%).
Честотата на коригиране на дозата тафазитамаб или прекъсване на приложението поради нежелани реакции е 74,9%. Най-честите нежелани реакции, водещи до промяна на дозата тафазитамаб и прекъсване на лечението, са неутропения (38,8%) и вирусни инфекции (23,9%), включително COVID-19 (21,1%) и свързана с COVID-19 пневмония (3,7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции съобщени за тафазитамаб в клиничните изпитвания са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по честота.
Честотата на нежеланите реакции от клиничните изпитвания се основава на честота на нежеланите събития по всякаква причина, при което за част от събитията за дадена нежелана реакция може да има други причини, различни от лекарствения продукт, като например заболяването, други лекарства или несвързани причини. Честотата се определя, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по низходящ ред на сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен DLBCL, които са получавали тафазитамаб в комбинация с леналидомид в клиничното изпитване MOR208C203 (L-MIND)
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Бактериални, вирусни и гъбични инфекции+, включително опортюнистични инфекции с летален изход (напр. бронхопулмонална аспергилоза, бронхит,пневмония и инфекция на пикочните пътища) |
| Чести | Сепсис (включително неутропеничен сепсис) | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени инеопределени (вкл. кисти и полипи) | Чести | Базалноклетъчен карцином |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Фебрилна неутропения+, неутропения+,тромбоцитопения+, анемия, левкопения+ |
| Чести | Лимфопения | |
| Нарушения на имунната система | Чести | Хипогамаглобулинемия |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипокалиемия, намален апетит |
| Чести | Хипокалциемия, хипомагнезиемия | |
| Нарушения на нервната система | Чести | Главоболие, парестезия, дисгеузия |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Много чести | Диспнея, кашлица |
| Чести | Обостряне на хронична обструктивна белодробна болест, запушване на носа | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, запек, повръщане, гадене, коремна болка |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Хипербилирубинемия, повишени трансаминази (включва повишени ALATи/или ASAT), повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив (включва различни видове обрив, напр. обрив, макулопапулозен обрив,пруритичен обрив, еритематозен обрив) |
| Чести | Сърбеж, алопеция, еритем, хиперхидроза | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болка в гърба, мускулни спазми |
| Чести | Артралгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | Повишен креатинин в кръвта |
| Много чести | Астения++, периферен оток, пирексия |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Възпаление на лигавиците |
| Изследвания | Чести | Понижено тегло, повишен C-реактивенпротеин |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Реакция, свързана с инфузията |
+Допълнителна информация за тази нежелана реакция е предоставена в текста по-долу.
++Астения включва астения, умора и неразположение.
В сравнение с честотата при комбинираната терапия с леналидомид, честотата на нехематологичните нежелани реакции при монотерапия с тафазитамаб намалява с поне 10% за намален апетит, астения, хипокалиемия, запек, гадене, мускулни спазми, диспнея и повишен C-реактивен протеин.
Таблица 3: Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ФЛ, които са получавали тафазитамаб в комбинация с ритуксимаб и леналидомид в INCMOR 0208-301 (inMIND)
| Системо-органен клас/Нежелана реакция | Честота (всички степени) | Честота (степен 3-4a) |
| Инфекции и инфестации | ||
| Вирусни инфекцииб | Много чести | Много чести |
| Бактериални инфекциив | Много чести | Чести |
| Пневмония | Много чести | Чести |
| Бронхит | Чести | - |
| Сепсис | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Неутропенияг | Много чести | Много чести |
| Тромбоцитопенияд | Много чести | Чести |
| Анемияе | Много чести | Чести |
| Фебрилна неутропения | Чести | Чести |
| Левкопения | Чести | Нечести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Синдром на туморен разпад | Нечести | Нечести |
| Нарушения на нервната система | ||
| Главоболие | Много чести | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | Нечести |
| Запек | Много чести | Нечести |
| Коремна болкаж | Много чести | - |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Обривз | Много чести | Чести |
| Пруритус | Много чести | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Астенияи | Много чести | Чести |
| Пирексия | Много чести | Чести |
| Втрисане | Чести | - |
| Изследвания | ||
| Повишена ALT | Чести | Нечести |
| Повишена AST | Чести | Нечести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||
| Реакция, свързана с инфузията | Много чести | Нечести |
a Тежестта на нежеланите лекарствени реакции е оценена въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), като степен 1 = лека; степен 2 = умерена, степен 3 = тежка, степен 4 = животозастрашаваща и 5 = смърт.
б Включва вирусна инфекция, COVID-19, свързана с COVID-19 пневмония, коронавирусна инфекция, положителен тест за коронавирус, причинен от цитомегаловирус хориоретинит, реактивиране на цитомегаловирусна инфекция, ротавирусен гастроентерит, генитален херпес, хепатит В, очен херпес, херпес симплекс, реактивиране на херпес симплекс, херпесна вирусна инфекция, херпес зостер, реактивиране на херпес зостер, грип, вирусен ларингит, назален херпес, норовирусна инфекция, орален херпес, инфекция с парагрипен вирус, вирусна пневмония, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, инфекция с респираторен синцитиален вирус, положителен тест за респировирус, риновирусна инфекция, кожен папилом, пневмония с варицела зостер, инфекция с вируса на варицела зостер и вирусна инфекция на горните дихателни пътища.
вВключва бактериална инфекция, коремна инфекция, абсцес, апендицит, асимптоматична бактериурия, атипична пневмония, бактериемия, бактериален сепсис, абсцес на гърдите, бронхопулмонална аспергилоза, гастроентерит, причинен от кампилобактер, инфекция с кампилобактер, цирей, инфекция на мястото на поставяне на катетъра, целулит, холецистит, хроничен синузит, колит, причинен от бактерията clostridium difficile, инфекция с clostridium difficile, инфекция с corynebacterium, инфекция, свързана с изделие, дивертикулит, ушна инфекция, инфекция в ушната мида, емпием, бактериемия, причинена от ентеробактер, еризипел, еритразма, инфекция с escherichia, сепсис в резултат на инфекция с escherichia, очна инфекция, фоликулит, фурункул, бактериемия, причинена от hemophilus, инфекция с hemophilus, гастрит, причинен от хеликобактер, инфекция с хеликобактер, инфектирана киста, инфектирана дермална киста, инфекция на долните дихателни пътища, инфекция с Moraxella, инфекция с mycobacterium chelonae, миоперикардит, мирингит, външен отит, среден отит, перинеална инфекция, периодонтит, бактериален перитонит, пневмония, причинена от pneumocystis jirovecii, пневмония, причинена от Moraxella, пневмония, причинена от пневмококи, пневмония, причинена от стрептококи, постоперативна ранева инфекция, проктит, простатит, сепсис в резултат на инфекция с pseudomonas, кожна инфекция с pseudomonas, инфекция с pseudomonas, белодробен сепсис, дентален пулпит, пиелонефрит, салмонела, септичен шок, синузит, кожна инфекция, мекотъканна инфекция, бактериемия, причинена от стафилококи, стафилококова инфекция, дентален абсцес, зъбна инфекция, инфекция на пикочните пътища, уросепсис, вагинална инфекция и ранева инфекция.
г Включва неутропения и понижен брой неутрофили.
д Включва тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити.
е Включва анемия и понижен хематокрит.
ж Включва коремна болка, стомашно неразположение, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и болка в стомашно-чревния тракт.
з Включва обрив, еритематозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, везикуларен обрив и уртикария.
и Включва астения, неразположение и умора.
Описание на избрани нежелани реакции
Миелосупресия
Лечението с тафазитамаб може да причини сериозна или тежка миелосупресия, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия (вж. точки 4.2 и 4.4).
В проучването L-MIND миелосупресия (т.е. неутропения, фебрилна неутропения, тромбоцитопения, левкопения, лимфопения или анемия) възниква при 65,4% от пациентите, лекувани с тафазитамаб.
Миелосупресията води до прекъсване на тафазитамаб в 41% от случаите и до прекратяване на тафазитамаб в 1,2%.
В проучването inMIND миелосупресия (т.е. неутропения, фебрилна неутропения, тромбоцитопения, левкопения, лимфопения или анемия) възниква при 63,3% от пациентите, лекувани с тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб (група на тафазитамаб) и 63,1% от пациентите, лекувани с леналидомид и ритуксимаб (група на плацебо). Нежеланите хематологични реакции степен 4 включват неутропения, тромбоцитопения и фебрилна неутропения. Миелосупресията води до прекъсване на тафазитамаб в 42,8% от случаите и до прекратяване на тафазитамаб в 1,5%.
Миелосупресията се контролира чрез намаляване на дозата или прекъсване на леналидомид, прекъсване на тафазитамаб и/или ритуксимаб. Освен това при приложение на G-CSF е овладяна тежка неутропения (вж. точки 4.2 и 4.4).
Неутропения/фебрилна неутропения
В проучването L-MIND честотата на неутропения е 51%. Честотата на неутропения степен 3 или 4 е 49%, а на фебрилна неутропения степен 3 или 4 е 12%. Медианата на продължителност на всяка нежелана реакция на неутропения е 8 дни (диапазон 1 – 222 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на неутропения е 49 дни (диапазон 1 – 994 дни).
В проучването inMIND честотата на неутропения е 56,9% в групата на тафазитамаб (тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб) и 54,2% в групата на плацебо (леналидомид и ритуксимаб). Честотата на неутропения степен 3 или 4 е 46,8% в групата на тафазитамаб и 45,5% в групата на плацебо. Честотата на фебрилна неутропения степен 3 или 4 е 4,3% в групата на тафазитамаб и 3,4% в групата на плацебо. Медианата на продължителността на всяка нежеланата реакция на неутропения е 11 дни (диапазон 1 – 433 дни). Медианата на продължителността на фебрилна неутропения е 5 дни (диапазон 1 – 57 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на неутропения е 57 дни (диапазон 1 – 338 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на фебрилна неутропения е 77 дни (диапазон 3 – 304 дни).
Тромбоцитопения
В проучването L-MIND честотата на тромбоцитопения е 31%. Честотата на тромбоцитопения степен 3 или 4 е 17%. Медианата на продължителност на всяка нежелана реакция тромбоцитопения е 11 дни (диапазон 1 – 470 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на тромбоцитопения е 71 дни (диапазон 1 – 358 дни).
В проучването inMIND честотата на тромбоцитопения е 17,1% в групата на тафазитамаб (тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб) и 20,6% в групата на плацебо (леналидомид и ритуксимаб). Честотата на тромбоцитопения степен 3 или 4 е 6,4% в групата на тафазитамаб и 9,8% в групата на плацебо. Медианата на продължителността на тромбоцитопения е 16 дни (диапазон 2 – 434 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на тромбоцитопения е 33 дни (диапазон 1 – 324 дни).
Анемия
В проучването L-MIND честотата на анемия е 36%. Честотата на анемия степен 3 или 4 е 7%. Медианата на продължителност на всяка нежелана реакция анемия е 15 дни (диапазон 1 –
535 дни); медианата на времето до настъпване на първата поява на анемия е 49 дни (диапазон 1
– 1129 дни).
Когато пациентите в проучването L-MIND преминават от тафазитамаб и леналидомид във фазата на комбинирана терапия към монотерапия с тафазитамаб в удължената фаза на монотерапия, честотата на хематологичните събития намалява с поне 20% за случаите на неутропения, тромбоцитопения и анемия; няма съобщени случаи на фебрилна неутропения при монотерапия с тафазитамаб (вж. точки 4.2 и 4.4).
В проучването inMIND честотата на анемия е 17,1% в групата на тафазитамаб (тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб) и 14,5% в групата на плацебо (леналидомид и ритуксимаб).
Честотата на анемия степен 3 или 4 е 6,4% в групата на тафазитамаб и 6,5% в групата на плацебо. Медианата на продължителността на всяка нежелана реакция на анемия е 23 дни (диапазон 1 – 432 дни); медианата на времето до настъпване на първа поява на анемия е 49 дни (диапазон 1 – 274 дни).
Инфекции
В проучването L-MIND инфекции възникват при 73% от пациентите. Честотата на инфекции степен 3 или 4 е 28%. Най-често съобщаваните инфекции степен 3 или по-висока са пневмония (7%), инфекции на дихателните пътища (4,9%), инфекции на пикочните пътища (4,9%) и сепсис (4,9%). Инфекцията е летална при < 1% от пациентите (пневмония) в рамките на 30 дни от последното приложение.
Медианата на времето до първата поява на инфекция степен 3 или 4 е 62,5 дни (4 – 1014 дни). Медианата на продължителност на всяка инфекция е 11 дни (1 – 392 дни).
Инфекция е довела до прекъсване на тафазитамаб при 27% и до прекратяване на тафазитамаб при 4,9%.
В проучването inMIND инфекции възникват при 52,3% от пациентите в групата на тафазитамаб (тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб) и при 45,2% от пациентите в групата на плацебо (леналидомд и ритуксимаб). Вирусни инфекции възникват при 41,3% от пациентите в групата на тафазитамаб и 32% от пациентите в групата на плацебо. Бактериални инфекции възникват при 27,2% от пациентите в групата на тафазитамаб и при 25,2% от пациентите в групата на плацебо. Честотата на вирусни инфекции степен 3 или 4 е 11,6% в групата на тафазитамаб и 4,6% в групата на плацебо. Честотата на бактериалните инфекции степен 3 или 4 е 7,6% в групата на тафазитамаб и 7,7% в групата на плацебо. Инфекциите са летални при 3 пациенти в групата на тафазитамаб (два случая на COVID-19 и един на сепсис).
Медианата на времето до първата поява на каквато и да е инфекция степен ≥ 3 е 10 дни (2 – 311 дни).
Препоръките за лечение на инфекции са представени в точка 4.4.
Реакции, свързани с инфузията
В проучването L-MIND реакции, свързани с инфузията, възникват при 6% от пациентите. Всички реакции, свързани с инфузията, са степен 1 и отшумяват в деня на появата. Осемдесет процента от тези реакции настъпват по време на цикъл 1 или 2.
В проучването inMIND реакции, свързани с инфузията, възникват при 15,9% от пациентите в групата на тафазитамаб (тафазитамаб, леналидомид и ритуксимаб) и 15,1% от пациентите в групата на плацебо (леналидомид и ритуксимаб). Реакции, свързани с инфузията, степен 3 възникват при 6,1% от пациентите в групата на тафазитамаб. В групата на тафазитамаб реакции, свързани с инфузията, възникват при 15,3% от пациентите по време на цикъл 1, при 1,3% от пациентите по време на цикъл 2 и при 0,3% от пациентите по време на цикъл 3.
Симптомите включват втрисане, зачервяване, диспнея, хипертония и обрив (вж. точки 4.2 и 4.4).
Имуногенност
При 245 пациенти, лекувани с тафазитамаб в началните клинични проучвания, не са наблюдавани антитела срещу тафазитамаб, появили се по време на лечението или такива, стимулирани от лечението. Съществуващи преди това антитела срещу тафазитамаб са открити при 17/245 пациенти (6,9%) без влияние върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността на тафазитамаб.
Изследвания за антилекарствени антитела (Anti-drug antibodies, ADA) са правени при
327 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен фоликуларен лимфом или рецидивиращ или рефрактерен маргиналнозонов лимфом, които са получавали тафазитамаб в проучването inMIND. Честотата на ADA, възникващи по време на лечение с тафазитамаб, е 0,9% (3/327), като е използван мостов ензимносвързан имуносорбентен анализ.
Не са открити неутрализиращи антитела. Липсва очевиден клинично значим ефект на ADA върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, безопасността или ефективността на тафазитамаб при медиана на продължителността на лечение 322,5 дни.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Сред 81 пациенти, лекувани в проучването L-MIND, 56 пациенти (69%) са на възраст
> 65 години. Пациентите на възраст > 65 години са имали числено по-висока честота на сериозни нежелани събития, възникнали по време на лечението (СНС) (55%), отколкото пациентите ≤ 65 години (44%).
Сред 274–те пациенти с ФЛ, лекувани с тафазитамаб в проучването inMIND, 50% са на възраст
≥ 65 години, а 20% са на възраст ≥ 75 години. Не се наблюдават никакви клинично значими разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по-младите пациенти, но не може да се изключи повишена чувствителност при някои по-възрастни лица.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - MINJUVI 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01FX12.
Механизъм на действие
Тафазитамаб е Fc-усилено моноклонално антитяло, което е насочено към антигена CD19, експресиран на повърхността на пре-B- и зрелите B-лимфоцити.
При свързване с CD19 тафазитамаб медиира B-клетъчния лизис чрез:
-
ангажиране на имунни ефекторни клетки като естествени клетки убийци, γδ T клетки и фагоцити
-
директно индуциране на клетъчна смърт (апоптоза)
Модификацията на Fc води до повишена антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза.
Фармакодинамични ефекти
Тафазитамаб индуцира бързо намаляване на броя на В-клетките в периферната кръв. При пациенти с рецидивиращ или рефрактерен DLBCL намаляването спрямо изходното ниво на броя на В-клетките достига 97% след осемдневно лечение в проучването L-MIND. Максималното намаляване на B-клетките при приблизително 100% (медиана) е достигнато в рамките на 16 седмици лечение.
При пациенти с рецидивиращ или рефрактерен фоликуларен лимфом В-клетките в кръвообращението намаляват до неустановими нива до ден 8 след приложение на препоръчителната доза тафазитамаб при пациенти, които в началото на лечението са имали установими нива на В-клетки. Ефектът на изчерпване се запазва, докато пациентите са на лечение.
Въпреки че изчерпването на В-клетките в периферната кръв е измерим фармакодинамичен ефект, то не е пряко свързано с изчерпването на В-клетките в солидните органи или в злокачествени отлагания.
Клинична ефикасност
Рецидивиращ или рефрактерен DLBCL
Тафазитамаб плюс леналидомид, последвани от монотерапия с тафазитамаб, са проучени в проучването L-MIND – открито многоцентрово проучване с едно рамо. Това проучване е проведено при възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен DLBCL след 1 до
3 предходни системни терапии за DLBCL, които към момента на изпитването не са били подходящи за високодозова химиотерапия, последвана от ASCT, или които са отказали ASCT. Една от предишните системни терапии е трябвало да включва CD20 таргетна терапия.
Проучването изключва пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен (общ серумен билирубин > 3 mg/dl) и пациенти с бъбречно увреждане (CrCL< 60 ml/min), както и пациенти с анамнеза или данни за клинично значимо сърдечно-съдово, ЦНС и/или друго системно
заболяване. Пациенти с известна анамнеза за „double/triple-hit“ DLBCL също са изключени към момента на включване в проучването.
За първите три цикъла пациентите получават 12 mg/kg тафазитамаб чрез инфузия в ден 1, 8, 15 и 22 на всеки 28-дневен цикъл, плюс натоварваща доза в ден 4 от цикъл 1. След това тафазитамаб се прилага в дни 1 и 15 от всеки цикъл до прогресия на заболяването.
Премедикация, включително антипиретици, хистаминови H1 и H2 рецепторни блокери и глюкокортикостероиди, е давана 30 до 120 минути преди първите три инфузии на тафазитамаб.
Пациентите приемат самостоятелно 25 mg леналидомид дневно в дни 1 до 21 от всеки 28-дневен цикъл, до 12 цикъла.
В проучването L-MIND са включени общо 81 пациенти. Медианата на възрастта е 72 години (в диапазон от 41 до 86 години), 89% са от бялата раса и 54% са мъже. От 81 пациенти 74 (91,4%) имат функционален скор по ECOG 0 или 1, а 7 (8,6%) имат скор по ECOG 2. Медианата на броя на предишните терапии е две (диапазон: от 1 до 4), като 40 пациенти (49,4%) са получили една предишна терапия, а 35 пациенти (43,2%) са получили 2 предходни линии на лечение. Петима пациенти (6,2%) са имали 3 предходни линии на лечение, а 1 (1,2%) е имал 4 предходни линии на лечение. Всички пациенти са получавали предишна терапия, съдържаща анти-CD20. Осем пациенти имат диагноза DLBCL от трансформиран лимфом от нисък клас. Петнадесет пациенти (18,5%) са с първично рефрактерно заболяване, 36 (44,4%) са рефрактерни на тяхната последна предишна терапия, а 34 (42,0%) са рефрактерни на ритуксимаб. Девет пациенти (11,1%) имат предходна ASCT. Основните причини пациентите дане са кандидати за ASCT са възраст (45,7%), рефрактерност на спасителна химиотерапия (23,5%), коморбидност (13,6%) и отказ от високодозова химиотерапия/ASCT (16,0%).
Един пациент е получил тафазитамаб без леналидомид. Останалите 80 пациенти са получили поне една доза тафазитамаб и леналидомид. Всички пациенти, включени в проучването L-MIND, са с диагноза DLBCL въз основа на локална патология. Съгласно централния патологичен преглед обаче 10 пациенти не могат да бъдат класифицирани като DLBCL.
Медианата на продължителност на експозиция на лечението е 9,2 месеца (диапазон: 0,23; 54,67 месеца). Тридесет и двама (39,5%) пациенти са завършили 12 цикъла тафазитамаб. Тридесет (37,0%) пациенти са завършили 12 цикъла леналидомид.
Първичната крайна точка за ефикасност е най-добра честота на обективен отговор (objective response rate, ORR), определена като частта от участниците с пълен и частичен отговор, оценени от независима комисия за преглед (independent review committee, IRC). Други крайни точки за ефикасност включват продължителност на отговора (duration of response, DoR), преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) и обща преживяемост (overall survival, OS). Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен B-едроклетъчен лимфом в проучването MOR208C203 (L-MIND)
Параметър за ефикасност Тафазитамаб + леналидомид (N = 81 [ITT]*) Дата на заключване на данните 30 ноември 2019 г.(24-месечен анализ)) Дата на заключване на данните 30 октомври 2020 г.(35-месечен анализ) Първична крайна точка Най-добра честота на обективен отговор (според IRC) Обща честота на отговор, n (%) (95% ДИ) 46 (56,8)[45,3; 67,8] 46 (56,8)[45,3; 67,8] Честота на пълен отговор, n (%)(95% ДИ) 32 (39,5)[28,8; 51,0] 32 (39,5)[28,8; 51,0] Честота на частичен 14 (17,3) 14 (17,3) Параметър за ефикасност Тафазитамаб + леналидомид (N = 81 [ITT]*) отговор, n (%) (95% ДИ) [9,8; 27,3] [9,8; 27,3] Вторични крайни точки Обща продължителност на отговора Медиана, месеци (95% ДИ) 34,6[26,1; НД] 43,9[26,1; НД] ITT = intent to treat популация; НД: не е достигната
*Един пациент е получил само тафазитамаб
ДИ: Биномиален точен доверителен интервалпо метода на Clopper Pearson;
а Оценки по Карlan-Meier
Общата преживяемост (OS) е вторична крайна точка в проучването. След време на проследяване с медиана 42,7 месеца (95% ДИ: 38,0; 47,2), средната OS е 31,6 месеца (95% ДИ: 18,3; не е достигната).
Сред осемте пациенти, които са имали DLBCL, трансформиран от предишен индолентен лимфом, седем пациенти имат обективен отговор (трима пациенти с пълен отговор, четирима пациенти с частичен отговор) и един пациент има стабилно заболяване като най-добър отговор на лечение с тафазитамаб + леналидомид.
Рецидивиращ или рефрактерен ФЛ след поне една линия на системна терапия
Ефикасността на тафазитамаб в комбинация с леналидомид и ритуксимаб при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен фоликуларен лимфом е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (inMIND; INCMOR 0028-301).
Отговарящите на критериите пациенти са възрастни лица на 18 и повече години с хистологично потвърден фоликуларен лимфом степен 1-3а (СЗО 2016 г.), чието заболяване е рецидивиращо или е станало рефрактерно след най-малко 1 предходна линия на системна терапия, включително анти-CD20 терапия. Освен това като насока за изследователите е препоръчано да се използват критериите на Групата за изследване на фоликуларен лимфом (GELF), за да се установят пациентите с ФЛ, които се нуждаят от лечение. Съгласно критериите за включване, всички пациенти, включени в проучването, се изисква да имат документирана CD20+ и CD19+ експресия въз основа на местен или централен патологичен преглед. Проучването изключва пациенти със засегната ЦНС или предходна алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT).
Общо 548 пациенти с R/R фоликуларен лимфом са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават тафазитамаб плюс леналидомид и ритуксимаб или плацебо плюс R2 за период до дванадесет 28-дневни цикъла. Рандомизирането е стратифицирано според прогресията на заболяването в рамките на 24 месеца след поставянето на първоначалната диагноза (progression of disease within 24 months, POD24) (да спрямо не), рефрактерността към предходна
CD20-таргетна терапия (да спрямо не) и броя предходни линии на лечение (< 2 спрямо ≥ 2). Дозата във всяка група на лечение е, както следва:
-
Тафазитамаб 12 mg/kg интравенозно (дни 1, 8, 15 и 22 от цикли 1 до 3 и в дни 1 и 15 от
цикли 4 до 12) и леналидомид 20 mg перорално веднъж дневно (дни 1 до 21 от цикли 1 до
12) с ритуксимаб 375 mg/m² интравенозно (дни 1, 8, 15 и 22 от цикъл 1 и в ден 1 от
цикли 2 до 5).
-
Плацебо интравенозно (дни 1, 8, 15 и 22 от цикли 1 до 3 и в дни 1 и 15 от цикли 4 до 12) и
леналидомид 20 mg перорално веднъж дневно (дни 1 до 21 цикли 1 до 12) с ритуксимаб
375 mg/m² интравенозно (дни 1, 8, 15 и 22 от цикъл 1 и в ден 1 от цикли 2 до 5).
Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво са добре балансирани като цяло между двете групи на лечение. Сред 548-те пациенти с R/R ФЛ, включени в проучването inMIND, медианата на възрастта е 64 години (диапазон от 31 до
88 години), 54,6% са мъже, и 79,9% са от бялата раса. Медианата на времето от поставянето на първоначалната диагноза е 5,3 години (диапазон от 0 до 34 години). Повечето участници (56,8%) са в IV стадий на заболяването по Ann Arbor при включване в проучването.
Приблизително половината от участниците имат високорисково заболяване съгласно скора им
по скалата на Международен прогностичен индекс за фоликуларен лимфом (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) и повечето участници отговарят на поне един критерий на GELF за висок туморен товар. Повечето участници имат функционален скор по ECOG 0 (66,4%) и 37,8% от участниците имат заболяване с конгломерати от лимфни възли (bulky disease) (> 7 cm). Повечето (54,7%) участници са получили 1 предходна линия на системно противораково лечение; медианата на броя на предишните терапии е 1 (диапазон: от 1 до 10), 209 пациенти (38,1%) са рефрактерни към последната им предходна терапия. Всички участници в популацията с ФЛ са получавали предходна анти-CD20 терапия; повечето участници са получавали 1 (61,3%) или 2 (24,8%) предходни анти-CD20 терапии. Двама участници, и двамата в групата на плацебо, са получавали предходна анти-CD19 терапия.
Предходните лечения включват R-CHOP (23,9% от участниците), R-CHOP +R-поддържащо лечение (27,9% от участниците), R-бендамустин (21,7% от участниците), монотерапия с ритуксимаб (17,2% от участниците), R-бендамустин +R-поддържащо лечение (12,2% от участниците), R-CVP (6,8% от участниците) и R-CVP +R-поддържащо лечение (5,8% от участниците). Двадесет и осем (5,1%) участници са получили предходна автоложна трансплантация със стволови клетки.
Една трета (34,3%) от участниците са анти-CD20 рефрактерни, и 31,6% имат прогресия на заболяването в рамките на 24 месеца след поставянето на първоначалната диагноза (POD24). Лекувани са общо 546 участници (99,6%) с рецидивиращ или рефрактерен ФЛ, включително 273 участници (100,0%) в групата на тафазитамаб+R2 и 273 участници (99,3%) в групата на плацебо+R2.
Първичната крайна точка за ефикасност е оценената от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в популацията с ФЛ, дефинирана като времето от рандомизирането до първата документирана прогресия на заболяването или смърт поради всякаква причина, което настъпи първо. Ключовите вторични крайни точки включват честота на пълен отговор от проведен ПЕТ скенер (PET-CR), оценен от изследователя в популацията с ФЛ с афинитет към флуородеоксиглюкоза (FDG), дефиниран като пълен метаболитен отговор по всяко време след началото на лечението, така и обща преживяемост в популацията с ФЛ. Медианата на продължителността на проследяването за PFS е 14,3 месеца (95% CI: 11,8; 15) в групата на тафазитамаб и 14,1 месеца (95% CI: 11,5; 15) в групата на плацебо.
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 5 и на Фигура 1.
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучване INCMOR 0208-301 (inMIND)
Крайна точка Тафазитамаб с леналидомид плюс ритуксимаб(N = 273) Плацебо с леналидомид плюс ритуксимаб(N = 275) Преживяемост без прогресияa, б Пациенти със събитие, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6) Медиана на PFS (месеци) (95% CI)в 22,4(19,2, NE) 13,9(11,5; 16,4) Коефициент на рискг (95% CI) 0,43 (0,32; 0,58) p-стойност < 0,0001 Участници с афинитет към FDG, преминали PET сканиране на изходно нивоa (N = 251) (N = 254) PET-CR честота (95% CI)д, е 49,4 (43,1; 55,8) 39,8 (33,7; 46,1) Съотношение на шансовете (95% CI) 1,5 (1,04; 2,13) p-стойност 0,0286 CI = доверителен интервал; NE = не може да се оцени.
a Оценено от изследователя
б Съгласно критериите за отговор на Cheson от 2014 г.
в Двустранни 95% CI въз основа на метода на Brookmeyer and Crowley.
г Коефициент на риска въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска.
д Процентът на PET-CR е дефиниран като процентът на пациентите в популацията с ФЛ с афинитет към FDG, постигнали пълен метаболитен отговор по всяко време след началото на лечението съгласно класификацията на Lugano спрямо пациентите с положителен резултат от PET сканиране на изходното ниво. Пациентите без оценка чрез PET след изходното ниво или такива които не са постигнали пълен метаболитен отговор са класифицирани като лица без CR.
е 95% CI въз основа на метода Clopper-Pearson.
Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според оценката на изследователя в inMIND
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
1,0
Вероятност за преживяемост без прогресия
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
цензуриран
Група на лечение
Тафазитамаб+ритуксимаб+леналидомид Плацебо+ритуксимаб+леналидомид
Тафазитамаб+ритуксимаб+леналидомидe
Плацебо+ритуксимаб+леналидомид
Време до събития (месеци)
Брой пациенти, изложени на риск Тафазитамаб+ритуксимаб+леналидомид Плацебо+ритуксимаб+леналидомидКъм момента на провеждане на междинния анализ няма достатъчно данни за оценка на ключовата вторична крайна точка за OS, а медианата на OS не е достигната в нито едната от двете групи на лечение (стратифициран коефициент на риск 0,587 (95% CI: 0,306; 1,128);
p-стойност 0,1061).
Пациенти в старческа възраст
В intent to treat популацията на проучване L-MIND 36 от 81 пациенти са на възраст ≤ 70 години и 45 от 81 пациенти са на възраст > 70 години.
Сред 273–та пациенти с R/R фоликуларен лимфом, лекувани с тафазитамаб в проучване inMIND, 178 са на възраст ≤ 70 години, а 95 – на възраст > 70 години.
Не са наблюдавани общи разлики в ефикасността при пациенти на възраст ≤ 70 години спрямо пациенти на възраст > 70 години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MINJUVI във всички подгрупи на педиатричната популация при неоплазми на зрели В-клетки (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т.нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и елиминирането са документирани въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Абсорбция
Средната най-ниска серумна концентрация на тафазитамаб (± стандартно отклонение) е
178,4 (± 66) μg/ml по време на седмично интравенозно приложение на 12 mg/kg от цикъл 1 до 3. По време на приложението на всеки 14 дни от цикъл 4 до 6 средната най-ниска серумна концентрация е 163,2 (± 74,3) μg/ml. Средната максимална серумна концентрациа на тафазитамаб е 488,4 (± 126,6) μg/ml.
Разпределение
Общият обем на разпределение на тафазитамаб в стационарно състояние е 7,11 l.
Биотрансформация
Точният път на метаболизъм на тафазитамаб не е характеризиран. Като човешко IgG моноклонално антитяло се очаква тафазитамаб да се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните IgG.
Елиминиране
Клирънсът на тафазитамаб е 0,44 l/ден, а терминалният елиминационен полуживот е 13,4 дни. След дългосрочни наблюдения е установено, че клирънсът на тафазитамаб намалява с течение на времето до 0,29 l/ден след две години.
Специални популации
Възрастта, телесното тегло, полът, размерът на тумора, видът на заболяването, броят на
B-клетките или абсолютния брой на лимфоцитите, антилекарствените антитела, нивата на лактат дехидрогеназата и серумния албумин не оказват значим ефект върху фармакокинетиката на тафазитамаб. Влиянието на расата и етническата принадлежност върху фармакокинетиката на тафазитамаб е неизвестно.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречното увреждане не е официално проучен в специални клинични изпитвания; въпреки това не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тафазитамаб при бъбречно увреждане в лека или тежка степен (креатининов клирънс (CrCL)
≥ 15 и < 90 ml/min, изчислен по уравнението на Cockcroft-Gault). Ефектът на терминален стадий на бъбречно заболяване (CrCL < 15 ml/min) е неизвестен.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробното увреждане не е официално проучен в специални клинични изпитвания; не са наблюдавани обаче клинично значими разлики във фармакокинетиката на тафазитамаб при чернодробно увреждане в лека до умерена степен (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST) > ULN, или общ билирубин от 1 до 3 пъти ULN и всяка стойност на AST). Ефектът на чернодробно увреждане в умерена до тежка степен (общ билирубин > 3 пъти ULN и всяка стойност на AST) е неизвестен.
Фармацевтични данни - MINJUVI 200 mg
Натриев цитрат дихидрат Лимонена киселина монохидрат Трехалоза дихидрат Полисорбат 20
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Не са наблюдавани несъвместимости със стандартните материали за инфузия.
Неотворен флакон 5 години
Реконституиран разтвор (преди разреждане)
Химична и физична стабилност при употреба е доказана за период до 30 дни при 2–8 °C или до 24 часа при 25 °C.
От микробиологична гледна точка реконституираният разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя и по правило не трябва да надвишават 24 часа при температура 2–8 °C, освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани антисептични условия. Да не се замразява или разклаща.
Разреден разтвор (за инфузия)
Химична и физична стабилност при употреба е доказана за максимум 14 дни при 2–8 °C, последвана от до 24 часа при температура до 25 °C.
От микробиологична гледна точка разреденият разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и по правило не трябва да надвишават 24 часа при температура 2–8 °C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. Да не се замразява или разклаща.
Да се съхранява в хладилник (2–8 °C).
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от прозрачно стъкло тип I с бутилова гумена запушалка, алуминиева обкатка и пластмасово отчупващо се капаче, съдържаща 200 mg тафазитамаб.
Вид опаковка – по един флакон.
MINJUVI се предоставя в стерилни флакони за еднократна употреба без консерванти. MINJUVI трябва да се реконституира и разреди преди интравенозната инфузия.
Използвайте подходяща асептична техника за реконституиране и разреждане.
Указания за реконституиране
-
Определете дозата тафазитамаб въз основа на теглото на пациента чрез умножаване на 12 mg по теглото на пациента (kg). След това изчислете броя на необходимите флакони тафазитамаб (всеки флакон съдържа 200 mg тафазитамаб) (вж. точка 4.2).
-
С помощта на стерилна спринцовка внимателно добавете 5,0 ml стерилна вода за инжекции във всеки флакон MINJUVI. Насочете струята към стената на флакона, а не директно към лиофилизирания прах.
-
Внимателно завъртете реконституирания(те) флакон(и), за да подпомогнете разтварянето на лиофилизирания прах. Недейте да разклащате или завъртате енергично. Не изтегляйте съдържанието, докато всички твърди частици не се разтворят напълно. Лиофилизираният прах трябва да се разтвори в рамките на 5 минути.
-
Реконституираният разтвор трябва да изглежда безцветен до леко жълтеникав. Преди да продължите се уверете, че няма видими частици или промяна в цвета, като го огледате визуално. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа видими частици, изхвърлете флакона(ите).
Указания за разреждане
-
Трябва да се използва инфузионен сак, съдържащ 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
-
Изчислете общия обем на необходимия реконституиран разтвор тафазитамаб 40 mg/ml. Изтеглете от инфузионния сак същия обем и го изхвърлете.
-
Изтеглете общия изчислен обем (ml) на реконституирания разтвор тафазитамаб от флакона(ите) и бавно прибавете към инфузионния сак с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Изхвърлете всяка неизползвана част от тафазитамаб, останала във флакона.
-
Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 2 mg/ml и 8 mg/ml тафазитамаб.
-
Внимателно смесете съдържанието на интравенозния сак, като бавно обръщате сака. Не разклащайте.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.