Elfabrio 2 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Elfabrio 2 mg/ml
Elfabrio е показан за дългосрочна ензимна заместителна терапия при възрастни пациенти с потвърдена диагноза болест на Fabry (дефицит на алфа-галактозидаза).
Лечението с пегунигалсидаза алфа трябва да се прилага от лекар с опит в лечението на пациенти с болест на Fabry.
Трябва да има на разположение подходящи мерки за медицинска помощ, когато пегунигалсидаза алфа се прилага при пациенти, които не са били подлагани на лечение преди
това, или които са получили тежки реакции на свръхчувствителност към пегунигалсидаза алфа в миналото.
Препоръчва се премедикация с антихистамини и/или кортикостероиди при пациенти, които преди това са имали реакции на свръхчувствителност към пегунигалсидаза алфа или към други ензимни заместителни терапии (enzyme replacement therapies, ERT) (вж. точка 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза пегунигалсидаза алфа е 1 mg/kg телесно тегло, прилагана веднъж на всеки две седмици.
Лечението може да се прилага и при доза 2 mg/kg телесно тегло, веднъж на всеки четири седмици, при пациенти, стабилни на лечение с ERT (вж. точка 4.4 Проследяване на лечението).
За указания относно реконституирането вижте точка 6.6.
Пациенти, преминаващи от лечение с агалсидаза алфа или бета
За първите 3 месеца от лечението с пегунигалсидаза алфа схемата за премедикация трябва да се запази, с прекратяване на премедикацията на стъпки въз основа на съответната поносимост на пациентите.
Специални популации Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Бъбречната функция трябва да се оценява редовно по време на лечението с пегунигалсидаза алфа (вж. точка 4.4).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Безопасността и ефикасността на пегунигалсидаза алфа при пациенти на възраст над 65 години не са оценявани и за тези пациенти не могат да се препоръчат алтернативни схеми на прилагане. Пациентите в старческа възраст може да се лекуват със същата доза като други възрастни пациенти, вижте точка 5.1.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на пегунигалсидаза алфа при деца и юноши на възраст от 0 до
17 години все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
За приложение само чрез интравенозна инфузия.
Пегунигалсидаза алфа не трябва да се влива по една и съща интравенозна линия с други продукти.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
След приготвяне разреденият разтвор трябва да се приложи чрез интравенозна инфузия и да се филтрира през вграден 0,2 μm филтър с ниска степен на свързване с протеини.
Пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията (infusion-related reactions,
IRR) в продължение на два часа след инфузията; вижте точка 4.4.
За повече подробности относно работата с пегунигалсидаза алфа преди приложение вижте точка 6.6.
Приложение в домашни условия
Инфузия на пегунигалсидаза алфа в домашни условия може да се обмисли, ако пациентът понася добре инфузиите и няма анамнеза за умерени или тежки IRR в продължение на няколко месеца.
Решението за преминаване към инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и препоръка от лекуващия лекар. Пациентът трябва да е в стабилно състояние от медицинска гледна точка. Трябва да се установят и да са на разположение средства за инфузия в домашни условия, ресурси и процедури, включително обучение, за медицинския специалист, отговорен за провеждането на инфузията в домашни условия.
Медицинският специалист трябва винаги да е на разположение по време на инфузията в домашни условия и определено време след инфузията.
Лекуващият лекар и/или медицинска сестра трябва да осигури подходящо обучение на пациента и/или болногледача преди започване на инфузия в домашни условия. Дозата и скоростта на инфузията, използвани в домашни условия, трябва да останат същите като тези, използвани в болнична среда; те трябва да се променят само под надзора на лекуващия лекар.
Скорост и продължителност на инфузията
Таблица 1: Препоръчителна доза и време на инфузия при интравенозно приложение на пегунигалсидаза алфа 1 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици
| Първоначална инфузия 1 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици | |||
| Телесно тегло(kg) | Общ обем (ml) | Време на инфузия | Скорост на инфузия* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 3 часа | 0,83 ml/min (50 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 3 часа | 1,39 ml/min (83,33 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 часа | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
| Поддържаща инфузияТаргетната продължителност на инфузията може да бъде постигната в зависимост от поносимостта на пациента. Увеличаването на скоростта на инфузията трябва да сеосъществява постепенно, като се започне от скоростта, зададена при първата инфузия. | |||
| 1 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици | |||
| Телесно тегло(kg) | Общ обем (ml) | Време на инфузия | Скорост на инфузия* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 1,5 часа | 1,68 ml/min (100 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 1,5 часа | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 1,5 часа | 5,56 ml/min (333,33 ml/h) |
*скоростта на инфузия може да се коригира в случай на реакция, свързана с инфузията (вж. точка 4.4)
Таблица 2: Препоръчителна доза и време на инфузия при интравенозно приложение на пегунигалсидаза алфа 2 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици
| Първоначална инфузия 2 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици | |||
| Телесно тегло(kg) | Общ обем (ml) | Време на инфузия | Скорост на инфузия* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 4,5 часа | 0,56 ml/min (33,33 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 4,5 часа | 0,93 ml/min (55,56 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 6 часа | 1,39 ml/min (83,33 ml/h) |
| Поддържаща инфузияТаргетната продължителност на инфузията може да бъде постигната в зависимост от поносимостта на пациента. Увеличаването на скоростта на инфузията трябва да се осъществява постепенно, като се започне от скоростта, зададена при първата инфузия. | |||
| 2 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици | |||
| Телесно тегло(kg) | Общ обем (ml) | Време на инфузия | Скорост на инфузия* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 2 часа | 1,25 ml/min (75 ml/h) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 2 часа | 2,08 ml/min (125 ml/h) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 часа | 2,78 ml/min (166,67 ml/h) |
*скоростта на инфузия може да се коригира в случай на реакция, свързана с инфузията (вж. точка 4.4)
Ако пациентите получат реакции, свързани с инфузията, включително реакции на свръхчувствителност или анафилактични реакции по време на инфузията, инфузията трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.4).
Пациентите, които получат нежелани събития по време на инфузията в домашни условия, трябва незабавно да спрат процеса на инфузия и да потърсят помощ от медицински специалист. Може да се наложи последващите инфузии да се направят в клинична обстановка.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Проследяване на лечението
При пациенти, преминали към лечение с пегунигалсидаза алфа 2 mg/kg телесно тегло, прилагана веднъж на всеки 4 седмици, трябва да се извършва редовно проследяване (напр. след 3, 6, 12, 18 и 24 месеца). Проследяването трябва да включва най-малкото оценка на нивото на lyso-Gb3, на бъбречните (eGFR, протеинурия), сърдечните (LVMi, NT-proBNP, тропонин или ЕКГ), както и на биохимичните показатели. Промяната в отделен показател трябва да се интерпретира в контекста на общия клиничен статус на пациента, а клинично значимото влошаване трябва да е повод за преоценка на режима на лечение.
Реакции, свързани с инфузията
Има съобщения за реакции, свързани с инфузията (IRR), дефинирани като всякакви свързани нежелани събития с начало след започването на инфузията и до 2 часа след края на инфузията (вж. точка 4.8). Най-често наблюдаваните симптоми на IRR са свръхчувствителност, сърбеж, гадене, замайване, втрисане и болка в мускулите.
Лечението на IRR трябва да се основава на тежестта на реакцията и да включва понижаване на скоростта на инфузията и лечение с лекарствени продукти, като антихистамини, антипиретици и/или кортикостероиди за леки до умерени реакции. Премедикацията с антихистамини и/или кортикостероиди може да предотврати следващи реакции в случаи, при които се е наложило симптоматично лечение, въпреки че при някои пациенти IRR са възниквали след получаване на премедикация (вж. точка 4.2).
Свръхчувствителност
Има съобщения за реакции на свръхчувствителност при пациенти в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Както при всички интравенозни протеинови продукти, може да се проявят реакции на свръхчувствителност от алергичен тип и те могат да включват локализиран ангиоедем (включително оток на лицето, устата и гърлото), бронхоспазъм, хипотония, генерализирана уртикария, дисфагия, обрив, диспнея, зачервяване, дискомфорт в гърдите, пруритус, гадене, втрисане и назална конгестия. Ако възникнат тежки реакции от алергичен или анафилактичен тип, препоръчва се незабавно спиране на пегунигалсидаза алфа и приложение на актуалните медицински стандарти за спешно лечение.
При пациенти, които са получили тежки реакции на свръхчувствителност по време на инфузия с пегунигалсидаза алфа, повторното прилагане трябва да се извършва с повишено внимание и трябва да има на разположение подходящи средства за незабавно оказване на медицинска помощ. Освен това при пациенти, които са получили тежки реакции на свръхчувствителност при инфузия на ERT, включително пегунигалсидаза алфа, трябва да има на разположение подходящи средства за незабавно оказване на медицинска помощ.
Имуногенност
В клинични проучвания е наблюдавано развитие на индуцирани от лечението антилекарствени антитела (ADA - anti-drug antibodies) (вж. точка 4.8).
Наличието на ADA към пегунигалсидаза алфа може да бъде свързано с по-висок риск от реакции, свързани с инфузията, и при пациенти с положителен резултат за ADA е по-вероятно да възникнат тежки IRR. Пациенти, които развиват реакции, свързани с инфузията, или имунни реакции при лечение с пегунигалсидаза алфа, трябва да бъдат наблюдавани.
В допълнение, пациенти, които са положителни за ADA към други ензимни заместителни терапии, които са получили реакции на свръхчувствителност към пегунигалсидаза алфа и пациенти, които преминават към лечение с пегунигалсидаза алфа, трябва да бъдат наблюдавани.
Мембранопролиферативен гломерулонефрит
По време на лечение с ERT потенциално може да се получи отлагане на имунни комплекси като проява на имунологичен отговор към продукта. Има съобщение за единичен случай на мембранопролиферативен гломерулонефрит по време на клиничното разработване на пегунигалсидаза алфа, вследствие на отлагане на имунни комплекси в бъбреците (вж. точка 4.8). Събитието е довело до временно понижение на бъбречната функция, която се е подобрила при преустановяване на лекарствения продукт.
Пациенти с бъбречно увреждане
Наличието на значимо бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min) може да ограничи бъбречния отговор към ензимната заместителна терапия, което е възможно да се дължи на подлежащи необратими патологични промени. В такива случаи загубата на бъбречна функция остава в очаквания диапазон на естествената прогресия на заболяването. Препоръчва се редовна оценка на промените в изчислената скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate, eGFR) по време на лечението с пегунигалсидаза алфа.
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 46 mg натрий на флакон 10 ml, които са еквивалентни на 2% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Този лекарствен продукт съдържа 11,5 mg натрий на флакон 2,5 ml, които са еквивалентни на
1% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията и in vitro проучвания за метаболизма. Въз основа на метаболизма си, пегунигалсидаза алфа е малко вероятен кандидат за взаимодействия от типа лекарство-лекарство, медиирани от цитохром P450.
Пегунигалсидаза алфа е протеин и се очаква да се разгражда метаболитно чрез пептидна хидролиза.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на пегунигалсидаза алфа при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на пегунигалсидаза алфа по време на бременност, освен ако не е категорично необходима.
Кърмене
Не е известно дали пегунигалсидаза алфа/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на пегунигалсидаза алфа в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с пегунигалсидаза алфа, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма проучвания, оценяващи потенциалния ефект на пегунигалсидаза алфа върху фертилитета при хора.
Проучванията при животни не показват данни за нарушен фертилитет (вж. точка 5.3).
При някои пациенти са наблюдавани замайване, синкоп или световъртеж след приложение на пегунигалсидаза алфа. Такива пациенти трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини, докато симптомите отшумят.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са реакции, свързани с инфузията, съобщавани при 7,8% от пациентите, следвани от гадене и астения - и двете съобщавани при 5,6% от пациентите, и главоболие, съобщавано при 4,2% от пациентите.
В клинични проучвания 5 пациенти (3,5%) са получили сериозна реакция, за която се счита, че е свързана с пегунигалсидаза алфа. Четири от тези реакции са потвърдени IgE-медиирани реакции на свръхчувствителност (бронхоспазъм, свръхчувствителност), които са възникнали при първата инфузия на пегунигалсидаза алфа и са отшумели в рамките на деня след възникването.
Обобщение на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Данните, описани по-долу, отразяват данни от 141 пациенти с болест на Fabry, които са получавали пегунигалсидаза алфа в 8 клинични проучвания, с придържане към дозировката 1 mg/kg на всеки две седмици или 2 mg/kg на всеки четири седмици за минимум 1 инфузия, до 7 години.
Нежеланите реакции са изброени в Таблица 3. Информацията е представена по системо-органен клас. Честотите са дефинирани по следния начин: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки
(<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Нежелани реакции, съобщавани по време на лечение с пегунигалсидаза алфа
| Системо-органен клас | Честота | |
| Чести | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | свръхчувствителност*свръхчувствителност от тип I* | |
| Психични нарушения | ажитация* | инсомния |
| Нарушения на нервната система | парестезии* замайване* главоболие* | синдром на неспокойните крака периферна невропатия невралгияусещане за парене тремор*синкоп* |
| Нарушения на ухото и лабиринта | световъртеж | |
| Съдови нарушения | зачервяване хипотония* хипертония*лимфедем | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | бронхоспазъм* кихане*назална конгестия* диспнея*дразнене на гърлото*стягане в гърлото | |
| Стомашно-чревни нарушения | гадене*болка в корема* диария повръщане* | гастроезофагеална рефлуксна болест гастритдиспепсия флатуленция |
| Системо-органен клас | Честота | |
| Чести | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив* еритем*сърбеж* | хипохидроза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артралгиямускулно-скелетна болка* | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | мембранопролиферативен гломерулонефритхронично бъбречно заболяване протеинурия | |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | болка в зърната на гърдите | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения* втрисане*болка в гърдите* болка* | грипоподобно заболяване екстравазация на мястото на инфузия болка на мястото на инфузияедем |
| Изследвания | повишена телесна температура* повишено съотношение протеин/креатинин в урината положителен резултат за бели кръвни клетки в уринатаповишена пикочна киселина в кръвта повишено тегло | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | реакция, свързана с инфузията* | |
| Сърдечни нарушения | надкамерни екстрасистоли | |
| Следните предпочитани термини са групирани в Таблица 3: | ||
-
свръхчувствителност включва: лекарствена свръхчувствителност
-
ажитация включва: нервност
-
болка в корема включва: дискомфорт в областта на корема
-
обрив включва: макулопапулозен обрив и сърбящ обрив
-
мускулно-скелетна скованост, документирана като мускулно-скелетна болка, включва: миалгия
-
астения включва: неразположение и умора
-
болка в гърдите включва: дискомфорт и несърдечна болка в гърдите
-
болка включва: болка в крайник
-
периферен едем, документиран като едем
* Предпочитани термини, считани за IRR, както са описани в раздела по-долу.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Реакции, свързани с инфузията (нежелани лекарствени реакции в рамките на 2 часа след инфузията)
Има съобщения за IRR при общо 36 пациенти (25%): 26 пациенти (23%), лекувани с 1 mg/kg на всеки две седмици и 10 пациенти (34%), лекувани с 2 mg/kg на всеки четири седмици. Най-често съобщаваните симптоми, свързани с IRR, съобщени за доза 1 mg/kg, са: свръхчувствителност, втрисане, замайване, обрив и сърбеж. За дозата 2 mg/kg най-често съобщаваните симптоми са болка, главоболие и гадене. Повечето IRR са били леки или умерени по тежест и са отшумели при продължително лечение; въпреки това 5 пациенти (всички от мъжки пол, с доза 1 mg/kg) са получили 5 тежки IRR. Тези 5 IRR са били също и сериозни. Четири от тези събития са потвърдени реакции на свръхчувствителност от тип I, а 3
са довели до прекратяване на участието в проучването. По-късно участието в проучването на още един пациент е било прекратено след възникване на друга умерена IRR. Всичките
5 пациенти, обаче, са се възстановили в рамките на деня след възникване на събитието, с подходящо лечение. IRR възникват предимно в рамките на първата година от лечението с пегунигалсидаза алфа и не са наблюдавани сериозни IRR по време на втората година и след това.
Имуногенност
В клинични проучвания 17 от 111 пациенти (16%), лекувани с 1 mg/kg пегунигалсидаза алфа на всеки две седмици, и 1 от 30 пациенти (3,4%), лекувани с 2 mg/kg пегунигалсидаза алфа на всеки четири седмици, са развили индуцирани от лечението антилекарствени антитела (ADA).
Мембранопролиферативен гломерулонефрит
По време на клиничното разработване на пегунигалсидаза алфа един пациент от 141 е съобщил за тежко събитие на мембранопролиферативен гломерулонефрит след получаване на лечение в продължение на повече от 2 години. Пациентът е имал положителен резултат за ADA в началото на инфузиите. Събитието е довело до преходно понижение на eGFR и повишение на нивото на протеинурия, без допълнителни признаци или симптоми. Биопсия е показала имунокомплекс-медиирано естество на това събитие. При прекратяване на лечението стойностите на eGFR са се стабилизирали и гломерулонефритът е докладван като отшумяващ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма съобщения за предозиране на пегунигалсидаза алфа по време на клинични проучвания. Максималната изпитвана доза пегунигалсидаза алфа е 2 mg/kg телесно тегло на всеки две седмици и не са установени специфични признаци и симптоми след приложение на по-високите дози. Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции, свързани с инфузията, и болка в крайник. При подозрение за предозиране трябва да се потърси спешна медицинска помощ.
Фармакологични свойства - Elfabrio 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими, ATC код: A16AB20.
Механизъм на действие
Активното вещество на Elfabrio е пегунигалсидаза алфа. Пегунигалсидаза алфа е пегилирана рекомбинантна форма на човешка α-галактозидаза-A. Аминокиселинната последователност на рекомбинантната форма е сходна с тази на естествения човешки ензим.
Пегунигалсидаза алфа допълва или замества α-галактозидаза-A - ензима, който катализира хидролизата на терминалните α-галактозни части на олигозахаридите и полизахаридите в лизозомата, намалявайки количеството на натрупваните глоботриаозилцерамид (Gb3) и глоботриаозилсфингозин (Lyso-Gb3).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност
Ефикасността и безопасността на пегунигалсидаза алфа са оценени при 141 пациенти. Сред тях ефикасността е оценена при 111, получаващи пегунигалсидаза алфа 1 mg/kg веднъж на всеки две седмици (E2W), и при 29, получаващи пегунигалсидаза алфа 2 mg/kg телесно тегло веднъж на всеки четири седмици (E4W).
Субстрат, свързан със заболяването
Анализът на бъбречни биопсии от пациенти, лекувани с пегунигалсидаза алфа при доза 1 mg/kg телесно тегло E2W в проучване фаза 1/2, показва понижаване с 68% на нивата на субстрата глоботриаозилцерамид (Gb3) от перитубуларните капиляри, измерени със системата на Barisoni за определяне на скора за липидно включване (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System, BLISS), в общата популация (включваща жени, мъже с класическа форма на болестта и мъже с атипична форма с късно начало, с експозиция на различни изпитвани дози; n=13) след 6 месеца на лечение. Освен това 11 от 13 участници с налични биопсии имат значимо намаление (≥50%) на BLISS скора след 6 месеца на лечение. Плазмените нива на lyso-Gb3 се понижават с 49% след 12 месеца на лечение (n=16) и с 83% след 60 месеца на лечение (n=10). В проучване фаза 3, в което пациентите преминават от лечение с агалсидаза бета на лечение с пегунигалсидаза алфа при доза 1 mg/kg телесно тегло E2W, стойностите на плазмените нива на lyso-Gb3 остават стабилни след 24 месеца на лечение (средна стойност +3,3 nM, n=48).
В открито проучване фаза 3 при 29 пациенти с болест на Fabry, стабилизирани с ERT (агалсидаза алфа или агалсидаза бета), стойностите на lyso-Gb3 са оценени преди и след преминаването на лечение с пегунигалсидаза алфа при доза 2 mg/kg телесно тегло E4W. Медианата (Q1, Q3) на наблюдаваните плазмени нива на lyso-Gb3 на изходно ниво е 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l при пациенти от мъжки пол в проучването (n = 23) и 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l при пациентите от женски пол в проучването (n = 6). При мъже медианата (Q1, Q3), промените в нивата на lyso-Gb3 след 1, 2, и 4 години, в сравнение с изходните нива, са съответно +5,1 (0,3; 7,8); +4,5 (-0,1; 9,4) и +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l. При жени медианата (Q1, Q3), промените в нивата
на lyso-Gb3 след 1, 2 и 4 години, в сравнение с изходните нива, са съответно -0,1 (-0,4; 0,2); +0,2
(-0,2; 0,7) и -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l.
Бъбречна функция
Бъбречната функция е оценена чрез изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR – уравнение на CKD-EPI) и наклонът на кривата от нейните измервания на годишна база е първичната крайна точка за ефикасност в няколко проучвания фаза 3.
В две проучвания фаза 3 е оценена пегунигалсидаза алфа 1 mg/kg E2W при възрастни пациенти с болест на Fabry, лекувани преди това с ERT: BALANCE (основно проучване), рандомизирано, двойносляпо проучване за директно сравнение с агалсидаза бета, след преминаване от лечение с агалсидаза бета на месец 12 (първичен анализ) и месец 24, и едно открито проучване с едно рамо, след преминаване от лечение с агалсидаза алфа, като и двете проучвания са с последващо дългосрочно продължение на проучването.
Окончателно заключение за не по-малка ефикасност в сравнение с агалсидаза бета въз основа на измерванията на eGFR на годишна база не може да бъде направено от данните от основното проучване, при положение че данните от сравнението по отношение на първичната крайна точка на месец 12 сами по себе си не са достатъчно информативни поради дизайна и големината на изпитването. Въпреки това медианите на наклона на кривата на eGFR от изходно ниво до месец 24 за пегунигалсидаза и компаратора агалсидаза бета изглеждат близки. На месец 12 средните стойности на наклона на кривата на eGFR са -2,5 ml/min/1,73 m²/година за рамото на лечение с пегунигалсидаза алфа и -1,7 за рамото на лечение с агалсидаза бета (разлика -0,8 [-3,0; 1,5]. На месец 24 медианите на наклона на кривата на eGFR
са -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/година за рамото на лечение с пегунигалсидаза алфа и -2,2 [-3,8; -0,5] за рамото на лечение с агалсидаза бета (разлика -0,36 [-2,4; 1,7]).
Бъбречната функция е оценена също и чрез наклона на кривата на eGFR на годишна база в проучване фаза 3 за изследване на пегунигалсидаза алфа 2 mg/kg E4W при възрастни пациенти с болест на Fabry, лекувани преди това с ERT: това проучване е открито, с едно рамо, след преминаване от лечение с агалсидаза бета или агалсидаза алфа, с последващо дългосрочно продължение на проучването.
Средната стойност (SD) на наклона на кривата на eGFR на годишна база в популацията за оценка на ефикасността е съответно -1,8 (3,7) и -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2/година на изходното ниво преди лечението и по време на лечението с пегунигалсидаза алфа 2 mg/kg E4W, продължило ≥ 4 години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Elfabrio в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на болест на Fabry (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Плазменият фармакокинетичен (ФК) профил на пегунигалсидаза алфа е охарактеризиран в хода на клиничното разработване при дози 0,2, 1 и 2 mg/kg, прилагани на всеки две седмици, и
2 mg/kg, прилагани на всеки четири седмици, при възрастни пациенти с болест на Fabry. Фармакокинетичните резултати (некомпартиментен ФК анализ) за всички дозови нива са показали наличност на ензима през целите интервали на прилагане с плазмен полуживот (t1/2) в диапазона 53-134 часа в различните дозови групи и дни на визита.
При възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с ERT, в ден 1 средните стойности за нормализираните за доза AUC са сходни за всички дозови нива, което показва линейна пропорционалност на дозата в диапазона на изпитваните дози (0,2; 1 и 2 mg/kg на всеки две седмици). На 3-тия, 6-ия и 12-ия месец средните стойности за AUC и Clast са се повишили повече от пропорционално на дозата с относително висока интериндивидуална вариабилност в групата с 0,2 mg/kg, а при някои визити - в групите с доза 1 и 2 mg/kg. При пациенти, получавали 1 и 2 mg/kg пегунигалсидаза алфа, е имало повишение на средните стойности на t1/2 и AUC0-2wk с увеличаване на продължителността на лечението и съответно намаление на CL и Vz, което предполага насищане на клирънса.
При възрастни пациенти, лекувани преди това с ERT, при схема на приложение 1 mg/kg на всеки две седмици средната Cmax е в диапазона от 21,2 до 23,3 µg/ml, а средната AUClast е в диапазона от 972 до 1 156 µg·h/ml. Всички наблюдения на ФК показатели показват последователен ФК профил на пегунигалсидаза алфа в продължение на 2-годишния период на изпитваното лечение.
При схема на приложение 2 mg/kg на всеки четири седмици средната Cmax е в диапазона от 36 до 47 µg/ml, а средната AUClast е в диапазона от 1 648 до 2 179 µg·h/ml. Изглежда, че ФК не се променя с времето.
Популационно ФК моделиране показва, че стационарно състояние се достига ефективно в рамките на първия месец на лечението с незначително кумулиране както при лекуваните преди това с ERT, така и при нелекуваните преди това с ERT пациенти, независимо от схемата на приложение.
Пегунигалсидаза алфа е протеин и се очаква да се разгражда метаболитно чрез пептидна хидролиза. Следователно нарушената чернодробна функция не се очаква да засегне фармакокинетиката на пегунигалсидаза алфа по клинично значим начин. Молекулното тегло на пегунигалсидаза алфа е ~116 KDa, което е два пъти над праговата стойност за гломерулна филтрация, изключвайки по този начин филтрация и/или протеолитично разграждане в бъбреците.
Популационният ФК модел показва, че в течение на 4-седмичен интервал AUC и Cavg са симулирани като сходни след схема на приложение 1 mg/kg на всеки две седмици или 2 mg/kg на всеки четири седмици, докато Cmax е симулирана като 2-пъти по-висока, а Cmin е симулирана като 0,4 пъти по-ниска при схемата на приложение 2 mg/kg на всеки четири седмици. ФК/ФД анализи показват, че не може да бъде изразена количествено ясна връзка между експозицията на пегунигалсидаза алфа и промяната от изходно ниво в lyso-Gb3 на 12-тия месец на лечението, или с наклона на кривата от измерванията на eGFR на годишна база. Въпреки факта, чe данните не подкрепят количественото изражение на връзка експозиция-отговор, наблюдавано е препокриване на медианата [Q1, Q3] на концентрациите на lyso-Gb3 на изходно ниво, 24 месеца и 48 месеца след преминаване от ERT на 2 mg/kg E4W (вж. точка 5.1).
Фармацевтични данни - Elfabrio 2 mg/ml
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години
Разреден инфузионен разтвор
Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 72 часа, както при 2 °C-8 °C,
така и под 25 °C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и нормално не трябва да превишават 24 часа в хладилник (2 °C-8 °C) или 8 часа, ако се съхранява при температура под 25 °C, освен ако разреждането не се извършва при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 °C-8 °C).
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон 10 ml (прозрачно стъкло 15R), затворен с гумена запушалка с покритие и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.
Флакон 2,5 ml (прозрачно стъкло 6R), затворен с гумена запушалка с покритие и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.
Опаковки от 1, 5 или 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Пегунигалсидаза алфа е само за интравенозна инфузия. Трябва да се използва асептична техника.
Флаконите са само за еднократна употреба.
При съмнение за контаминация флаконът не трябва да се използва. Разклащането или енергичното разтръскване на този лекарствен продукт трябва да се избягва.
Не трябва да се използват филтърни игли по време на приготвянето на инфузията.
Броят на флаконите, които трябва да бъдат разредени, трябва да се определи въз основа на теглото на отделния пациент, като необходимите флакони трябва да се извадят от хладилника, за да могат да достигнат стайна температура (след приблизително 30 минути).
Разреждане
-
Определете общия брой флакони, които са необходими за инфузията.
Броят на необходимите флакони се основава на общата доза, необходима за всеки отделен пациент, и налага изчисляване на дозата, базирана на теглото.
Примерно изчисление на общата доза при пациент с тегло 80 kg, на когото е предписана доза 1 mg/kg, е както следва:
-
Тегло на пациента (в kg) ÷ 2 = обем на дозата (в ml)
-
Пример: 80 kg пациент ÷ 2 = 40 ml (обем, който трябва да се изтегли).
-
В този пример са необходими 4 флакона от 10 ml (или 16 флакона от 2,5 ml).
Примерно изчисление на общата доза при пациент с тегло 80 kg, на когото е предписана доза 2 mg/kg, е както следва:
-
Тегло на пациента (в kg) = обем на дозата (в ml).
-
Пример: 80 kg пациент = 80 ml (обем, който трябва да се изтегли).
-
В този пример са необходими 8 флакона от 10 ml (или 32 флакона от 2,5 ml).
-
-
Оставете необходимия брой флакони да достигнат стайна температура преди разреждане (приблизително за 30 минути).
Огледайте флаконите. Не ги използвайте, ако капачето липсва или е счупено. Не ги използвайте, ако съдържат частици или ако цветът е променен.
Избягвайте разклащане или енергично разтръскване на флаконите.
-
Извадете и изхвърлете същия обем като изчисления в стъпка 1 натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инфузионен разтвор от инфузионния сак.
-
Изтеглете необходимия обем разтвор на пегунигалсидаза алфа от флаконите и разредете с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор до общ обем на базата на теглото на пациента, посочен в Таблица 4 по-долу.
Таблица 4: Минимален общ инфузионен обем за пациенти според телесното тегло
| Тегло на пациента | Минимален общ инфузионен обем |
| < 70 kg | 150 ml |
| 70-100 kg | 250 ml |
| > 100 kg | 500 ml |
Инжектирайте разтвора на пегунигалсидаза алфа директно в инфузионен сак. НЕ инжектирайте във въздушното пространство в инфузионния сак.
Обърнете внимателно инфузионния сак, за да смесите разтвора, като избягвате енергично разклащане и разтръскване.
Разреденият разтвор трябва да се приложи с използване на вграден 0,2 μm филтър с ниска степен на свързване с протеини.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.