Trulicity 3 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trulicity 3 mg
Захарен диабет тип 2
Trulicity е показан за лечение на пациенти на възраст 10 и повече години с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и физическо натоварване:
-
като монотерапия, когато метформин се смята за неподходящ, поради непоносимост или противопоказания
-
в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на захарен диабет (вж. точка 5.1).
За резултатите от изпитвания по отношение на комбинациите, ефектите върху гликемичния контрол и сърдечносъдовите събития, и изследваните популации, вижте, точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Възрастни Монотерапия
Препоръчителната доза е 0,75 mg веднъж седмично.
Допълнителна терапия
Препоръчителната доза е 1,5 mg веднъж седмично.
Ако е необходимо
-
дозата 1,5 mg може да се увеличи след най-малко 4 седмици до 3 mg веднъж седмично.
-
дозата 3 mg може да се увеличи след най-малко 4 седмици до 4,5 mg веднъж седмично.
Максималната доза е 4,5 mg веднъж седмично. Педиатрични пациенти
Началната доза за педиатрични пациенти на 10 и повече години е 0,75 mg веднъж седмично.
Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 1,5 mg веднъж седмично след поне 4 седмици. Максималната доза е 1,5 mg веднъж седмично.
Комбинирана терапия
При добавяне на Trulicity към съществуващо лечение с метформин и/или пиоглитазон, прилагането на настоящата доза метформин и/или пиоглитазон може да продължи. При добавяне на Trulicity към съществуващо лечение с метформин и/или натриево-глюкозен котранспортер 2 инхибитор (SGLT2-инхибитор), прилагането на настоящата доза метформин и/или SGLT2-инхибитор може да продължи. При добавяне към съществуващо лечение със сулфонилурейно производно или инсулин, може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейното производно или на инсулина, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Употребата на Trulicity не изисква самоконтрол на кръвната захар. Самоконтролът на кръвната захар е необходим, за да се коригира дозата на сулфанилурейното производно или инсулина, особено когато се започва терапия с Trulicity и се намалява инсулинът. Препоръчва се инсулиновата доза да се намалява постепенно.
Пропуснати дози
Ако е пропусната доза, тя трябва да се приложи при първа възможност, ако има най-малко 3 дни (72 часа) до следващата планирана доза. Ако остават по-малко от 3 дни (72 часа) преди следващата планирана доза, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а следващата доза трябва да се приложи в обичайно планирания ден. И в двата от случаите, след това пациентите могат да подновят своята постоянна схема на дозиране веднъж седмично.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата въз основа на възрастта (вж. точки 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (eGFR < 90 до ≥15 ml/min/1,73 m2).
Има много ограничен опит при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност
(<15 ml/min/1,73 m2), затова Trulicity не се препоръчва при тази популация (вж. точка 5.1 и точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на дулаглутид при деца на възраст под 10 години не са установени и липсват данни (вж. точки 5.1 и 5.2).
Начин на приложение
Trulicity трябва да се инжектира подкожно в областта на корема, бедрото или горната част на ръката. Не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Дозата може да бъде приложена по всяко време на деня, със и без храна.
Денят на седмичното приложение може да се промени, ако е необходимо, стига последната доза да е приложена преди 3 или повече дни (72 часа).
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на прилагания лекарствен продукт трябва да бъдат ясно записани.
Захарен диабет тип 1 или диабетна кетоацидоза
Дулаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Дулаглутид не е заместител на инсулин.
Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти след бързо прекратяване или намаляване на дозата на инсулин (вж. точка 4.2).
Тежки стомашно-чревни заболявания
Дулаглутид не е проучен при пациенти с тежки стомашно-чревни заболявания, включително тежка гастропареза, и поради това не се препоръчва при тези пациенти. Има съобщения за събития, свързани с нарушено изпразване на стомаха, включително тежка гастропареза.
Наблюдавайте и обмислете промяна на дозата или прекратяване на лечението при пациенти, които развиват тежки стомашно-чревни симптоми по време на лечението.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Дехидратация
Дехидратация, понякога водеща до остра бъбречна недостатъчност или влошаване на бъбречно увреждане, е съобщена при пациенти, лекувани с дулаглутид, особено при започване на лечението. Много от съобщените нежелани бъбречни събития, са наблюдавани при пациенти, имали гадене, повръщане, диария или дехидратация. Пациентите, лекувани с дулаглутид, трябва да бъдат информирани за възможния риск от дехидратация, особено вследствие на стомашно-чревни нежелани реакции, и да вземат предпазни мерки за избягване на хиповолемия.
Остър панкреатит
Употребата на агонисти на GLP-1-рецепторите е свързана с риск от развитие на остър панкреатит. В клинични изпитвания се съобщава за остър панкреатит във връзка с дулаглутид (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако се предполага панкреатит, дулаглутид трябва да бъде спрян. Ако се потвърди панкреатит, дулаглутид не трябва да се започва отново. При липса на други признаци и симптоми на остър панкреатит, изолираното повишаване на панкреасните ензими не е достатъчно за да се предполага остър панкреатит (вж. точка 4.8).
Хипогликемия
Пациентите, приемащи дулаглутид в комбинация със сулфонилурейно производно или инсулин, може да имат повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да се
намали чрез намаляване на дозата на сулфонилурейното производно или инсулина (вж. точки 4.2 и 4.8).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Полисорбат
Trulicity 0,75 mg и 1,5 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Този медицински продукт съдържа 0,1 mg полисорбат 80 във всяка доза от 0,5 ml, което е еквивалентно на 0,20 mg/ml.
Полисорбатите могат да предизвикат алергична реакция.
Trulicity 3 mg и 4,5 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Този медицински продукт съдържа 0,125 mg полисорбат 80 във всяка доза от 0,5 ml, което е еквивалентно на 0,25 mg/ml.
Полисорбатите могат да предизвикат алергична реакция.
Дулаглутид забавя стомашното изпразване и притежава потенциал да влияе върху скоростта на абсорбция на едновременно прилагани перорални лекарствени продукти. В клиничните фармакологични проучвания, описани по-долу, дулаглутид в дози до 1,5 mg не повлиява абсорбцията на перорално приложените лекарствени продукти, изследвани до която и да е клинично значима степен. За доза 4,5 mg се прогнозира липса на клинично значими взаимодействия, чрез физиологично обосновани и фармакокинетични (PBPK) моделиращи симулации.
При пациентите, които приемат дулаглутид в комбинация с перорални лекарствени продукти с бърза стомашно-чревна абсорбция, или с удължено освобождаване, съществува вероятност от промяна на лекарствената експозиция, особено по време на започване на лечението с дулаглутид.
Ситаглиптин
Експозицията на ситаглиптин не се повлиява при едновременно приложение с 1,5 mg единична доза дулаглутид. След едновременно приложение с 2 последователни дози на 1,5 mg дулаглутид, AUC(0-τ) и Cmax на ситаглиптин се понижават съответно, приблизително с 7,4 % и 23,1 %. tmax на ситаглиптин се увеличава приблизително с 0,5 часа след едновременно приложение на дулаглутид спрямо самостоятелно приложение на ситаглиптин.
Ситаглиптин може да предизвика до 80 % инхибиране на DPP-4 в продължение на 24-часов период. Едновременното приложение на дулаглутид (1,5 mg) със ситаглиптин увеличава експозицията и Cmax на дулаглутид съответно с приблизително 38 % и 27 %, а медианата на tmax се увеличава приблизително до 24 часа. Затова дулаглутид до голяма степен е защитен от инактивиране от DPP-4 (вж. точка 5.1, Механизъм на действие). Повишената експозиция може да увеличи ефектите на дулаглутид върху нивата на кръвната захар.
Парацетамол
След първа доза на дулаглутид от 1 и 3 mg, Cmax на парацетамол се понижава съответно с 36 % и 50 %, а средното tmax настъпва по-късно (съответно 3 и 4 часа). След едновременно приложение на дулаглутид до 3 mg в стационарно състояние, няма статистически значими разлики на AUC(0-12), Cmax или tmax на парацетамол. Не е необходимо коригиране на дозата на парацетамол при приложение с дулаглутид.
Аторвастатин
Едновременното приложение на 1,5 mg дулаглутид с аторвастатин понижава Cmax и AUC(0-∞) съответно до 70 % и 21 %, за аторвастатин и неговия главен метаболит,
o-хидроксиаторвастатин. Средните t1/2 на аторвастатин и на o-хидроксиаторвастатин са увеличени съответно със 17 % и 41 %, след приложение на дулаглутид. Тези наблюдения не са клинично значими. Не е необходимо коригиране на дозата на аторвастатин при приложение с дулаглутид.
Дигоксин
След едновременно приложение на дигоксин в стационарно състояние с 2 последователни дози на 1,5 mg дулаглутид, общата експозиция (AUCτ) и tmax на дигоксин са непроменени; а Cmax се понижава с до 22 %. Тази промяна не се очаква да има клинични последствия. Не е необходимо коригиране на дозата на дигоксин при приложение с дулаглутид.
Антихипертензивни средства
Едновременното приложение на многократни дози 1,5 mg дулаглутид с лизиноприл в стационарно състояние не предизвиква клинично значими промени в AUC или Cmax на лизиноприл. Статистически значимо забавяне в tmax на лизиноприл от около 1 час се наблюдава на ден 3 и ден 24 от проучването. При едновременно приложение на еднократна доза на 1,5 mg дулаглутид и метопролол, AUC и Cmax на метопролол се увеличават съответно с 19 % и 32 %.
Докато tmax на метопролол се забавя с 1 час, тази промяна не е статистически значима. Тези промени не са клинично значими; затова при приложение с дулаглутид не е необходимо коригиране на дозата на лизиноприл или метопролол.
Варфарин
След едновременно приложение с дулаглутид (1,5 mg), експозицията на S- и R-варфарин и Cmax на R- варфарин не се повлияват, а Cmax на S-варфарин се понижава с 22 %. AUCINR се увеличава с 2 %, което е малко вероятно да е клинично значимо и няма ефект върху максималния отговор на международното нормализирано съотношение (INRmax). Времето за отговор на международното нормализирано съотношение (tINRmax) е забавено с 6 часа, в съответствие със забавянето на tmax от около 4 и 6 часа, съответно за S- и R-варфарин. Тези промени не са клинично значими. Не е необходимо коригиране на дозата на варфарин при едновременно прилагане с дулаглутид.
Перорални контрацептиви
Едновременното приложение на дулаглутид (1,5 mg) с перорален контрацептив (норгестимат 0,18 mg/етинил естрадиол 0,025 mg) не повлиява общата експозиция на норелгестромин и етинил естрадиол. Статистически значимо понижение на Cmax от 26 % и 13 % и забавяне на tmax от 2 и 0,30 часа са наблюдавани съответно за норелгестромин и етинил естрадиол. Тези наблюдения не са клинично значими. Не е необходимо коригиране на дозата на пероралните контрацептиви при едновременно прилагане с дулаглутид.
Метформин
След едновременно приложение на многократни дози на 1,5 mg дулаглутид с метформин (лекарствена форма с незабавно освобождаване [IR]) в стационарно състояние, AUCτ на метформин се увеличава до 15 %, а Cmax се понижава до 12 %, съответно без промени в tmax. Тези промени са в съответствие със забавянето на изпразването на стомаха от дулаглутид и в рамките на вариабилността на фармакокитетиката на метформин и по този начин не са клинично значими. Не се препоръчва коригиране на дозата на метформин с незабавно освобождаване (IR) при едновременно прилагане с дулаглутид.
Бременност
Липсват или има ограничени данни за употреба на дулаглутид от бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Затова употребата на дулаглутид не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали дулаглутид се екскретира в човешката кърма. Не може да бъде изключен риск за новородените/кърмачетата. Дулаглутид не трябва да се употребява по време на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на дулаглутид върху фертилитета при хора не е известен. При плъхове няма директен ефект върху чифтосването или фертилитета след лечение с дулаглутид (вж. точка 5.3).
Trulicity не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране или работа с машини. При употреба в комбинация със сулфонилурейно производно или инсулин пациентите трябва да бъдат съветвани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия по време на шофиране и работа с машини (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
В завършени фаза 2 и фаза 3 проучвания в подкрепа на разрешението за употреба на дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg, на 4 006 пациенти е прилаган дулаглутид самостоятелно или в комбинация с други антихипергликемични лекарствени продукти. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични изпитвания, са гастроинтестиналните, включително гадене, повръщане и диария. Като цяло тези реакции са леки или умерени по тежест и преходни по характер. Резултатите от проучването за дългосрочни сърдечносъдови резултати при
4 949 пациенти, рандомизирани да получават дулаглутид и проследени с медиана от 5,4 години, съответстват на тези находки.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани лекарствени реакции са констатирани въз основа на оценка на данните по време на клиничните проучвания фаза 2 и фаза 3, проучването за оценка на дългосрочни сърдечносъдови резултати и постмаркетинговите съобщения. Нежеланите реакции са изброени в таблица 1 според предпочитаните MedDRA термини по системо-органeн клас, в низходяща честота (много чести: ≥ 1/10; чести: ≥ 1/100 до < 1/10; нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100; редки
≥ 1/10 000 до <1 /1 000; много редки <1 /10 000 и с неизвестна честота: от наличните данни не
може да бъде направена оценка). При всяко групиране нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната честота. Честотата на събитията е изчислена въз основа на тяхната честота в проучвания фаза 2 и фаза 3 преди получаване на разрешение за употреба.
Таблица 1. Честотата на нежеланите лекарствени реакции на дулаглутид
| Системо-Органeн Клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви телност | Анафилакти чна реакция# | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипогликемия* (при употреба в комбинация с инсулин, глимепирид, метформин† или метформин плюсглимепирид) | Хипогликемия* (при употреба като монотерапия или в комбинация с метформинплюс пиоглитазон) | Дехидратация | ||
| Нарушения на нервнатасистема | Дисгеузия | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене, диария, повръщане†, болка в корема† | Намален апетит, диспепсия, констипация, флатуленция, подуване на корема, гастроезофагеа лна рефлукснаболест, оригване | Остър панкреатит, забавено изпразване на стомаха | Немеханичн а чревна обструкция | |
| Хепатобилиа рнинарушения | Холелитиаза, холецистит | ||||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Ангиоедем# | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора | Реакции на мястото на инжектиране | |||
| Изследвания | Синусова тахикардия, атриовентрику ларен блок - първа степен(AV-блок) |
# От постмаркетингови съобщения.
* Документирана симптоматична хипогликемия с кръвна захар ≤ 3,9 mmol/l
† За дулаглутид 0,75 mg нежеланата лекарствена реакция е с честотата на следващата група с по-ниска честота.
$ Честотата, наблюдавана в педиатрично проучване, е категория чести; 3,9 % (2 пациенти) в групата на дулаглутид 0,75 mg, 3,8 % (2 пациенти) в групата на дулаглутид 1,5 mg и 2 %
(1 пациент) в групата на плацебо. Всички събития са леки до умерени по тежест. Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
При употреба на дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg като монотерапия или в комбинация с метформин или метформин и пиоглитазон, процентът на пациентите с документирана симптоматична хипогликемия е от 5,9% до 10,9%, в съотношение от 0,14 до 0,62 събития/пациент/година и не са съобщавани епизоди на тежка хипогликемия.
Процентът на пациентите с документирана симптоматична хипогликемия при употреба на дулаглутид съответно 0,75 mg и 1,5 mg, в комбинация със сулфонилурейно производно и метформин, е 39,0% и 40,3%, в съотношение1,67 и 1,67 събития/пациент/година. Процентът на пациентите с тежка хипогликемия е 0% и 0,7%, в съотношение съответно 0,00 и
0,01 събития/пациент/година за всяка доза. Честотата на документирана симптоматична хипогликемия при употреба на дулаглутид 1,5 mg само със сулфонилурейно производно е 11,3%, този показател представлява 0,90 събития/пациент/година и не са наблюдавани епизоди на тежка хипогликемия.
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия при употреба на дулаглутид 1,5 mg
в комбинация с инсулин гларжин е 35,3%, този показател представлява
3,38 събития/пациент/година. Честотата на събития на тежка хипогликемия е 0,7%, този показател представлява 0,01 събития/пациент/година.
Честотата при употреба на дулаглутид съответно 0,75 mg и 1,5 mg, в комбинация с прандиален инсулин е 85,3% и 80,0%, в съотношение 35,66 и 31,06 събития/пациент/година. Процентът на пациентите с тежка хипогликемия е 2,4% и 3,4%, в съотношение 0,05 и
0,06 събития/пациент/година.
В проучване фаза 3 до седмица 52, когато дулаглутид 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg е в комбинация с метформин, честотата на документирана симптоматична хипогликемия е съответно 3,1%, 2,4% и 3,1%, в съотношение 0,07; 0,005 и 0,07 събития/пациент/година, съобщава се за един епизод на тежка хипогликемия при дулаглутид 1,5 mg и 4,5 mg, съответно.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Кумулативното отчитане на стомашно-чревните събития до 104-та седмица с дулаглутид съответно 0,75 mg и 1,5 mg, включва гадене (12,9% и 21,2 %), диария (10,7% и 13,7 %) и повръщане (6,9% и 11,5 %). Те обикновено са леки или средни по тежест, с пикова честота през първите 2 седмици на лечението, като бързо намаляват през следващите 4 седмици след, след което честотата им остава относително постоянна.
В проучване фаза 3 с дози 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg дулаглутид съответно, кумулативното докладване на стомашно-чревни събития до 52 седмици включва гадене (14,2%, 16,1% и 17,3%), диария (7,7%, 12,0% и 11,6% ) и повръщане (6,4%, 9,1% и 10,1%).
В клинични фармакологични проучвания, проведени при пациенти със захарен диабет тип 2 до 6 седмици, по-голямата част от стомашно-чревните събития са съобщавани по време на първите 2-3 дни след първата доза и намаляват с последващите дози.
Остър панкреатит
Честотата на остър панкреатит в регистрационни проучвания фаза 2 и 3 е 0,07% за дулаглутид в сравнение с 0,14% за плацебо и 0,19% за сравнителните групи със или без допълнително
антидиабетно лечение. Случаи на остър панкреатит и панкреатит също са съобщени през постмаркетинговия период
Панкреасни ензими
Дулаглутид предизвиква слабо повишаване на панкреасните ензими (липаза и/или панкреасна амилаза) спрямо изходните нива, от 11 % до 21 % (вж. точка 4.4). При липса на други признаци и симптоми на остър панкреатит, повишаването на панкреасните ензими самостоятелно не е достатъчно за да се предполага остър панкреатит.
Увеличена сърдечна честота
Слабо увеличение на средната сърдечна честота от 2 до 4 удара в минута (уд/мин) и от 1,3% и
1,4 % случаи на синусова тахикардия, с едновременно увеличение спрямо изходното ниво с
≥ 15 уд/мин, се наблюдават при приложение на дулаглутид съответно 0,75 mg и 1,5 mg.
Във фаза 3 на проучване с дози от 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg дулаглутид, честотата на синусова тахикардия, със съпътстващо увеличение от изходното ниво ≥ 15 удара в минута, е съответно 2,6%, 1,9% и 2,6%. Наблюдава се средно увеличение на сърдечната честота с 1 - 4 удара в минута (bpm).
AV-блок първа степен/удължаване на PR-интервала
Слабо увеличение спрямо средното изходно ниво на PR-интервала от 2 до 3 msec и честота от 1,5% и 2,4 % на AV-блок първа степен се наблюдават с дулаглутид съответно 0,75 mg и 1,5 mg.
В проучване фаза 3 с дози от 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg дулаглутид честотата на AV блок от първа степен е съответно 1,2%, 3,8% и 1,7%. Наблюдавани са средни увеличения спрямо изходното ниво на PR интервала от 3 - 5 msec.
Имуногенност
В регистрационни проучвания, лечението с дулаглутид се свързва с образуване на
анти-дулаглутид антитела с честота 1,6% , което показва, че структурните изменения в GLP-1 и променените IgG4 части от молекулата на дулаглутид, заедно с високата степен на хомоложност с естествените GLP-1 и IgG4, свеждат до минимум риска за имунен отговор срещу дулаглутид. Пациентите с анти-дулаглутид антитела обикновено имат ниски титри и въпреки че броят на пациентите, образуващи анти-дулаглутид антитела е малък, изучаването на данните от фаза 3 не показва очевидно въздействие на анти-дулаглутид антителата върху промените на HbA1c. Нито един от пациентите със системна свръхчувствителност не образува анти-дулаглутид антитела.
Свръхчувствителност
В регистрационни проучвания фаза 2 и фаза 3, събития на системна свръхчувствителност (напр., уртикария, оток) са съобщавани при 0,5 % от пациентите, получаващи дулаглутид. Случаи на анафилактична реакция са съобщени рядко при постмаркетинговата употреба на дулаглутид.
Реакции на мястото на инжектиране
Нежелани събития на мястото на инжектиране са съобщавани при 1,9 % от пациентите, получаващи дулаглутид. Потенциално имуно-медиирани нежелани събития на мястото на инжектиране (напр., обрив, еритем) са съобщавани при 0,7 % от пациентите и обикновено са леки.
Прекъсване на лечението поради нежелано събитие
В проучвания с 26-седмична продължителност, честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е 2,6% (0,75 mg) и 6,1% (1,5 mg) за дулаглутид спрямо 3,7 % за плацебо.
През целия период на проучването (до 104-та седмица), честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е 5,1% (0,75 mg) и 8,4% (1,5 mg) за дулаглутид. Най-честите нежелани лекарствени реакции, които са довели до прекъсване на лечението съответно за
0,75 mg и 1,5 mg дулаглутид, са гадене (1,0%, 1,9 %), диария (0,5%, 0,6 %) и повръщане (0,4%, 0,6 %) и обикновено са съобщавани през първите 4-6 седмици.
В проучване фаза 3 с дози 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg с дулаглутид честотата на прекратяване на употребата, поради нежелани събития до 52 седмица е 6,0% (1,5 mg), 7,0% (3 mg) и 8,5% (4,5 mg). Най-честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на употребата на дулаглутид 1,5 mg, 3 mg и, съответно 4,5 mg, са гадене (1,3%, 1,3%, 1,5%), диария (0,2%, 1,0%, 1,0%) и
повръщане ( 0,0%, 0,8%, 1,3%).
Дози 3 mg и 4,5 mg дулаглутид
Профилът на безопасност при пациенти, лекувани с дулаглутид 3 mg и 4,5 mg веднъж седмично, е в съответствие с описания по-горе за дози дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg веднъж седмично.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност при педиатрични пациенти на възраст 10 и повече години, лекувани с дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg веднъж седмично, е сравним с този, описан по-горе при възрастни пациенти.
Профилът на имуногенност при педиатрични пациенти, лекувани с дулаглутид, съответства на описания по-горе при възрастни пациенти. В педиатричното проучване 2,1 % и 4,0 % от пациентите, лекувани съответно с плацебо и дулаглутид, са развили антилекарствени антитела срещу дулаглутид в хода на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Trulicity 3 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, лекарства, понижаващи глюкозата в кръвта, с изключение на инсулини, ATC код: A10BJ05
Механизъм на действие
Дулаглутид е дългодействащ агонист на човешкия глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) рецептор. Молекулата се състои от 2 идентични дисулфид-свързани вериги, всяка от които съдържа модифицирана аналогова последователност на човешкия GLP-1, ковалентно свързана към модифицирания човешки имуноглобулин G4 (IgG4) тежковерижен фрагмент (Fc) с малка пептидна връзка. GLP-1 аналоговата част на дулаглутид е приблизително 90 % хомоложна на естествения човешки GLP-1 (7-37). Естественият GLP-1 има полуживот от 1,5-2 минути, дължащ се на разграждане от DPP-4 и бъбречен клирънс. За разлика от естествения GLP-1, дулаглутид е устойчив на разграждане от DPP-4 и има голям размер, което забавя абсорбцията и понижава бъбречния клирънс. В резултат на тези технологични характеристики се получава
разтворима лекарствена форма и удължен полуживот от 4,7 дни, което го прави подходящ за подкожно приложение веднъж седмично. В допълнение, молекулата на дулаглутид е проектирана така, че да предотврати Fcγ рецептор-зависимия имунен отговор и да понижи неговия имуногенен потенциал.
Дулаглутид проявява няколко антихипергликемични действия на GLP-1. В присъствието на повишени концентрации на глюкоза, дулаглутид повишава вътреклетъчния цикличен АМФ (цАМФ ) в бета клетките на панкреаса, което води до освобождаване на инсулин. Дулаглутид потиска секрецията на глюкагон, за която е известно, че е неадекватно повишена при пациенти със захарен диабет тип 2. По-ниските концентрации на глюкагон водят до намалена продукция на глюкоза в черния дроб. Дулаглутид забавя също изпразването на стомаха.
Фармакодинамични ефекти
Дулаглутид подобрява гликемичния контрол чрез продължителни ефекти на понижаване на концентрациите на глюкозата на гладно, преди хранене и постпрандиално при пациенти със захарен диабет тип 2, което започва след първото приложение на дулаглутид и се задържа през едноседмичния интервал на дозиране.
Фармакодинамично проучване на дулаглутид при пациенти със захарен диабет тип 2 показва възстановяване на първата фаза на инсулинова секреция до ниво, което надвишава нивата, наблюдавани при здрави индивиди, получаващи плацебо, и подобрява втората фаза на инсулинова секреция, в отговор на приложена болусно глюкоза. В същото проучване единична доза на дулаглутид от 1,5 mg изглежда повишава максималната секреция на инсулин от
β-клетките и подобрява функцията на β-клетките при пациенти със захарен диабет тип 2 в сравнение с плацебо.
В съответствие с фармакокинетичния профил, дулаглутид има фармакодинамичен профил, който е подходящ за приложение веднъж седмично (вж. точка 5.2).
Клинична ефикасност и безопасност
Гликемичен контрол
Безопасността и ефикасността на дулаглутид са оценявани в десет рандомизирани, контролирани, фаза 3 изпитвания, с 8 0356 пациенти със захарен диабет тип 2. От тях 1 644 са на възраст ≥ 65 години, от които 174 са на възраст ≥ 75 години. Тези проучвания включват
5 650 пациенти, лекувани с дулаглутид, и 1 558 са лекувани с Trulicity 0,75 mg седмично, 2 862 са лекувани с Trulicity 1,5 mg седмично, 616 са лекувани с Trulicity 3 mg седмично и 614 са лекувани с Trulicity 4,5 mg седмично. Във всички проучвания дулаглутид води до клинично значимо подобряване на гликемичния контрол, базирано на измерен гликиран хемоглобин A1c (HbA1c).
Монотерапия
Дулаглутид е изследван в 52-седмично активно контролирано монотерапия проучване в сравнение с метформин като активна контрола. Trulicity 1,5 mg и 0,75 mg превъзхожда метформин (1 500-2 000 mg/дневно) в понижението на HbA1c и значимо по-голям дял от пациентите достигат прицелно ниво на HbA1c от < 7,0% и < 6,5% с Trulicity 1,5 mg и Trulicity 0,75 mg в сравнение с метформин на 26-та седмица.
Таблица 2. Резултати от 52-седмично активно контролирано монотерапия проучване с две дози дулаглутид в сравнение с метформин като активна контрола
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0%(%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# |
| Метформин1 500-2 000 mg/дневно (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 |
| 52-ра седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# |
| Метформин1 500-2 000 mg/дневно (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за noninferiority; ††
множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за превъзходство на дулаглутид към метформин, оценено само за HbA1
# p < 0,05, ## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с метформин
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
КГГ = кръвна глюкоза на гладно; DCCT = Проучване за контрол на диабета и неговите усложнения (Diabetes Control and Complications Trial); IFCC = Международна федерация по клинична химия и лабораторна медицина (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg и 0,75 mg и метформин е съответно 0,62, 0,15 и 0,09 събития/пациент/година. Не са наблюдавани събития на тежка хипогликемия.
Комбинирано лечение с метформин
Безопасността и ефикасността на дулаглутид са изследвани в плацебо и активно контролирано проучване (ситаглиптин 100 mg/дневно) с продължителност 104 седмици, всичките в комбинация с метформин. Лечението с Trulicity 1,5 mg и 0,75 mg води до по-голямо понижаване на HbA1c в сравнение със ситаглиптин на 52-та седмица, съпроводено от значимо по-голям дял на пациенти, достигнали прицелните нива на HbA1c от < 7,0% и ≤ 6,5%. Тези ефекти се запазват до края на проучването (104-та седмица).
Таблица 3. Резултати от 104-седмично плацебо и активно контролирано проучване с две дози на дулаглутид в сравнение със ситаглиптин
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0% (%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## |
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## |
| Плацебо (n= 177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 |
| Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 |
| 52-ра седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## |
| Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 |
| 104-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 |
| Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
†† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за превъзходство на дулаглутид в сравнение със ситаглиптин, оценено само за HbA1 на 52-та и 104-та седмица
‡‡ множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,001 за превъзходство на дулаглутид към плацебо, оценено само за HbA1
** p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с плацебо
## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение със ситаглиптин
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg и 0,75 mg, и ситаглиптин съответно е 0,19, 0,18 и 0,17 епизода/пациент/година. Не са наблюдавани случаи на тежка хипогликемия с дулаглутид.
Безопасността и ефикасността на дулаглутид са изследвани също в активно контролирано проучване (лираглутид 1,8 mg/дневно) с продължителност 26 седмици, и двете в комбинация с метформин. Лечението с Trulicity 1,5 mg води до сходно понижаване на HbA1c и сходен брой на пациентите, достигнали прицелните нива на HbA1c от < 7,0% и ≤ 6,5% в сравнение с лираглутид.
Таблица 4. Резултати от 26-седмично активно контролирано проучванес една доза дулаглутид в сравнение с лираглутид
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0% (%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично (n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# |
| Лираглутид+ 1,8 mgдневно (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
‡ 1-странна p-стойност (p-value) < 0,001 за не по-малка ефикасност на дулаглутид в сравнение с лираглутид, оценено само за HbA1
# p < 0,05 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с лираглутид
+ Пациентите рандомизирани да получават лираглутид започват с доза от 0,6 mg/дневно.
След 1-вата седмица пациентите получават повишена доза от 1,2 mg/дневно, а след това на
2-рата седмица – доза от 1,8 mg/дневно.
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg е
0,12 епизода/пациент/година, а с лираглутид - 0,29 епизода/пациент/година. Не са наблюдавани случаи на тежка хипогликемия.
Комбинирано лечение с метформин и сулфонилурейно производно
В активно контролирано проучване с продължителност 78 седмици, дулаглутид е сравняван с инсулин гларжин, и двата на фона на метформин и сулфонилурейно производно. На 52-та седмица Trulicity 1,5 mg показва по-голямо понижаване на HbA1c спрямо инсулин гларжин, което се запазва на 78-та седмица, докато понижаването на HbA1c с Trulicity 0,75 mg не е по-голямо от това на инсулин гларжин. С Trulicity 1,5 mg значимо по-голям процент от пациентите достигат прицелните нива на HbA1c от < 7,0% или ≤ 6,5% на 52-та и 78-та седмица в сравнение с инсулин гларжин.
Таблица 5. Резултати от 78-седмично активно контролирано проучване с две дози на дулаглутид в сравнение с инсулин гларжин
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0%(%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 52-ра седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## |
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## |
| Инсулин гларжин+веднъж дневно (n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 |
| 78-ма седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## |
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## |
| Инсулин гларжин+веднъж дневно (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за noninferiority; †† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за превъзходство на дулаглутид към инсулин гларжин, оценено само за HbA1
# p < 0,05, ## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с инсулин гларжин
+ Дозите на инсулин гларжин са коригирани като е използван алгоритъм с прицелни стойности на плазмена глюкоза на гладно < 5,6 mmol/l
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg и 0,75 mg и инсулин гларжин съответно е 1,67, 1,67 и 3,02 епизода/пациент/година. Наблюдавани са два случая на тежка хипогликемия с дулаглутид 1,5mg и два случая на тежка хипогликемия са наблюдавани с инсулин гларжин.
Комбинирано лечение със сулфонилурейно производно
Безопасността и ефикасността на дулаглутид като допълнителна терапия към сулфонилурейно производно са изследвани в плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Лечението с Trulicity 1,5 mg в комбинация с глимепирид води до статистически значимо понижение на HbA1c в сравнение с лечението с плацебо и глимепирид на 24-та седмица. С Trulicity 1,5 mg значително по-висок процент от пациентите достигат прицелните нива на HbA1c от < 7,0 % и ≤ 6,5 % на 24-та седмица в сравнение с плацебо.
Таблица 6. Резултати от 24-седмично плацебо-контролирано проучване на дулаглутид като допълнителна терапия към глимепирид
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0%(%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 24-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 |
| Плацебо (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
‡‡ p < 0,001 за превъзходство на дулаглутид в сравнение с плацебо, с контролирана обща тип І грешка
** p < 0,001 за група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с плацебо
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Този показател за документирана симптоматична хипогликемия при дулаглутид 1,5 mg и плацебо съответно е 0,90 и 0,04 епизода/пациент/година. Не са наблюдавани случаи на тежка хипогликемия при дулаглутид или плацебо.
Комбинирано лечение със SGLT2-инхибитор със или без метформин
Безопасността и ефикасността на дулаглутид, като допълнение към терапия с натриево-глюкозен ко-транспортер 2 инхибитор (SGLT2-инхибитор) (96% със и 4% без метформин), са изследвани в плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Лечението с Trulicity 0,75 mg или с Trulicity 1,5 mg в комбинация с SGLT2-инхибитор води до статистически значимо понижение на HbA1c в сравнение с лечението с плацебо и SGLT2-инхибитор на 24-та седмица. Както с Trulicity 0,75 mg, така и с 1,5 mg значително по-висок процент от пациентите достигат прицелните нива на HbA1c от < 7,0 % и ≤ 6,5 % на 24-та седмица в сравнение с плацебо.
Таблица 7. Резултати от 24-седмично плацебо-контролирано проучване на дулаглутид, като допълнение към терапия с SGLT2-инхибитор
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7.0%^ (%)а | ≤6.5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 24-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 |
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично (n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 |
| Плацебо (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31,2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
‡‡ p < 0,001 за превъзходство на дулаглутид в сравнение с плацебо, с контролирана обща тип І грешка
** p < 0,001 за групата, лекувана с дулаглутид, в сравнение с плацебо
^ За пациенти, които са се оттеглили от рандомизираното лечение преди 24-тата седмица, се счита, че не постигат прицелната стойност.
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия при дулаглутид 0,75 mg, дулаглутид 1,5 mg и плацебо съответно е 0,15; 0,16 и 0,12 епизода/пациент/година. Един пациент съобщава за тежка хипогликемия при дулаглутид 0,75 mg в комбинация със SGLT2-инхибитор и нито един - при дулаглутид 1,5 mg или при плацебо.
Комбинирано лечение с метформин и пиоглитазон
В плацебо и активно контролирано проучване (екзенатид два пъти дневно) и двете в комбинация с метформин и пиоглитазон, Trulicity 1,5 mg и 0,75 mg демонстрира превъзходство по отношение понижаването на HbA1c в сравнение с плацебо и екзенатид, съпроводено със значимо по-голям процент от пациенти, които постигат прицелни нива на HbA1c от < 7,0% или
≤ 6,5%.
Таблица 8. Резултати от 52-седмично активно контролирано проучване с две дози дулаглутид в сравнение с екзенатид
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0%(%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## |
| Плацебо (n= 141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 |
| Екзенатид+10 mcg два пъти дневно(n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 |
| 52-ра седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 |
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# |
| Екзенатид+10 mcg два пъти дневно(n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
†† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за превъзходство на дулаглутид към екзенатид, оценено само за HbA1
‡‡ множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,001 за превъзходство на дулаглутид в сравнение с плацебо, оценено само за HbA1
* p < 0.05, ** p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с плацебо
# p < 0.05, ## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с екзенатид
+ Дозата на екзенатид е 5 mcg два пъти дневно за първите 4 седмици и 10 mcg два пъти дневно след това
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg и 0,75 mg и екзенатид два пъти дневно съответно е 0,19, 0,14 и 0,75 епизода/пациент/година. Не са наблюдавани случаи на тежка хипогликемия с дулаглутид, а с екзенатид два пъти дневно са наблюдавани два случая на тежка хипогликемия.
Комбинирано лечение с титриран базален инсулин със или без метформин
В 28-седмично плацебо-контролирано проучване, Trulicity1,5 mg е сравнен с плацебо като допълнителна терапия към титриран базален инсулин гларжин (88% със и 12% без метформин), за да се оцени ефектът върху гликемичния контрол и безопасността. За да се оптимизира дозата на инсулин гларжин, двете групи са титрирани до прицелни стойности на кръвната захар на
гладно от <5,6 mmol/l. Средната изходна доза на инсулин гларжин е 37 единици/дневно за пациентите, получаващи плацебо, и 41 единици/дневно за пациентите, получаващи Trulicity 1,5 mg. Първоначалните дози на инсулин гларжин при пациенти с HbA1c <8,0% са понижени с 20%. В края на 28-седмичния период на лечение дозата е 65 единици/дневно и
51 единици/дневно за пациентите, получаващи съответно плацебо и Trulicity 1,5 mg. На 28-та седмица, лечението с Trulicity 1,5 mg веднъж седмично води до статистически значимо понижение на HbA1c в сравнение с плацебо и до значително по-висок процент на пациентите, които постигат прицелни нива на HbA1c от < 7,0% и ≤ 6,5% (Таблица 9).
Таблица 9. Резултати от 28-седмично проучване на дулаглутид в сравнение с плацебо като допълнителна терапия към титриран инсулин гларжин
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0% (%)а | ≤6,5% (%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 28-ма седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично и инсулин гларжин (n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ |
| Плацебо веднъж седмично иинсулин гларжин (n=150) | 8,32 | -0,67 | 33,3 | 16,7 | -1,55 | 0,50 |
‡‡ p < 0,001 за превъзходство на дулаглутид в сравнение с плацебо, с контролирана обща тип І грешка
** p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с плацебо
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Този показател за документирана симптоматична хипогликемия при дулаглутид 1,5 mg и инсулин гларжин е 3,38 епизода/пациент/година в сравнение с плацебо и инсулин гларжин 4,38 епизода/пациент/година. Един пациент съобщава за тежка хипогликемия при дулаглутид 1,5 mg в комбинация с инсулин гларжин и нито един - при плацебо.
Комбинирано лечение с прандиален инсулин със или без метформин
В това проучване пациенти, получаващи 1 или 2 инжекции инсулин на ден преди влизане в проучването, спират да получават тяхната схема на лечение с инсулин и са рандомизирани да получават дулаглутид веднъж седмично или инсулин гларжин веднъж дневно, и двата в комбинация с инсулин лиспро прандиално три пъти дневно със или без метформин. На 26-та седмица Trulicity и в двете дози 1,5 mg и 0,75 mg превъзхожда инсулин гларжин в понижаването на HbA1c и този ефект се запазва на 52-та седмица. По-голям процент от пациентите постигат прицелни нива на HbA1c от < 7,0% или ≤ 6,5% на 26-та седмица и < 7,0 % на 52-та седмица, отколкото при лечение с инсулин гларжин.
Таблица 10. Резултати от 52-седмично проучване с активна контрола с две дози дулаглутид в сравнение с инсулин гларжин
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | ||
| (%) | (%) | <7,0%(%)а | ≤6,5%(%)б | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## |
| Инсулин гларжин+ веднъж дневно (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 |
| 52-ра седмица | ||||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## |
| Инсулин гларжин+ веднъж дневно (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
†† множествено изчислена 1-странна p-стойност (p-value) < 0,025 за превъзходство на дулаглутид към инсулин гларжин, оценено само за HbA1
# p < 0,05, ## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с инсулин гларжин
+ Дозите на инсулин гларжин са коригирани като е използван алгоритъм с прицелни стойности на плазмена глюкоза на гладно < 5,6 mmol/
а Стойност на HbA1c от 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c от 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg и 0,75 mg и инсулин гларжин съответно е 31,06, 35,66 и 40,95 епизода/пациент/година. Десет пациенти съобщават за тежка хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg, седем – с дулаглутид 0,75 mg и петнадесет – с инсулин гларжин.
Кръвна захар на гладно
Лечението с дулаглутид води до значимо понижение на стойностите на кръвната захар на гладно в сравнение с изходните стойности. Ефектът върху стойностите на кръвната захар на гладно в повечето случай настъпва към 2-та седмица. Подобрението в стойностите на кръвната захар на гладно се запазва по време на най-дългото проучването 104 седмици.
Постпрандиална глюкоза
Лечението с дулаглутид води до значимо понижение на средната постпрандиална глюкоза от изходните стойности (промени от изходните стойности до първичния времеви
момент -1,95 mmol/l до -4,23 mmol/l).
Функция на бета-клетките
Клинични проучвания с дулаглутид показват подобрение на функцията на бета-клетките, като се използват критерии, които включват хомеостазния модел за оценка (HOMA2-%B).
Продължителността на ефекта върху функцията на бета-клетките се запазва през най-дългото
проучване от 104 седмици.
Телесно тегло
Trulicity 1,5 mg се свързва с трайно понижение на теглото по време на проучванията (от изходните стойности до крайния времеви момент -0,35 kg до -2,90 kg). Промените в телесното тегло с Trulicity 0,75 mg са в диапазона -0,86 kg до -2,63 kg. Понижение на телесното тегло се наблюдава при пациенти лекувани с дулаглутид, независимо от появата на гадене, въпреки че понижението е по-голямо в групата с гадене.
Резултати, съобщавани от пациента
Дулаглутид значително подобрява общата удовлетвореност от лечението в сравнение с екзенатид, приложен два пъти дневно. В допълнение, значимо по-ниска е доловената честота на хипергликемия и хипогликемия в сравнение с екзенатид два пъти дневно.
Кръвно налягане
Ефектът на дулаглутид върху кръвното налягане, преценяван с помощта на амбулаторно проследяване на кръвното налягане, е оценен в проучване на 755 пациенти с диабет тип 2. Лечението с дулаглутид осигурява понижение на систолното кръвно налягане (-2,8 mmHg разлика в сравнение с плацебо) на 16-та седмица. Няма разлика в диастолното кръвно налягане. Подобни резултати за систолното и диастолното кръвно налягане са отчетени в края на 26-седмичното проучване.
Сърдечносъдова оценка
Мета-анализ на изпитвания фаза 2 и фаза 3
В мета-анализ на проучвания фаза 2 и фаза 3 за регистрация, общо 51 пациенти (дулаглутид: 26 [N = 3 885]; всички компаратори: 25 [N = 2 125]) са имали поне едно сърдечносъдово (СС) събитие (смърт поради СС причини, ИМ без смъртен изход, инсулт без смъртен изход или хоспитализация поради нестабилна стенокардия). Резултатите показват, че няма повишение на СС риск с дулаглутид в сравнение с контролните терапии (коефициент на риск (HR): 0,57; доверителен интервал (CI ): [0,30, 1,10]).
Проучване за оценка на сърдечносъдови резултати
Проучването за оценка на дългосрочните сърдечносъдови резултати на Trulicity е плацебо контролирано, двойносляпо клинично изпитване. Пациенти със захарен диабет тип 2 са рандомизирани да получават или Trulicity 1,5 mg (4 949), или плацебо (4 952) и двете в допълнение към стандартната терапия за захарен диабет тип 2 (дозата 0,75 mg не е прилагана в това изпитване). Медианата на времето за проследяване в изпитването е 5,4 години.
Средната възраст е 66,2 години, средният индекс на телесната маса (ИТМ) е 32,3 kg/m² и 46,3% от пациентите са жени. 3 114 (31,5%) пациенти са с установено сърдечносъдово заболяване.
Медианата на изходни стойности на HbA1c e 7,2%. Рамото, лекувано с Trulicity, включва пациенти ≥ 65 години (n = 2 619) и ≥ 75 години (n = 484), и пациенти с леко (n = 2 435), умерено тежко (n = 1 031) или тежко (n = 50) бъбречно увреждане.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на големи нежелани сърдечносъдови събития (major adverse cardiovascular events, MACE): смърт поради сърдечно-съдови причини, инфаркт на миокарда без смъртен изход или инсулт без смъртен изход.
Trulicity превъзхожда плацебо в предотвратяването на MACE (Фигура 1). Всеки компонент на MACE допринася за намаляването на MACE, както е показано на Фигура 2.
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за времето до първа поява на съставен резултат: смърт поради сърдечносъдови причини, инфаркт на миокарда без смъртен изход или инсулт без смъртен изход, в проучването на дулаглутид за дългосрочни сърдечносъдови резултати
Фигура 2. Диаграма на Forest за анализ на отделните видове сърдечносъдови събития, всички причини за смърт и последователност (степен на плътност) на ефекта в подгрупите за първичната крайна точка
Наблюдавано е значимо и устойчиво намаляване на нивата на HbA1c от изходното ниво до месец 60 при лечение с Trulicity спрямо плацебо в допълнение към стандартната терапия
(-0,29 % спрямо 0,22 %; изчислена разлика в лечението -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). Има значително по-малко пациенти в групата, получаваща Trulicity, които получават допълнителна терапия за контрол на кръвната захар, в сравнение с плацебо (Trulicity: 2 086 [42,2 %]; плацебо: 2 825 [57,0 %]; p < 0,001).
Комбинирана терапия на дулаглутид 4,5 mg, 3 mg и 1,5 mg с метформин
Безопасността и ефикасността на дулаглутид 3 mg и 4,5 mg веднъж седмично в сравнение с дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично като добавка към метформин са оценени в 52-седмично проучване. На седмица 36, както Trulicity 3 mg, така и 4,5 mg превъзхождат Trulicity 1,5 mg при понижаване на HbA1c и телесното тегло. По-голям процент от пациентите с Trulicity 3 mg и Trulicity 4,5 mg са понижили HbA1c и са постигнали целите от <7,0% или ≤ 6,5% на седмица 36. Процентите от пациентите, които са постигнали намаляване на телесното тегло с ≥ 5% спрямо изходното ниво, съответно са 31%, 40% и 49% за Trulicity 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg. Тези ефекти се запазват през 52-те седмици.
Таблица 11. Резултати от контролирано проучване, сравняващо три дози дулаглутид
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | |||
| (%) | (%) | < 7,0 % (%)а | ≤ 6,5% (%)б | (mmol/L) | (kg) | ||
| 36-та седмица | |||||||
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично(n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 | |
| Дулаглутид 3 mg веднъж седмично(n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# | |
| Дулаглутид 4,5 mg веднъж седмично(n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## | |
| 52-ра седмица | |||||||
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично(n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 | |
| Дулаглутид 3 mg веднъж седмично(n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ | |
| Дулаглутид 4,5 mg веднъж седмично(n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ | |
# p < 0.05, ## p < 0,001 за превъзходство в сравнение с дулаглутид 1,5 mg, коригирани р-стойности с обща контролирана грешка от тип I
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 в сравнение с дулаглутид 1,5 mg
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
Резултатите са насочени към ефекта от лечението (анализът се основава на смесени модели за повторни измервания или надлъжна логистична регресия).
Фигура 3. Средна промяна в HbA1c (%) и телесно тегло (kg) от изходното ниво до седмица 52-ра
Честотата на документирана симптоматична хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg, 3 mg и 4,5 mg е съответно 0,07; 0,05 и 0,07 епизода/ пациент/ година. Един пациент съобщава за тежка хипогликемия с дулаглутид 1,5 mg, нито един пациент с дулаглутид 3 mg, а един пациент с дулаглутид 4,5 mg.
Специални популации
Употреба при пациенти с бъбречно увреждане
В 52-седмично проучване, Trulicity 1,5 mg и 0,75 mg се сравняват с титриран инсулин гларжин като допълваща терапия към прандиален инсулин лиспро, за да се оцени ефектът върху гликемичния контрол и безопасността при пациенти с умерено до тежко хронично бъбречно заболяване (eGFR [чрез CKD-EPI] <60 и ≥15 ml/min/1,73 m2). Към момента на рандомизиране пациентите прекратяват тяхната схема на прилагане на инсулин, използвана преди проучването. На изходно ниво, общата средна стойност на eGFR е 38 ml/min/1,73 m2, 30% от пациентите имат eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
На 26-та седмица, Trulicity 1,5 mg, както и 0,75 mg имат не по-малка ефикасност от инсулин гларжин в понижаването на HbA1c и този ефект се поддържа през 52-те седмици. Подобен процент от пациентите постигат прицелните стойности на HbA1c от < 8,0 % на 26-та и 52-та седмица с двете дози дулаглутид, както и с инсулин гларжин.
Таблица 12. Резултати от 52-седмично активно контролирано проучване с две дози дулаглутид в сравнение с инсулин гларжин (при пациенти с умерено тежко до тежко хронично бъбречно заболяване)
| Изходна стойност на HbA1c | Средна промяна на HbA1c | Пациенти, постигнали прицелните нива на HbA1c | Промяна в кръвната захар на гладно(FBG) | Промяна в телесното тегло | |
| (%) | (%) | <8,0% (%)а | (mmol/l) | (kg) | |
| 26-та седмица | |||||
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## |
| Инсулин гларжин+ веднъж дневно (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 |
| 52-ра седмица | |||||
| Дулаглутид 1,5 mgведнъж седмично (n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## |
| Инсулин гларжин+ веднъж дневно (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
† 1-странна p-стойност < 0,025 за не по-малка ефикасност на дулаглутид в сравнение с инсулин гларжин
## p < 0,001 група, лекувана с дулаглутид, в сравнение с инсулин гларжин
+ Дозите на инсулин гларжин са коригирани като се използва алгоритъм с прицелна стойност на кръвната захар на гладно ≤ 8,3 mmol/l
а Стойност на HbA1c 8,0 % (DCCT) съответства на 63,9 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 10,1 mmol/l)
Честотите на документирана симптоматична хипогликемия при лечение с дулаглутид 1,5 mg и дулаглутид 0,75 mg, и инсулин гларжин са съответно 4,44, 4,34 и 9,62 епизода/пациент/година. Нито един пациент не съобщава за случаи на тежка дулаглутид хипогликемия при лечение с дулаглутид 1,5 mg, шест съобщават при лечение с 0,75 mg и седемнадесет – при лечение с инсулин гларжин. Профилът на безопасност на дулаглутид при пациенти с бъбречно увреждане е подобен на профила, наблюдаван в други проучвания с дулаглутид .
Употреба при педиатричната популация
Безопасността и ефикасността на дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg веднъж седмично при деца и юноши на възраст 10 и повече години са сравнени с плацебо, добавени към диета и упражнения самостоятелно, със или без метформин и/или базален инсулин. Двойнослепият плацебо-контролиран период е продължил 26 седмици, след което пациентите на плацебо са започнали 26-седмично отворено лечение с дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично, а пациентите на дулаглутид са продължили отвореното лечение с дулаглутид с предписаната им доза. На 26-та седмица дулаглутид превъзхожда плацебо при понижаване на HbA1c.
Таблица 13. Гликемични резултати при педиатрични пациенти на възраст 10 и повече години с диабет тип 2, с неадекватен гликемичен контрол въпреки диета и упражнения (със или без метформин и/или базален инсулин)
| ИзходенHbA1c | Средна промяна в HbA1c | Пациенти с таргетни стойности наHbA1c | Средна промяна в FBG | Средна промяна в индекса на телеснамаса | ||
| (%) | (%) | < 7.0 %(%)а | ≤ 6.5 %(%)б | (mmol/L) | (kg/m2) | |
| 26 седмици | ||||||
| Дулаглутид сборнов (n = 103) | 8.0 | -0.8## | 51.5## | 41.8‡‡ | -1.1## | -0.1 |
| Дулаглутид 0,75 mgведнъж седмично (n = 51) | 7.9 | -0.6## | 54.9## | 43.1‡‡ | -0.7# | -0.2 |
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично (n = 52) | 8.2 | -0.9## | 48.1## | 40.4‡‡ | -1.4## | -0.1 |
| Плацебо веднъж седмично (n = 51) | 8.1 | 0.6 | 13.7 | 9.8 | 1.0 | 0.0 |
| 52 седмициг | ||||||
| Дулаглутид сборноa (n = 103) | 8.0 | -0.4 | 59.5 | 45.2 | -0.63 | 0.1 |
| Дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично (n = 51) | 7.9 | -0.2 | 65.0 | 55.0 | -0.21 | 0.0 |
| Дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично(n = 52) | 8.2 | -0.6 | 54.6 | 36.4 | -0.95 | 0.1 |
| Плацебо/дулаглутид 0,75 mg веднъж седмичнод (n = 51) | 8.1 | -0.1 | 50.0 | 29.4 | 0.24 | -0.2 |
# p < 0,05, ## p < 0,001 за превъзходство в сравнение с плацебо, коригирани p-стойности с контролирана обща грешка тип I.
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 за превъзходство в сравнение с плацебо.
а Стойност на HbA1c 7,0 % (DCCT) съответства на 53,0 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 8,6 mmol/l)
б Стойност на HbA1c 6,5 % (DCCT) съответства на 47,5 mmol/mol (IFCC) (средно ниво на глюкоза в кръвта: 7,8 mmol/l)
в Комбинирани резултати за Trulicity 0,75 mg и 1,5 mg. Сравнението на двете дози заедно и поотделно с плацебо е предварително определено с контролирана обща грешка тип I.
г Оценките за ефикасност при първичната крайна точка (26 седмици) се основават на оценката на схемата на лечение, докато оценките в края на отвореното разширение (52 седмици) се основават на оценката за ефикасност.
д Пациентите на плацебо за първоначалния 26-седмичен двойносляп период са започнали лечение с дулаглутид 0,75 mg веднъж седмично за последващия 26-седмичен отворен период.
Абсорбция
След подкожно приложение на пациенти със захарен диабет тип 2, дулаглутид достига пикови плазмени концентрации след 48 часа. Средната пикова (Cmax) и общата (AUC) експозиция
съответно са приблизително 114 ng/ml и 14 000 ngh/ml след многократни дози от 1,5 mg дулаглутид, приложен подкожно, при пациенти със захарен диабет тип 2. Плазмените концентрации в стационарно състояние се достигат след 2 до 4 седмици на приложение на дулаглутид (1,5 mg) веднъж седмично. Експозициите след подкожно приложение на еднократни дози дулаглутид (1,5 mg) в областта на корема, бедрото или горната част на ръката са сравними. Средната абсолютна бионаличност на дулаглутид след еднократна доза от 1,5 mg и от 0,75 mg, приложена подкожно, съответно е приблизително 47% и 65%.
Абсолютната бионаличност за дози 3 mg и 4,5 mg се оценява като сходна с 1,5 mg, въпреки че те не са специално проучени. В дозовия диапазон от 0,75 mg до 4,5 mg повишаването на концентрацията на дулаглутид е приблизително пропорционална.
Разпределение
Среден привиден обем на разпределение за популацията е 3,09 l, а среден периферен обем на разпределение за популацията е 5,98 l.
Биотрансформация
Предполага се, че дулаглутид се разгражда на съставните си аминокиселини по общите пътища за катаболизъм на белтъците.
Елиминиране
Средният привиден клирънс на дулаглутид за популацията е 0,142 l/h и елиминационният полуживот е приблизително 5 дни.
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на дулаглутид.
Пол и раса
Полът и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетичните свойства на дулаглутид.
Телесно тегло или индекс на телесна маса (ИТМ)
Фармакокинетични анализи показват статистически значима обратна връзка между телесното тегло или индекса на телесна маса (ИТМ) и експозицията на дулаглутид, макар че няма клинично значимо влияние на теглото или ИТМ върху гликемичния контрол.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетичните свойства на дулаглутид са оценени в клинични фармакологични проучвания и като цяло са сходни между здрави индивиди и пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min), включително терминален стадий на бъбречно заболяване (изискващо диализа). В допълнение, в 52-седмично клинично проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и умерено до тежко бъбречно увреждане (eGFR [чрез CKD-EPI] <60 и ≥15 ml/min/1,73 m2), фармакокинетичният профил на Trulicity 0,75 mg и 1,5 mg, веднъж седмично е подобен на профила, показан в предишни клинични проучвания. Това клинично проучване не включва пациенти с терминална бъбречна недостатъчност.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните свойства на дулаглутид са оценени в клинични фармакологични проучвания, в които пациентите с чернодробно увреждане имат статистически значимо понижение в експозицията на дулаглутид съответно до 30 % и до 33 % за средната Cmax и AUC, в сравнение със здрави контроли. Има общо увеличаване в tmax на дулаглутид със
задълбочаване на чернодробното увреждане. Въпреки това, не е наблюдавана тенденция в експозицията на дулаглутид относно степента на чернодробно увреждане. Тези ефекти не се считат за клинично значими.
Педиатрична популация
Проведен е популационен фармакокинетичен анализ на дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg, като са използвани данни от 128 педиатрични пациенти (на възраст от 10 до < 18 години) с диабет
тип 2. AUC при педиатричните пациенти е приблизително 37 % по-ниска от тази при възрастни пациенти. Тази разлика обаче не е определена като клинично значима.
