Replagal 1 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма – ензими. ATC код: A16AB03.

Механизъм на действие

Болестта на Fabry е нарушение на складирането на гликосфинголипидите, което се причинява от недостатъчна активност на лизозомния ензим α-галактозидаза A, водещо до натрупване на глоботриаозилцерамид (Gb3 или GL-3, наричан също церамидтрихексозид (CTH)) – гликосфинголипидния субстрат на този ензим. Ензимът агалсидаза алфа катализира хидролизата на Gb3, отцепвайки терминален галактозен остатък от молекулата. Показано е, че лечението с ензима намалява натрупването на Gb3 в много различни видове клетки, включително ендотелните и паренхимните клетки. Ензимът агалсидаза алфа е произведен в човешка клетъчна линия за осигуряване на профил на гликозилиране при човека, който може да повлияе на поемането от манозо-6-фосфатните рецептори на повърхността на прицелните клетки. Изборът на доза 0,2 mg/kg (прилагана чрез инфузия в течение на 40 минути) за регистрационните клинични проучвания има за цел временно да неутрализира способността на манозо-6-фосфатните рецептори да усвояват агалсидаза алфа в черния дроб и да позволи разпределяне на ензима към други значими органни тъкани. Данните при пациентите показват, че за постигане на фармакодинамичен отговор се изискват най-малко 0,1 mg/kg.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на Replagal е оценена в две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с продължения, с отворен дизайн при общо 40 пациенти с диагноза болест на Fabry на базата на клинични и биохимични данни. Пациентите са

получавали препоръчваната доза от 0,2 mg/kg Replagal. Двадесет и пет пациенти завършват първото проучване и биват включени в продължението му. След 6-месечно лечение в него се наблюдава значимо намаляване на болката при пациентите, лекувани с Replagal в сравнение с тези на плацебо (p = 0,021), както се установява с помощта на метода за кратка оценка на болката (Brief Pain Inventory) (валидирана скала за оценка на болката). Това е свързано със значимо намаляване на приеманите лекарства за лечение на хроничната, дължаща се на невропатията болка и на броя на дните на прием на противоболковите лекарства. В последващи проучвания при педиатрични пациенти от мъжки пол над 7 години намаляване на болката се наблюдава след 9 и 12 месеца лечение с Replagal в сравнение с изходното ниво преди лечението. Намаляването на болката се запази в рамките на 4 години лечение с Replagal при

9 пациенти (при пациенти 7 – 18 години).

12- до 18-месечно лечение с Replagal има за резултат подобрено качество на живота (КЖ) според измервания с валидирани инструменти.

След 6-месечно лечение, Replagal стабилизира бъбречната функция в сравнение с влошаване при пациентите, третирани с плацебо. В бъбречни биопсични проби се установява значимо увеличаване на частта на нормалните гломерули и значимо намаляване на частта на гломерулите с мезангиална дилатация при пациентите, лекувани с Replagal в контраст на тези, третирани с плацебо. След 12- до 18-месечна поддържаща терапия Replagal подобрява бъбречната функция с 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030) при измерване на скоростта на гломерулната филтрация с помощта на инулин. Дългосрочната терапия (48-54 месеца) има за резултат стабилизация на СГФ при пациенти мъже с нормална изходна СГФ (≥ 90 ml/min/1,73 m²) и с лека до умерена ренална дисфункция (СГФ 60 до < 90 ml/min/1,73 m²), както и забавяне на темпа на влошаване на бъбречната функция и прогресирането до терминална бъбречна недостатъчност при пациенти мъже с болест на Fabry с по-тежка ренална дисфункция (СГФ 30 до < 60 ml/min/1,73 m²).

Във второ проучване, 15 пациенти с левокамерна хипертрофия завършват 6-месечно плацебо-контролирано проучване и биват включени в продължението му. Лечението с Replagal води до намаление на левокамерната маса с 11,5 g, констатирано с измерване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) в контролираното проучване, докато пациентите, получавали плацебо, показват увеличаване на левокамерната маса с 21,8 g. В допълнение, в първото проучване, обхванало 25 пациенти, Replagal води до значима редукция на сърдечната маса след 12 до

18 месеца поддържаща терапия (p < 0,001). Replagal също се свързва с подобрен контрактилитет на миокарда, намаляване на средната продължителност на QRS комплекса и едновременно намаляване на дебелината на септума на ехокардиографията. В проведените проучвания двама пациенти с десен бедрен блок са се върнали към нормата след лечение с Replagal. Последващите проучвания с отворен дизайн демонстрират значимо намаляване на левокамерната маса в сравнение с изходното ниво, установено ехокардиографски както при мъже, така и при жени с болестта на Fabry за период от 24 до 36 месеца лечение с Replagal. Eхографски наблюдаваните намаления на левокамерната маса при пациенти с болест на Fabry както от мъжки, така и от женски пол за 24 до 36 месеца лечение с Replagal са свързани с видимо подобрение на симптоматиката при измервания с използване на класификацията на NYHA (Нюйоркската кардиологична асоциация ) и CCS (Канадското сърдечно-съдово дружество) при пациенти с болест на Fabry с тежка сърдечна недостатъчност или стенокардна симптоматика на изходно ниво.

В сравнение с плацебо, лечението с Replagal намалява също кумулирането на Gb3. Средни намаления с приблизително 20 – 50 % са наблюдавани в плазмени проби, уринен седимент, чернодробни, бъбречни и сърдечни биопсични проби след първите 6 месеца от терапията. След 12 до 18 месеца лечение в плазмата и уринния седимент се наблюдава намаление с 50 – 80%.

Тези метаболитни ефекти са свързани също така с клинично значимо наддаване на тегло, увеличено изпотяване и повишена енергия. В съответствие с клиничните ефекти на Replagal, лечението с ензима намалява кумулирането на Gb3 в много видове клетки, включително реналните гломерулни и тубулните епителни клетки, ендотелните клетки на бъбречните капиляри (не са изследвани ендотелните клетки на сърдечните и дермалните капиляри) и

сърдечните миоцити. При педиатрични пациенти от мъжки пол с болест на Fabry Gb3 в плазмата намалява с 40 – 50% след 6-месечна терапия с Replagal 0,2 mg/kg, като намалението персистира и след общо 4 години лечение при 11 пациенти.

При пациенти, понасящи добре инфузията с Replagal, може да се обмисли нейното извършване в домашни условия.

Педиатрична популация

Хиперфилтрацията на или над 7 години може да бъде най-ранната проява на засягане на бъбреците от болестта при педиатрични пациенти с болест на Fabry от мъжки пол. Намаляване на свръхнормалната изчислена СГФ се наблюдава в рамките на 6 месеца след началото на лечението с Replagal. След едногодишно лечение с агалсидаза алфа 0,2 mg/kg през седмица, абнормно завишената изчислена СГФ намалява от 143,4 ± 6,8 на 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m² в тази подгрупа и тези изчислени СГФ се стабилизират в нормалния диапазон по време на

4 години лечение с Replagal 0,2 mg/kg, както става със изчислени СГФ на пациентите без хиперфилтрация.

При педиатричните пациенти от мъжки пол, ≥ 7-годишна възраст, вариабилността на сърдечната честота е абнормна в изходния момент и се подобрява след 6 месеца лечение с Replagal при 15 момчета, като подобрението се поддържа през 6,5 години лечение с Replagal 0,2 mg/kg в незаслепено дългосрочно удължено проучване при 9 момчета. При 9-те момчета с индекс на левокамерната маса (ИЛКМ) към височината^2,7 в рамките на нормалния диапазон за деца (< 39 g/m^2,7 при момчета) в изходния момент, ИЛКМ остава стабилен при нива под прага на левокамерна хипертрофия (ЛКХ) през 6,5 години на лечение. Във второ проучване, при

14 пациенти ≥ 7-годишна възраст, резултатите по отношение на вариабилността на сърдечната честота са в съответствие с предишни данни. В това проучване само един пациент е с LVH в изходния момент и остава стабилен с течение на времето.

За пациенти на възраст между 0 и 7 години ограничените данни не показват конкретни проблеми, свързани с безопасността.

Проучване при пациенти, които преминават от агалсидаза бета на Replagal (агалсидаза алфа)

100 пациенти [нелекувани (n = 29) или преди това лекувани с агалсидаза бета, които преминават на Replagal (n = 71)], са лекувани за период до 30 месеца в отворено, неконтролирано проучване. Анализ показва, че сериозни нежелани събития са съобщени при 39,4% от пациентите, които преминават от лечение с агалсидаза бета на Replagal, в сравнение с 31,0% при тези, които преди включването в проучването не са подлагани на лечение. Профилът на безопасност при пациентите, които преминават от лечение с агалсидаза бета на Replagal, съответства на този, наблюдаван при други случаи от клиничния опит. Реакции, свързани с инфузията, се появяват при 9 пациенти от нелекуваната преди това популация (31,0%) в сравнение с 27 пациенти, които преминават на Replagal (38,0%).

Проучване с различни режими на дозиране

В отворено рандомизирано проучване няма статистически значими разлики между възрастните пациенти, лекувани в продължение на 52 седмици с 0,2 mg/kg интравенозно през седмица

(n = 20), и тези, лекувани с 0,2 mg/kg на седмица (n = 19) по отношение на средната промяна на ИЛКМ от изходно ниво или по отношение на други крайни точки (сърдечен статус, бъбречна функция и фармакодинамично действие). Във всяка терапевтична група ИЛКМ остава стабилен през периода на лечение в проучването. Общата честота на сериозни нежелани събития по терапевтична група не показва видим ефект от режима на лечение върху профила на сериозните нежелани събития при различните терапевтични групи.

Имуногенност

Няма данни антителата към ензима агалсидаза алфа да са свързани с някакви клинично значими ефекти върху безопасността (напр. реакции по време на самата инфузия) или ефикасността.

Единични дози в обхвата от 0,007 – 0,2 mg ензим на kg телесно тегло са прилагани на пълнолетни пациенти мъже под формата на 20 – 40 минутни интравенозни инфузии, а пациентките са получавали 0,2 mg ензим на кг телесно тегло като 40 минутни инфузии. По принцип дозата на ензима не влияе върху фармакокинетичните му свойства. След еднократна интравенозна доза от 0,2 mg/kg, ензимът агалсидаза алфа показва бифазен профил на разпределение и елиминиране от циркулацията. Фармакокинетичните параметри не се различават значимо между пациентите от мъжки и женски пол. Елиминационният полуживот е 108 ± 17 минути при мъже в сравнение с 89 ± 28 минути при жени, а обемът на разпределение е приблизително 17% от телесното тегло и при двата пола. Клирънсът нормализиран за телесното тегло е 2,66 и 2,10 ml/min/kg, съответно при мъже и жени. На базата на сходството на фармакокинетичните свойства на ензима агалсидаза алфа при мъже и жени се очаква тъканното разпределение в главните тъкани и органи също да бъде сравнимо при пациенти от мъжки и женски пол.

След 6 месеца лечение с Replagal 12 от 28 пациенти мъже показват променена фармакокинетика, включваща изявено повишаване на клирънса. Тези промени се свързват с образуването на ниски титри антитела към ензима агалсидаза алфа, но при проучените пациенти не се наблюдават клинично значими ефекти върху безопасността или ефикасността.

На базата на анализа на чернодробните биопсии преди и след прилагане на дозата при мъже с болестта на Fabry, тъканният полуживот се изчислява на над 24 часа, а хепаталното поемане на ензима на 10% от приложената доза.

Ензимът агалсидаза алфа е протеин. Не се очаква да се свързва с протеини. Очаква се метаболизмът му да следва пътищата на другите протеини, т.е. пептидна хидролиза. Малко вероятно е агалсидаза алфа да бъде кандидат за взаимодействия „лекарство-лекарство”.

Бъбречно увреждане

Бъбречното елиминиране на ензима агалсидаза алфа се разглежда като незначителен път на елиминиране, тъй като фармакокинетичните параметри не се променят при увреждания на бъбречната функция.

Чернодробно увреждане

Тъй като се очаква метаболизмът да се извърши чрез пептидна хидролиза, не се очаква увредената чернодробна функция да повлияе на фармакокинетиката на агалсидаза алфа по клинично значим начин.

Педиатрична популация

Replagal, прилаган на деца (на възраст 7-18 г.) в доза от 0,2 mg/kg, се елиминира по-бързо от циркулацията отколкото при възрастни. Средният клирънс на Replagal при деца на възраст (7-11 г.), юноши (на възраст 12-18 г.) и възрастни е съответно 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg, и 2,3 ml/min/kg. Фармакодинамичните данни предполагат, че при доза от 0,2 mg/kg Replagal,

намаленията на Gb3 в плазмата са в общи линии сравними между юношите и малките деца (вж. точка 5.1).

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (E339) Полисорбат 20 (E432)

Натриев хлорид

Натриев хидроксид (E524) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Демонстрирана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при 25°C.

От гледна точка на микробиологичната безопасност продуктът трябва да се употреби веднага. Ако не се употреби веднага, потребителят носи отговорност за определяне на времето на съхранение при употреба и условията преди употребата му, като те обикновено не трябва да бъдат по-дълги от 24 часа при 2 до 8°C освен, ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

3,5 ml концентрат за инфузионен разтвор във флакон от 5 ml (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума покрита с флуорна смола), с обкатка (алуминий) с отчупващо се капаче.

Големина на опаковката – 1, 4 или 10 флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

• Да се изчисли дозата и броят на необходимите флакони Replagal.

• Всяка промяна на дозата трябва да се извършва само по указание на лекуващия лекар.

• Общият необходим обем Replagal концентрат да се разреди със 100 ml 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид инфузионен разтвор. Трябва да се полагат грижи за осигуряване на

  стерилността на приготвяните разтвори, тъй като Replagal не съдържа никакви консерванти или бактериостатични агенти; трябва да се спазва асептична техника. След разреждането, разтворът трябва да се разбърка внимателно, но да не се разклаща.

• Тъй като няма консервант, се препоръчва приложението да започне възможно най-скоро след разреждане (вж. точка 6.3).

• Преди приложението разтворът трябва да се огледа за наличие на видими частици и обезцветяване.

• Само за еднократна употреба. Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.