Лечение на есенциална хипертония.

Азбима е показан при възрастни, при които не се постига контрол на артериалното налягане при монотерапия с амлодипин или валсартан.

Препоръчителната доза Азбима е една таблетка дневно.

Азбима 5 mg / 160 mg филмирани таблетки: може да се прилага при пациенти, при които не се постига контрол на артериалното налягане с амлодипин 5 mg или валсартан 160 mg самостоятелно.

Препоръчва се индивидуално титриране на дозата на отделните съставки (т.е. амлодипин и валсартан), преди преминаване към комбинация с фиксирани дози. Може да се обмисли директно преминаване от монотерапия към комбинация с фиксирани дози, когато е подходящо от клинична гледна точка.

За удобство, пациентите, които получават валсартан и амлодипин като отделни таблетки/капсули, могат да преминат на лечение с Азбима който съдържа същите дози на отделните съставки.

Бъбречно увреждане

Липсват клинични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При умерено бъбречно увреждане се препоръчва следене на нивата на калия и креатинина.

Чернодробно увреждане

Азбима е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Необходимо е повишено внимание при прилагане на Азбима при пациенти с чернодробно увреждане или билиарни обструктивни заболявания (вж. точка 4.4). При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане без холестаза, максималната препоръчителна доза е 80 mg валсартан. Не са установени препоръки за дозировката на амлодипин при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

При преминаване на подходящите пациенти с хипертония (вж. точка 4.1) и чернодробно увреждане към лечение с амлодипин или Азбима, трябва да се използва най-ниската налична доза амлодипин като монотерапия, или съответно като част от комбинация.

Старческа възраст (възраст ≥ 65 години)

Необходимо е повишено внимание при повишаване на дозата при пациенти в старческа възраст. При преминаване на подходящите пациенти в старческа възраст с хипертония (вж. точка 4.1) към лечение с амлодипин или Азбима, трябва да се използва най-ниската налична доза амлодипин като монотерапия, или съответно като част от комбинация.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Азбима при деца на възраст <18 години не са установени. Липсват данни.

Перорално приложение.

Препоръчително е Азбима да се приема с малко вода. Азбима може да се прилага със или без храна.

• Свръхчувствителност към активните вещества, към дихидропиридинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза.

• Едновременната употреба с алискирен-съдържащи продукти при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

• Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Тежка хипотония.

• Шок (включително кардиогенен шок).

• Обструкция на изхода на лявата камера (напр. хипертрофична обструктивна кардиомиопатия и високостепенна аортна стеноза).

• Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност с остър миокарден инфаркт.

Безопасността и ефикасността на амлодипин при хипертонична криза не са установени.

Бременност

Лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Пациенти с натриев и/или обемен дефицит

Тежка хипотония е наблюдавана при 0,4% от пациентите с неусложнена хипертония, лекувани с амлодипин/валсартан в плацебо контролирани проучвания. При пациенти с хиперактивност на ренин-ангиотензинова система (например пациенти с натриев и/или обемен дефицит, получаващи високи дози диуретици), които приемат ангиотензин рецепторни антагонисти, може да настъпи симптоматична хипотония. Препоръчва се това състояние да бъде коригирано преди приложение на амлодипин/валсартан или пациентите да бъдат под непрекъснат медицински контрол в началото на лечението.

Ако настъпи хипотония по време на лечение с амлодипин/валсартан, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и при необходимост да се приложи интравенозна инфузия на физиологичен разтвор. Лечението може да бъде продължено след стабилизиране на кръвното налягане.

Хиперкалиемия

Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на солта или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и др.) трябва да става внимателно с често мониториране на калиевите нива.

Стеноза на бъбречна артерия

Амлодипин/валсартан трябва да се използва с повишено внимание при лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като серумната урея и креатинин могат да се повишат при тези пациенти.

Бъбречна трансплантация

До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на амлодипин/валсартан при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.

Чернодробно увреждане

Валсартан основно се елиминира непроменен чрез жлъчката. Полуживотът на амлодипин е удължен, а стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; препоръки за дозировката не са установени. Необходимо е особено внимание при приложение на амлодипин/валсартан при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане или билиарни обструктивни заболявания.

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза, максималната препоръчителна доза валсартан е 80 mg.

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата на амлодипин/валсартан при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (GFR > 30 ml/min/1,73 m²). Препоръчва се мониториране на серумните нива на калий и креатинин при умерено бъбречно увреждане.

Първичен хипералдостеронизъм

Пациентите с първичен хипералдостеронизъм не трябва да бъдат лекувани с ангиотензин II рецепторния антагонист валсартан, тъй като тяхната ренин-ангиотензинова система е засегната от основното заболяване.

Ангиоедем

Има съобщения за ангиоедем, включително оток на ларинкса и глотиса, причиняващ обструкция на дихателните пътища и/или оток на лицето, устните, фаринкса и/или езика, при пациенти, лекувани с валсартан. Някои от тези пациенти са получавали ангиоедем преди това при употреба на други лекарствени продукти, включително АСЕ инхибитори.

Амлодипин/валсартан трябва да се преустанови незабавно при пациенти, които развиват ангиоедем и не трябва да се прилага отново.

Сърдечна недостатъчност/състояние след миокарден инфаркт

Като последица от инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, при предразположени пациенти могат да се очакват промени в бъбречната функция. При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, чиято бъбречна функция може да зависи от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, лечението с АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни антагонисти може да доведе до олигурия и/или прогресивна азотемия и (рядко) с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Подобни резултати са били съобщени и при валсартан. Оценката на пациентите с бъбречна недостатъчност или след инфаркт на миокарда трябва винаги да включва оценка на бъбречната функция.

В дългосрочно, плацебо контролирано проучване (PRAISE-2) на амлодипин при пациенти със сърдечна недостатъчност III и IV клас по NYHA (New York Heart Association classification) c неисхемична етиология, амлодипин се свързва с повишен брой съобщения за белодробен оток, въпреки липсата на значима разлика в честотата на влошаваща се сърдечна недостатъчност, в сравнение с плацебо.

Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като те могат да повишат риска от бъдещи сърдечно-съдови събития и смъртност.

Аортна и митрална клапна стеноза

Както и при другите вазодилататори, необходимо е специално внимание при пациенти, страдащи от митрална стеноза или значима аортна стеноза, която не е високостепенна.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РААС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често проследяване на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Амлодипин/валсартан не е проучван при друга популация пациенти, освен тези с хипертония.

Помощни вещества

Азбима 5 mg/160 mg филмирани таблетки:Това лекарство съдържа 18,5 mg сорбитол във всяка таблетка.

Адитивният ефект от едновременното приложение на продукти съдържащи сорбитол (или фруктоза) и приемът на сорбитол (или фруктоза) с храната трябва да се вземе в предвид. Съдържанието на сорбитол в лекарствени продукти за перорално приложение може да повлияе бионаличността на други лекарствени продукти за перорално приложение при едновременната им употреба.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) в таблетка ,така че на практика е „без натрий“.

Взаимодействия, обши за комбинацията

Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия на амлодипин/валсартан с други лекарствени продукти.

Да се има предвид при едновременно приложение

Други антихипертензивни средства

Често използваните антихипертензивни средства (напр. алфа-блокери, диуретици) и други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипотензивни нежелани реакции (напр. трициклични антидепресанти, алфа-блокери за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата) могат да засилят антихипертензивния ефект на комбинацията.

Взаимодействия, свързани с амлодипин

Не се препоръчва едновременно приложение

Грейпфрут или сок от грейпфрут

Не се препоръчва едновременната употреба на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като при някои пациенти бионаличността може да се повиши и да доведе до засилване на антихипертензивните ефекти.

Изисква се повишено внимание при едновременно приложение

CYP3A4инхибитори

Едновременното приложение на амлодипин със силни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолови антимикотици, макролиди като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) може да увеличи значително експозицията на амлодипин, което да доведе до повишен риск от хипотония. Клиничната проява на тези фармакокинетични промени може да е по-изразена при хора в старческа възраст. Препоръчва се внимателно клинично проследяване на пациента и може да се изисква корекция на дозата.

CYP3A4индуктори (антиконвулсивни средства [напр.карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, жълт кантарион-Hypericumperforatum) При едновременно приложение на известни индуктори на CYP3A4 , плазмената концентрация на амлодипин може да варира.Поради това кръвното налягане трябва да се проследява и да се обмисли адаптиране на дозата както по време и след едновременен прием със силни CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, жълт кантарион)

Такролимус

При едновременно приложение с амлодипин съществува риск от повишаване на нивата на такролимус в кръвта. За да се избегне проява на токсичност от страна на такролимус, приложението на амлодипин при пациенти, лекувани с такролимус, изисква контрол на нивата на такролимус в кръвта и корекция на дозата на такролимус, ако е необходимо.

Симвастатин

Многократното приложение на амлодипин 10 mg едновременно със симвастатин 80 mg води до увеличаване на експозицията на симвастатин със 77%, в сравнение със самостоятелното приложение на симвастатин. Препоръчва се намаляване на дозата на симвастатин до 20 mg дневно при пациентите на лечение с амлодипин.

Дантролен (инфузия)

При животни са наблюдавани фатално камерно мъждене и сърдечно-съдов колапс, свързани с хиперкалиемия след приложение на верапамил и дантролен интравенозно. Поради риска от хиперкалиемия се препоръчва да се избягва едновременното приложение с антагонисти на калциевите канали като амлодипин при пациенти, предразположени към малигнена хипертермия и при лечение на малигнена хипертермия.

Да се има предвид при едновременно приложение

Други

При клинични проучвания за взаимодействия, амлодипин не повлиява фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин.

Взаимодействия, свързани с валсартан

Не се препоръчва едновременно приложение

Литий

Има съобщения за обратимо повишаване на серумната концентрация на литий и литиева токсичност при едновременно приложение на на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), включително валсартан. Поради тази причина се препоръчва внимателно проследяване на нивата на литий при едновременна употреба. Ако се прилага и диуретик, има вероятност рискът от литиева токсичност да се увеличи допълнително при приложение на амлодипин/валсартан.

Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, калий-съдьржащи заместители на солта и други вещества, които могат да повишат нивата на калий.

Ако едновременно с валсартан се предписва лекарствен продукт, който повлиява нивата на калий, се препоръчва мониториране на плазмените нива на калий.

Изисква се повишено внимание при едновременно приложение

Иестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), включително селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (>3g/дневно) и неселективни НСПВС

Когато ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) се прилагат едновременно с НСПВС може да настъпи отслабване на антихипертензивния ефект. Освен това, едновременната употреба на AIIRAs с НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция и повишаване на серумния калий. За това се препоръчва мониториране на бъбречната функция в началото на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.

Инхибитори на транспортера на захващане (рифампицин, циклоспорин) или ефлуксния транспортер (ритонавир)

Резултатите от invitro проучване с тъкан от човешки черен дроб показват, че валсартан е субстрат на чернодробния транспортер на захващане ОАТР1В1 и на чернодробния ефлуксен транспортер MRP2. Едновременното приложение на ихибитори на транспортера на захващане (рифампицин, циклоспорин) или ефлуксния транспортер (ритонавир) може да повиши системната експозиция на валсартан.

Двойно блокиране на РААС с АРБ, АСЕ-инхибитори или алискирен

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на РААС чрез комбинирана употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани реакции като хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РААС (вж. точки 4.3,4.4 и 5.1).

Други

При монотерапия с валсартан не се установяват клинично значими взаимодействия със следните вещества: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Амлодипин

Безопасността на амлодипин по време на бременност не е установена. В проучвания при животни е наблюдавана репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3).

Приложение по време на бременност се препоръчва само когато няма по-безопасна алтернатива и когато заболяването само по себе си носи по-голям риск за майката и плода.

Валсартан

Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана ои време на втория и третия триместър на бременността (вж. точка 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибиотри по време на първия триместър на бременността не са убедителни;все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Амлодипин

Амлодипин се екскретира в кърмата при хора. Частта от дозата на майката, получена от кърмачето е изчислена с интерквартилен диапазон от 3-7 %, с максимум 15 %. Ефектът на амлодипин върху кърмачетата е неизвестен.

Амлодипин/валсартан

Тъй като липсва информация относно употребата на амлодипин/валсартан по време на кърмене, амлодипин/валсартан не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по- добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или недоносено дете.

Няма клинични проучвания относно влиянието на амлодипин/валсартан върху фертилитета.

Валсартан

Валсартан няма нежелани ефекти върху репродуктивната способност на мъжки и женски плъхове при прием на перорални дози до 200 mg/kg/ден. Тази доза е 6-пъти максималната препоръчителна доза при хора, определена на база mg/m² (изчислението е за перорална доза от 320 mg/kg/ден и 60-килограмов пациент).

Амлодипин

При някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали, са съобщени обратими биохимични промени в главичката на сперматозоидите. Клиничните данни са недостатъчни по отношение на потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени нежелани ефекти върху фертилитета при мъжките (вж. точка 5.3).

Пациентите, които приемат амлодипин/валсартан и шофират или работят с машини, трябва да имат предвид, че понякога е възможно да се появят умора и замайване.

Амлодипин може да повлияе в слаба до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи амлодипин, получат замайване, главоболие, умора или гадене, способността им да реагират може да бъде нарушена.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на амлодипин/валсартан е оценена в пет контролирани клинични изпитвания при 5 175 пациенти; 2 613 от които са получавали валсартан в комбинация с амлодипин. Следните нежелани реакции са наблюдавани най-често и са с най-голяма значимост или тежки:

назофарингит, грип, свръхчувствителност, главоболие, синкоп, ортостатична хипотония, оток, застоен оток, оток на лицето, периферен оток, умора, зачервяване, астения и топли вълни.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Най-често свързано с холестаза.

Допълнителна информация за комбинацията

Периферен оток, позната нежелана реакция на амлодипин, като цяло се наблюдава в по-ниска честота при пациенти, които получават комбинация от амлодипин/валсартан, отколкото при тези, които получават само амлодипин. При двойно-слепи, контролирани клинични изпитвания, честотата на периферен оток в зависимост от дозата е, както следва:

Средната честота на периферен оток, еднакво измерена за всички дози е 5,1% при комбинацията амлодипин/валсартан.

Допълнителна информация за отделните съставки

Амлодипин

Чести: Сомнолентност, замаяност, палпитации, коремна болка

гадене, оток на глезените

Нечести: Безсъние, промени в настроението (включително

тревожност), депресия, тремор, дисгеузия, синкоп хипоестезия, зрителни нарушения (включително диплопия), шум в ушите, хипотония, диспнея, ринит, повръщане, диспепсия, алопеция, пурпура, промяна в цвета на кожата, хиперхидроза, пруритус, обрив, миалгия, мускулни крампи, болка, микционни нарушения, увеличена честота на уриниране, импотентност, гинекомастия, гръдна болка, общо неразположение, повишаване на теглото, намаляване на теглото.

Редки: Обърканост

Много редки: Левкоцитопения, тромбоцитопения, алергични реакции,

хипергликемия, повишен мускулен тонус, периферна невропатия, миокарден инфаркт, аритмия (включително брадикардия, камерна тахикардия и предсърдно мъждене), васкулит, панкреатит, гастрит, хиперплазия на венците, хепатит, жълтеница, повишени чернодробни ензими*, ангиоедем, еритема мултиформе, уртикария, ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson, оток на Quincke, фоточувствителност.

С неизвестна честота: Екстрапирамидни нарушения

* най-често свързани с холестаза

Валсартан

С неизвестна честота: Понижен хемоглобин, понижен хематокрит,

неутропения, тромбоцитопения, повишаване на серумния калий, повишаване на показателите за чернодробната функция, включително повишаване на серумния билирубин, бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане, повишаване на серумния креатинин, ангиоедем, миалгия, васкулит, свръхчувствителност, включително серумна болест. Нежеланите реакции, съобщени за всяка от отделните съставки (амлодипин или валсартан) могат да бъдат потенциални нежелани реакции също и при приложението на амлодипин/валсартан, дори и да не са наблюдавани в клинични изпитвания или по време на постмаркетинговия период.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул.,Дамян Груев” № 8 , 1303 София, Тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Няма опит с предозиране на амлодипин/валсартан. Основният симптом на предозиране с валсартан вероятно е изразена хипотония и замаяност. Предозирането с амлодипин може да доведе до прекомерна периферна вазодилатация и вероятно рефлексна тахикардия. Има съобщения за случаи на изразена и потенциално удължена системна хипотония достигаща до шок с фатален изход.

Ако продуктът е погълнат наскоро, могат да се приложат стимулиране на повръщането или стомашна промивка. Приложението на активен въглен при здрави доброволци непосредствено или до два часа след поглъщането на амлодипин значимо намалява абсорбцията му. Клинично значимата хипотония поради предозиране на амлодипин/валсартан изисква активна сърдечно-съдова реанимация, включваща често контролиране на сърдечната и дихателна функция, повдигане на крайниците и внимание по отношение на циркулаторния обем и диурезата. Приложението на вазоконстриктор може да е от полза за възстановяване на съдовия тонус и артериалното налягане, в случай че няма противопоказания за приложението му.

Интравенозното приложение на калциев глюконат може да е от полза за преодоляване на ефекта от блокадата на калциевите канали.

Валсартан и амлодипин не се очистват при хемодиализа.