Finlee 10 mg - Dispersible tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Finlee 10 mg
Глиом от ниска степен
Finlee в комбинация с траметиниб е показан за лечение на педиатрични пациенти на възраст
1 година и повече с глиом от ниска степен (low-grade glioma, LGG) с BRAF V600E мутация, при които се изисква системна терапия.
Глиом от висока степен
Finlee в комбинация с траметиниб е показан за лечение на педиатрични пациенти на възраст 1 година и повече с глиом от висока степен (high-grade glioma, HGG) с BRAF V600E мутация, които са получили поне едно предходно лъчелечение и/или лечение с химиотерапия.
Лечението с Finlee трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар специалист с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат Finlee, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на BRAF V600E мутация, получен чрез използване на медицинско изделие за инвитро диагностика (in vitro diagnostic, IVD) с „СЕ“ маркировка със съответстващото предназначение. При липса на IVD с „СЕ“ маркировка, потвърждение за BRAF V600E трябва да се получи чрез използване на алтернативен валидиран тест.
Finlee се използва в комбинация с траметиниб прах за перорален разтвор. Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) за дозировката на траметиниб прах за перорален разтвор.
Finlee не трябва да се замества с други лекарствени форми на дабрафениб, понеже не е доказана биоеквивалентност (вж. точка 5.2).
Дозировка
Препоръчителната доза два пъти дневно на Finlee се определя от телесното тегло (Таблица 1).
Таблица 1 Схема на прилагане според телесното тегло
| Телесно тегло* | Препоръчителна доза (дабрафениб mg) два пъти дневно | Препоръчителна доза (брой таблетки от 10 mg) два пъти дневно |
| 8 до 9 kg | 20 mg | 2 |
| 10 до 13 kg | 30 mg | 3 |
| 14 до 17 kg | 40 mg | 4 |
| 18 до 21 kg | 50 mg | 5 |
| 22 до 25 kg | 60 mg | 6 |
| 26 до 29 kg | 70 mg | 7 |
| 30 до 33 kg | 80 mg | 8 |
| 34 до 37 kg | 90 mg | 9 |
| 38 до 41 kg | 100 mg | 10 |
| 42 до 45 kg | 110 mg | 11 |
| 46 до 50 kg | 130 mg | 13 |
| ≥51 kg | 150 mg | 15 |
| *Закръглете телесното тегло до най-близките kg, ако е необходимо. Препоръчителната доза за пациенти с телесно тегло под 8 kg не е установена.Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор, „Дозировка“ и „Начин на приложение“, относно указанията за лечение с траметиниб, когато се използва в комбинация с Finlee. | ||
Продължителност на лечението
Лечението с Finlee трябва да продължи до прогресия на заболяването или до развитието на неприемлива токсичност. Има ограничени данни при пациенти на възраст над 18 години с глиом, затова продължаването на лечението след навършване на тази възраст трябва да се базира на ползата и рисковете при отделния пациент, оценени от лекаря.
Пропусната или забавена доза
Ако се пропусне доза Finlee, тя трябва да се приеме само ако времето до следващата доза по схема е повече от 6 часа. Ако пациентът повърне след прием на Finlee, не трябва да се приема допълнителна доза, като следващата доза трябва да се приеме при следващия прием по схема.
Коригиране на дозата
Овладяването на нежелани реакции може да наложи намаляване на дозата, временно прекъсване или преустановяване на лечението (вж. Таблици 2 и 3).
Ако възникне токсичност, свързана с лечението, то тогава е необходимо едновременно намаляване на дозата и на дабрафениб, и на траметиниб, прекъсване на лечението или спиране на лечението. Изключенията, при които е необходимо намаляване на дозата само на единия от двата продукта, са подробно описани по-долу при увеит, положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания (свързани предимно с дабрафениб), намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ), оклузия на ретинална вена (ОРВ), отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит (свързани предимно с траметиниб).
Не се препоръчва коригиране на дозата или временно прекъсване на лечението при нежелани реакции на кожни злокачествени заболявания (вж. точка 4.4).
Таблица 2 Схема за промяна на дозата въз основа на степента на всяка нежелана реакция (с изключение на пирексия)
| Степен (CTCAE)* | Препоръчителна промяна на дозата на дабрафениб |
| Степен 1 или Степен 2(поносими) | Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните показания. |
| Степен 2 (непоносими) или Степен 3 | Временно да се прекъсне лечението до достигане на Степен на токсичност 0 до 1, като при повторно започване на лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.Направете справка с Таблица 3 относно дозовото ниво. |
| Степен 4 | Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне временно до достигане на Степен 0 до 1, като при повторно започване на лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.Направете справка с Таблица 3 относно дозовото ниво. |
| * Интензитетът на клиничните нежелани реакции се степенува според Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) | |
Таблица 3 Препоръчителни нива за намаляване на дозата при нежелани реакции
| Телесно тегло | Препоръчителна доза (дабрафениб mg) два пъти дневно | Намалена доза (брой таблетки от 10 mg)два пъти дневно | ||
| Първо ниво нанамаляване | Второ ниво на намаляване | Трето ниво нанамаляване | ||
| 8 до 9 kg | 20 mg | 1 | N/A | N/A |
| 10 до 13 kg | 30 mg | 2 | 1 | N/A |
| 14 до 17 kg | 40 mg | 3 | 2 | 1 |
| 18 до 21 kg | 50 mg | 3 | 2 | 1 |
| 22 до 25 kg | 60 mg | 4 | 3 | 2 |
| 26 до 29 kg | 70 mg | 5 | 4 | 2 |
| 30 до 33 kg | 80 mg | 5 | 4 | 3 |
| 34 до 37 kg | 90 mg | 6 | 5 | 3 |
| 38 до 41 kg | 100 mg | 7 | 5 | 3 |
| 42 до 45 kg | 110 mg | 7 | 6 | 4 |
| 46 до 50 kg | 130 mg | 9 | 7 | 4 |
| ≥51 kg | 150 mg | 10 | 8 | 5 |
| N/A=не е приложимоПреустановете окончателно Finlee, ако не може да се понася доза 10 mg два пъти дневно или при максимум 3 намалявания на дозата. | ||||
При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата по същата стъпаловидна схема, която се използва за намаляване. Дозата на дабрафениб не трябва да надвишава препоръчителната доза, описана в Таблица 1.
Промени на дозата при избрани нежелани реакции Пирексия
Ако температурата на пациента е ≥38°C, лечението с дабрафениб и траметиниб трябва да се прекъсне. В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. В случаите, когато прилагането на антипиретици е недостатъчно, трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди. Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на инфекция и ако е необходимо да бъдат лекувани в съответствие с местната практика (вж. точка 4.4). Лечението трябва да се поднови, ако при пациента липсват симптоми в рамките на поне 24 часа: или (1) при същото дозово ниво, или
(2) с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска, в случай че пирексията възниква отново и/или е придружена от други тежки симптоми, включващи дехидратация, хипотония или бъбречна недостатъчност.
Изключения при коригирането на дозата (когато се намалява дозата само на единия от двата продукта) при избрани нежелани реакции
Увеит
Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална очна терапия, лечението с дабрафениб трябва временно да се спре, докато очното възпаление отмине, след което лечението с дабрафениб трябва да се започне отново с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.4).
Положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания
Трябва да се преценят ползите и рисковете преди да се продължи лечението с дабрафениб при пациенти с некожни злокачествени заболявания, които имат RAS мутация. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж.
точка 4.4).
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция При поява на абсолютно понижаване >10% на ЛКФИ, в сравнение с изходните стойности и фракцията на изтласкване е под долната граница на установената норма (ДГН), моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор (вж. точка 4.2) за указания относно промяната на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.4).
Оклузия на ретиналната вена (ОРВ) и отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) Ако пациентите съобщят за новопоявили се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрението по всяко време, докато са на лечение с дабрафениб и траметиниб, моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при потвърдени случаи на ОРВ или ОПЕР.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит
При пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, със съмнение за ИББ или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, в процес на провеждане на клинични изследвания, моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при наличие на ИББ или пневмонит.
Специални популации Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Тъй като основните пътища на елиминиране на дабрафениб и неговите метаболити са чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция, пациентите с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция. Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на комбинираното лечение на дабрафениб с траметиниб при деца на възраст под 1 година не са установени. Липсват данни. Проучвания при млади животни с дабрафениб са показали ефекти, които не са наблюдавани при възрастни животни (вж.
точка 5.3). Дългосрочните данни за безопасност при употреба при педиатрични пациенти към момента са ограничени.
Начин на приложение
Finlee е за перорално приложение.
Finlee трябва да се приема без храна, поне един час преди или два часа след хранене (вж. точка 5.2). Може да се кърми и/или да се даде адаптирано мляко, ако пациентът не може да понася лекарството на гладно.
Препоръчва се дозите Finlee да се приемат по едно и също време всеки ден, като се остави интервал от приблизително 12 часа между двата приема. Единичната дневна доза траметиниб трябва да се приема по едно и също време всеки ден или със сутрешната или с вечерната доза Finlee.
Ако пациентът не може да преглъща и има поставена назогастрална сонда, може да се приложи суспензия от таблетките Finlee чрез сондата.
Указания за приготвяне и приложение са дадени в точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Finlee e предназначен за употреба в комбинация с траметиниб прах за перорален разтвор, тъй като данните за ефикасност при монотерапия с дабрафениб и при монотерапия с траметиниб при глиом, положителен за BRAF V600 мутация, са ограничени. Необходима е справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор, преди започване на лечението. За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с траметиниб, моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор.
Изследване за BRAF V600E
Ефикасността и безопасността на дабрафениб не са установени при пациенти с див тип BRAF глиом. Дабрафениб не трябва да се прилага при пациенти с див тип BRAF глиом (вж.
точка 5.1).
Новопоявили се злокачествени заболявания
При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб могат да възникнат нови злокачествени заболявания, кожни и некожни.
Кожни злокачествени заболявания
Кожни злокачествени заболявания като кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК), включително кератоакантом и нови първични меланоми, са наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се направи кожен преглед преди започване на лечение с дабрафениб, всеки месец по време на лечението и до шест месеца след лечение. Проследяването трябва да продължи 6 месеца след приключване на лечението с дабрафениб или до започване на друга антинеопластична терапия.
Подозрителни кожни лезии трябва да бъдат лекувани с дерматологична ексцизия, като не се изисква коригиране на дозата. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да уведомят незабавно своя лекар при развитие на нови кожни лезии.
Некожни злокачествени заболявания
In vitro експерименти са показали парадоксална активация на сигнализацията чрез митоген активирана протеинкиназа (MAP киназа) в BRAF див тип клетки с RAS мутации при експозиция на BRAF инхибитори. Това може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания при експозиция на дабрафениб (вж. точка 4.8) при наличие на RAS мутации. В клиничните изпитвания при възрастни има съобщения за RAS-свързани злокачествени заболявания, както с друг BRAF инхибитор (хронична миеломоноцитна левкемия и некожен СКК на главата и шията), така и с монотерапия на дабрафениб (аденокарцином на панкреаса, аденокарцином на жлъчните пътища) и с дабрафениб в комбинация с траметиниб (колоректален карцином, карцином на панкреаса).
Ползите и рисковете трябва внимателно да се обмислят преди прилагането на дабрафениб при пациенти с предшестващо или съпътстващо злокачествено заболяване, свързано с RAS мутации. Трябва да се направи скрининг на пациентите за окултни предшестващи злокачествени заболявания.
След преустановяване на лечението с дабрафениб, проследяването за некожно вторично/рецидивиращо злокачествено заболяване трябва да продължи до 6 месеца или до започване на друга антинеопластична терапия. Патологичните находки трябва да се третират според клиничната практика.
Кръвоизлив
Хеморагични събития са съобщавани при възрастни и педиатрични пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб (вж. точка 4.8). Големи хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход са настъпвали при възрастни пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб. Възможността за такива събития при пациенти с нисък брой на тромбоцитите (<75 000/mm3) не е установена, тъй като тези пациенти са били изключвани от клинични изпитвания. Рискът от кръвоизлив може да се повиши при съпътстваща употреба на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания.
Зрително увреждане
Очни реакции, включително увеит и иридоциклит, са съобщавани при педиатрични пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8), в някои случаи с време на поява до няколко месеца. В клиничните изпитвания при възрастни пациенти, лекувани с дабрафениб, са съобщавани очни реакции, включително увеит, иридоциклит и ирит. Докато са на лечение пациентите трябва да се проследяват рутинно за признаци и симптоми на зрително нарушение (като промяна в зрението, фотофобия и болка в очите).
Не се изисква коригиране на дозата, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална терапия, спрете временно лечението с дабрафениб, докато очното възпаление отмине, след което започнете отново лечението с дабрафениб с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб, след диагностициране на увеит.
Има съобщения за случаи на двустранен панувеит или двустранен иридоциклит, предполагащи наличието на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Спрете временно лечението с дабрафениб до отшумяване на очното възпаление и обмислете консултация с офталмолог. Може да е необходимо лечение със системни кортикостероиди.
При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб могат да възникнат ОПЕР и ОРВ. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб, при диагностициране на ОРВ или ОПЕР.
Пирексия
В клиничните изпитвания с дабрафениб се съобщава за повишена температура при възрастни и педиатрични пациенти (вж. точка 4.8). Установени са случаи на сериозен неинфекциозен фебрилитет (определен като повишена температура, придружена от силна треска, дехидратация, хипотония и/или остра бъбречна недостатъчност от преренален произход при пациенти с нормална бъбречна функция на изходно ниво). Медианата на времето до поява за първи път на пирексия е 1,5 месеца при педиатрични пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. При възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, и които са развили пирексия, при приблизително половината пациенти първата изява на пирексия е в рамките на първия месец от лечението, като приблизително една трета от пациентите са имали 3 или повече събития.
Пациентите със събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет са отговорили добре на временно прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата и поддържаща терапия.
Лечението с дабрафениб и траметиниб трябва да бъде прекъснато, ако температурата на пациента е ≥38°C (вж. точка 5.1). В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди в тези случаи, в които прилагането на антипиретиците е недостатъчно.
Пациентите трябва да бъдат оценени за наличие на признаци и симптоми на инфекция. Лечението може да се поднови при спадане на температурата. Ако повишената температура е свързана с други сериозни признаци или симптоми, лечението трябва да се поднови при намалена доза, след спадане на температурата и според клиничните показания (вж. точка 4.2).
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция
При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб се съобщава, че понижава ЛКФИ при възрастни и педиатрични пациенти (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания при педиатрични пациенти медианата на времето до първата поява на понижаване на ЛКФИ е около един месец. В клинични изпитвания при възрастни пациенти медианата на времето до първата поява на левокамерна дисфункция, сърдечна недостатъчност и понижаване на ЛКФИ е между 2 и 5 месеца.
При пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, има епизодични съобщения за остра, тежка левокамерна дисфункция в резултат на миокардит. Наблюдава се пълно възстановяване след спиране на лечението. Лекарите трябва да бъдат внимателни по отношение на възможността за наличие на миокардит при пациенти с новопоявили се или влошаващи се сърдечни признаци или симптоми. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб.
Бъбречна недостатъчност
Бъбречна недостатъчност е установена при ≤1% от възрастните пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Наблюдаваните случаи при възрастни като цяло са били свързани с пирексия и дехидратация и са се повлияли добре от спиране на лечението и общите поддържащи мерки. Съобщава се също за случаи на грануломатозен нефрит при възрастни пациенти. При пациентите трябва редовно да се проследява нивото на серумния креатинин по време на лечението. При повишаване на креатинина може да се наложи спиране на лечението в зависимост от клиничните показания. Дабрафениб не е проучван при пациенти с бъбречна недостатъчност (дефинирана като креатинин >1,5 x ГГН), поради тази причина е необходимо повишено внимание при такива пациенти (вж. точка 5.2).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с дабрафениб в комбинация с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции при възрастни и педиатрични пациенти (вж. точка 4.8). Препоръчва се при пациентите да се проследява чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение. Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания.
Промени в кръвното налягане
Хипертония и хипотония са съобщавани при пациенти в клиничните изпитвания с дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, ако е необходимо.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит
В клиничните изпитвания при възрастни пациенти с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, се съобщава за случаи на пневмонит и ИББ при възрастни пациенти. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация.
Обрив
В клиничните изпитвания обрив се наблюдава при 49% от педиатричните пациенти, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на приема или намаляване на дозата.
Тежки кожни нежелани реакции
Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или с летален изход по време на лечението с комбинацията дабрафениб/траметиниб при възрастни пациенти. Преди започване на лечението, пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите и да бъдат внимателно проследявани за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи SCARs, лечението трябва да се прекрати.
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при възрастни пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Признаците или симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация.
Панкреатит
Панкреатит е съобщаван при възрастни и педиатрични пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, по време на клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Необяснимата коремна болка трябва бързо да се изследва с измерване на серумните амилаза и липаза.
Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение след епизод на панкреатит.
Дълбока венозна тромбоза (ДВТ)/Белодробен емболизъм (БЕ)
Възможно е да възникне белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза. Ако пациентите получат симптоми на белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза, като задух, болка в гърдите или подуване на ръка или крак, трябва незабавно да потърсят медицинска помощ.
Необходимо е окончателно спиране на лечението при поява на животозастрашаващ белодробен емболизъм.
Стомашно-чревни нарушения
Колит и ентероколит се съобщават при педиатрични пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Съобщава се за случаи на колит и стомашно-чревна перфорация, включително с летален изход, при възрастни пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация.
Саркоидоза
Съобщени са случаи на саркоидоза при възрастни пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, която засяга основно кожата, белите дробове, очите и лимфните възли. В повечето случаи лечението с дабрафениб и траметиниб е продължено. В случай на диагностициране на саркоидоза трябва да се обмисли съответно лечение.
Жени с детероден потенциал/Фертилитет при мъже
Преди започване на лечението при жени с детероден потенциал, жените трябва да бъдат посъветвани относно ефективни методи за контрацепция. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на 2 седмици след прекратяване приема на дабрафениб и на 16 седмици след прекратяване приема на траметиниб. Пациентите мъже, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за нарушение на сперматогенезата, което може да бъде необратимо (вж. точка 4.6).
Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза
При постмаркетинговия опит е наблюдавана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) при възрастни пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Необходимо е повишено внимание, когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб. Ако HLH бъде потвърдена, приложението на дабрафениб и траметиниб трябва да се преустанови и да се започне лечение за HLH.
Синдром на туморен лизис (TLS)
Възникването на TLS, който може да бъде с летален изход, се свързва с употребата на дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Рисковите фактори за TLS включват голям туморен товар, съществуваща преди това хронична бъбречна недостатъчност, олигурия, дехидратация, хипотония и повишена киселинност на урината. Пациентите с рискови фактори за TLS, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и трябва да се обмисли профилактична хидратация. TLS трябва да се лекува незабавно, според клиничните показания.
Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб
Дабрафениб е субстрат на CYP2C8 и CYP3A4. Мощни индуктори на тези ензими трябва да се избягват, когато е възможно, тъй като те може да понижат ефикасността на дабрафениб (вж. точка 4.5).
Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти
Дабрафениб е индуктор на метаболизиращи ензими, което може да доведе до загуба на ефикасност на много от често използваните лекарствени продукти (вж. примерите в точка 4.5). Поради това е изключително важно да се направи преглед на лекарствата, които приема пациентът (drug utilisation review, DUR) при започване на лечение с дабрафениб. Съпътстваща употреба на дабрафениб с лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на някои метаболизиращи ензими или транспортери (вж. точка 4.5), като цяло трябва да се избягва, ако не е възможно да се проследи ефикасността и да се коригира дозата.
Съпътстващата употреба на дабрафениб с варфарин води до понижена експозиция на варфарин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), при съпътстваща употреба на дабрафениб с варфарин, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).
Съпътстващата употреба на дабрафениб с дигоксин може да доведе до понижена експозиция на дигоксин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на дигоксина, когато дигоксин (субстрат на транспортер) се употребява съпътстващо с дабрафениб, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Калий
Този лекарствен продукт съдържа калий, по-малко от 1 mmol (39 mg) на максимална дневна доза, т.е. практически не съдържа калий.
Бензилов алкохол
Този лекарствен продукт съдържа <0,00078 mg бензилов алкохол във всяка диспергираща се таблетка.
Бензиловият алкохол може да причини алергични реакции.
Пациентите под 3-годишна възраст трябва да бъдат наблюдавани за респираторни симптоми.
Пациентите, които са бременни или може да забременеят, трябва да бъдат посъветвани относно възможния риск за плода, свързан с помощното вещество бензилов алкохол, който може да се натрупа с времето и да причини метаболитна ацидоза.
Дабрафениб диспергиращи се таблетки трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане, тъй като бензиловият алкохол може да се натрупа с времето и да причини метаболитна ацидоза.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб
Дабрафениб е субстрат на метаболизиращите ензими CYP2C8 и CYP3A4, а активните метаболити хидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб са субстрати на CYP3A4. Поради това лекарствени продукти, които са мощни инхибитори или индуктори на CYP2C8 или CYP3A4, могат да доведат съответно до повишаване или понижаване на концентрациите на дабрафениб. Трябва да се обмисли приложение на алтернативни средства по време на лечение с дабрафениб, когато това е възможно. Едновременното приложение на мощни инхибитори (напр. кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафениб трябва да става с повишено внимание. Едновременното приложение на дабрафениб с мощни индуктори на CYP2C8 или CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион (Hypericum perforatum)) трябва да се избягва.
Приложение на кетоконазол (инхибитор на CYP3A4) 400 mg веднъж дневно с дабрафениб
75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб със 71% и до повишаване на Cmax на дабрафениб с 33% в сравнение с приложение само на дабрафениб. Едновременното приложение води до повишаване на AUC на хидрокси- и дезметилдабрафениб (повишаване съответно с 82% и 68%). За карбоксидабрафениб е наблюдавано понижаване на AUC с 16%.
Приложение на гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) 600 mg два пъти дневно с дабрафениб 75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб с 47%, но не води до промяна в Cmax на дабрафениб в сравнение с приложение само на дабрафениб. Гемфиброзил не е имал клинично значим ефект върху системната експозиция на метаболитите на дабрафениб (≤ 13%).
Приложението на рифампин (индуктор на CYP3A4/CYP2C8) 600 mg веднъж дневно с дабрафениб 150 mg два пъти дневно, води до намаляване на Cmax (27%) и AUC (34%) на дабрафениб при многократно прилагане. Не се установява съответна промяна в AUC на хидрокси-дабрафениб. Има увеличаване със 73% на AUC на карбокси-дабрафениб и понижаване с 30% на AUC на дезметил-дабрафениб.
Едновременното приложение на многократни дози дабрафениб 150 mg два пъти дневно и
pH-повишаващото средство рабепразол 40 mg веднъж дневно води до 3% увеличаване на AUC и 12% намаляване на Cmax на дабрафениб. Тези промени в AUC и Cmax не се считат за клинично значими. Не се очаква лекарствени продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния (СЧ) тракт (напр. инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти, антиациди) да понижат бионаличността на дабрафениб.
Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти
Дабрафениб е ензимен индуктор и повишава синтеза на лекарство-метаболизиращи ензими, включително CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и може да повиши синтеза на транспортери. Това води до намалени плазмени нива на лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими, като може да се засегне и транспорта на някои лекарствени продукти. Намаляването на плазмените концентрации може да доведе до загуба или намаляване на клиничния ефект на тези лекарствени продукти. Съществува и риск от повишено образуване на активни метаболити на тези лекарствени продукти. Ензимите, които може да се индуцират, включват CYP3A в черния дроб и червата, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs
(глюкуронид-конюгиращи ензими). Транспортният протеин P-gp може също да се индуцира, както и някои други транспортери, като MRP-2. Индукцията на OATP1B1/1B3 и BCRP е малко вероятна въз основа на наблюденията от клинично изпитване с розувастатин.
In vitro дабрафениб води до дозозависимо повишаване на CYP2B6 и CYP3A4. В клинично изпитване за лекарствени взаимодействия Cmax и AUC на перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4) са се понижили съответно с 47% и 65% при едновременно многократно прилагане на дабрафениб.
Приложение на дабрафениб и варфарин води до понижаване на AUC на S- и R-варфарин съответно с 37% и 33% в сравнение с приложение само на варфарин. Cmax на S- и R- варфарин се повишават с 18% и 19%.
Очакват се взаимодействия с много лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизиране или активен транспорт. Ако терапевтичният им ефект е от голямо значение за пациента и е трудно да се коригира дозата въз основа на проследяване на ефикасността и плазмените концентрации, тези лекарствени продукти трябва да се избягват или да се прилагат с повишено внимание. Предполага се, че рискът от увреждане на черния дроб след прием на парацетамол е по-висок при пациенти, които са на съпътстващо лечение с ензимни индуктори.
Очаква се броят на лекарствените продукти, които се повлияват от дабрафениб, да е голям, въпреки че степента на взаимодействие ще е различна за различните продукти. Групите лекарствени продукти, които могат да бъдат засегнати включват, но без да се ограничават до:
-
Аналгетици (напр. фентанил, метадон)
-
Антибиотици (напр. кларитромицин, доксициклин)
-
Противоракови средства (напр. кабазитаксел)
-
Aнтикоагуланти (напр. аценокумарол, варфарин, вж. точка 4.4)
-
Aнтиепилептици (напр. карбамазепин, фенитоин, примидон, валпроева киселина)
-
Антипсихотици (напр. халоперидол)
-
Блокери на калциевите канали (напр. дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
-
Сърдечни гликозиди (напр. дигоксин, вж. точка 4.4)
-
Кортикостероиди (напр. дексаметазон, метилпреднизолон)
-
Противовирусни лекарства за лечение на HIV (напр. ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, ефавиренц, фозампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
-
Хормонални контрацептиви (вж. точка 4.6)
-
Хипнотици (напр. диазепам, мидазолам, золпидем)
-
Имуносупресори (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус)
-
Статини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. аторвастатин, симвастатин)
Индукционният ефект е най-вероятно да се прояви след 3 дни на многократно прилагане на дабрафениб. При спиране на приема на дабрафениб изчезването на индукционния ефект е постепенно и концентрациите на чувствителните субстрати на CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP глюкуронил трансферазата (UGT) и транспортерите (напр. P-gp или MRP-2) може да се повишат. Пациентите трябва да се проследяват за токсичност и може да се наложи коригиране на дозата на тези средства.
In vitro, дабрафениб е инхибитор на CYP3A4 по механизъм на действие. Поради това, може да се наблюдава преходно инхибиране на CYP3A4 през първите няколко дни на лечението.
Ефекти на дабрафениб върху лекарствените транспортни системи
Дабрафениб е in vitro инхибитор на човешкия полипептид, транспортер на органични аниони (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. При едновременно приложение на единична доза розувастатин (субстрат на OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с многократно прилаган дабрафениб при възрастни пациенти, Cmax на розувастатин се повишава 2,6 пъти, докато AUC се променя минимално (повишава се със 7%). Повишаването на Cmax на розувастатин е малко вероятно да има клинично значение.
Направете също справка за взаимодействията с други лекарствени продукти на траметиниб в точка 4.4 и 4.5 в КХП на траметиниб прах за перорален разтвор.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на 2 седмици след спиране приема на дабрафениб и на 16 седмици след спиране приема на траметиниб.
Дабрафениб може да намали ефикасността на пероралните или на другите системни хормонални контрацептиви, поради което трябва да се използват ефективни алтернативни методи на контрацепция (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват данни от употребата на дабрафениб при бременни жени. Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност и токсичност за ембриофеталното развитие, включително тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Дабрафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза за майката надхвърля евентуалния риск за плода. Ако пациентката забременее по време на лечение с дабрафениб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор
(точка 4.6) за допълнителна информация за траметиниб. Кърмене
Не е известно дали дабрафениб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с дабрафениб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора за дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб. Дабрафениб може да увреди фертилитета при мъже и жени, тъй като при животни са наблюдавани ефекти върху женските и мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Пациентите мъже, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск от нарушение на сперматогенезата, което може да е необратимо. Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация.
Дабрафениб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на дабрафениб. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да се повлияят от умора, замаяност или проблеми с очите.
Обобщение на профила на безопасност
В клинични изпитвания при педиатрични пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, най-честите нежелани реакции (съобщавана честота ≥20%) са: пирексия (70%), обрив (49%), главоболие (47%), повръщане (40%), умора (36%), суха кожа (35%), диария (34%),
кръвоизлив (34%), гадене (29%), акнеиформен дерматит (29%), коремна болка (28%), неутропения (26%), кашлица (24%) и повишени трансаминази (22%). Най-често съобщаваните сериозни (Степен 3/4) нежелани реакции са: неутропения (15%), пирексия (11%), повишени трансаминази (6%) и повишаване на телесното тегло (5%). Дългосрочните данни за ефекта на лечение върху растежа и костното съзряване при педиатрични пациенти към момента са ограничени (вж. точка 5.3).
Профилът на безопасност при педиатрични пациенти в голяма степен съвпада с профила на безопасност, който вече е установен при възрастни пациенти. Следните допълнителни нежелани реакции засега са съобщавани само при възрастни пациенти, лекувани с дабрафениб капсули и траметиниб таблетки: кожен сквамозноклетъчен карцином, себорейна кератоза, периферна невропатия (включително сетивна и моторна невропатия), лимфедем, сухота в устата, актинична кератоза, бъбречна недостатъчност, потенциране на радиационна токсичност (чести), меланом, акрохордон, сакроидоза, хориоретинопатия, пневмонит, остра бъбречна недостатъчност, нефрит, сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфункция, интерстициална белодробна болест, рабдомиолиза (нечести), стомашно-чревна перфорация, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (редки), синдром на тумурен лизис, миокардит, синдром на Stevens-Johnson, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, кожни реакции, свързани с татуировки (с неизвестна честота). Освен това, има съобщения за случаи на двустранен панувеит или двустранен иридоциклит, предполагащи наличието на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, при възрастни пациенти.
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на дабрафениб в комбинация с траметиниб е оценена в сборния набор от данни за безопасност от 171 педиатрични пациенти в две изпитвания при пациенти, с авансирали солидни тумори, положителни за BRAF V600 мутация. Четирима (2,3%) пациенти са на възраст от 1 до <2 години, 39 (22,8%) пациенти са на възраст от 2 до <6 години, 54 (31,6%) пациенти са на възраст от 6 до <12 години и 74 (43,3%) пациенти са на възраст от 12 до <18 години при включване в изпитването. Средната продължителност на лечение е 2,3 години.
Нежеланите реакции (Таблица 4) са изброени по-долу по системо-органен клас съгласно MedDRA и по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 4 Нежелани реакции с дабрафениб в комбинация с траметиниб
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Паронихия, назофарингит*1 |
| Чести | Инфекция на пикочните пътища, целулит |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | |
| Много чести | Кожна папилома |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Неутропения*2, анемия, левкопения* |
| Чести | Тромбоцитопения* |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | Свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести | Дехидратация, намален апетит |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие, замаяност*3 |
| Нарушения на очите | |
| Чести | Замъглено зрение, зрително увреждане, увеит*4 |
| Нечести | Отлепване на ретината, периорбитален оток |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | Намалена фракция на изтласкване, брадикардия* |
| Нечести | Атриовентрикуларен блок5 |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Хеморагия*6 |
| Чести | Хипертония, хипотония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | Кашлица* |
| Чести | Диспнея |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Коремна болка*, запек, диария, гадене, повръщане |
| Чести | Панкреатит, стоматит |
| Нечести | Колит* |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Акнеиформен дерматит*7, суха кожа*8, сърбеж, обрив*9, еритемa |
| Чести | Генерализиран ексфолиативен дерматит*10, алопеция, синдром напалмаро-плантарна еритродизестезия, фоликулит, кожни лезии, паникулит, хиперкератоза, фоточувствителност*11 |
| Нечести | Остра фебрилна неутрофилна дерматоза12, кожни фисури, нощноизпотяване, хиперхидроза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Артралгия, болка в крайниците |
| Чести | Миалгия*, мускулни спазми*13 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Пирексия*, умора*14, повишаване на телесното тегло |
| Чести | Възпаление на лигавиците, оток на лицето*, втрисане, периферни отоци, грипоподобно заболяване |
| Изследвания | |
| Много чести | Повишени трансаминази*15 |
| Чести | Хипонатриемия, хипофосфатемия, хипергликемия, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена гама-глутамил трансфераза, повишенакреатинфосфокиназа в кръвта |
| *Обозначава групиран термин на два или повече предпочитани термини по MedDRA, които се считат за клинично подобни.1 назофарингит включва фарингит2 неутропения включва понижен брой неутрофили и фебрилна неутропения3 замаяност включва вертиго4 увеит включва иридоциклит5 атриовентрикуларен блок включва атриовентрикуларен блок първа степен6 хеморагия включва епистаксис, хематурия, контузия, хематом, повишаване на международното нормализирано съотношение, анален кръвоизлив, кръвоизлив на мястото на поставен катетър, мозъчен кръвоизлив, екхимоза, екстрадурален хематом, стомашно-чревен кръвоизлив, хематохезия, петехии, следоперативно кървене, ректален кръвоизлив, понижен брой на червените кръвни клетки, кръвоизлив в горния отдел на стомашно-чревния тракт, маточен кръвоизлив, обилно менструално кървене и пурпура7 акнеиформен дерматит включва акне и постулозно акне8 суха кожа включва ксероза и ксеродермия9 обрив включва макулопапуларен обрив, пустулозен обрив, еритематозен обрив, папуларен обрив, макуларен обрив10 генерализиран ексфолиативен дерматит включва кожна ексфолиация и ексфолиативен дерматит11 фоточувствителността включва реакция на фоточувствителност и слънчево изгаряне11 острата фебрилна неутрофилна дерматоза е нежелана лекарствена реакция, наблюдавана и при монотерапия с дабрафениб (Tafinlar)13 мускулни спазми включва мускулно-скелетна скованост14 умора включва неразположение и астения15 повишени трансаминази включва повишена аспартат аминотрансфераза (AST), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) и хипертрансаминаземия | |
Описание на избрани нежелани реакции
Повишаване на телесното тегло
Повишаване на телесното тегло се съобщава само при педиатричната популация. Това се съобщава като нежелана реакция при 16% от педиатричните пациенти, включително случаи Степен 3 при 5% от пациентите, като честотата на прекратяване на лечението при пациентите е 0,6%. Медианата на времето до първа поява на съобщение за повишаване на телесното тегло при педиатрични пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, е 3,5 месеца.
Повишаване на телесното тегло от изходното ниво с ≥2 ИТМ (индекс на телесната маса) за възрастови персентилни категории е наблюдавана при 36% от пациентите.
Кръвоизлив
Случаи на кръвоизлив са наблюдавани при 34% от педиатричните пациенти, като събития Степен 3 възникват при 1,2% от пациентите. Най-честото хеморагично събитие (епистаксис) е съобщавано при 18% от педиатричните пациенти. Медианата на времето до първа поява на хеморагично събитие при педиатрични пациенти е 2,6 месеца. Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при възрастни пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб.
Рискът от кръвоизлив може да се повиши при съпътстваща употреба на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако се появи кръвоизлив, пациентите трябва да се лекуват както е клинично показно (вж. точка 4.4).
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция Понижаване на ЛКФИ е съобщено при 5,3% от педиатричните пациенти, като събития Степен 3 възникват при <1% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на понижаване на ЛКФИ е около един месец.
Пациенти с ЛКФИ, по-ниска от долната граница на установената норма, не са включвани в клинични изпитвания с дабрафениб. Дабрафениб в комбинация с траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да увредят функцията на лявата камера (вж. точки 4.2 и 4.4). Моля, вижте КХП на траметиниб прах за перорален разтвор (точка 4.4).
Пирексия
В клиничните изпитвания с дабрафениб в комбинация с траметиниб, се съобщава за повишена температура (вж. точка 4.4). Пирексия се съобщава при 70% от педиатричните пациенти със събития Степен 3 при 11% от пациентите. При пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, получили пирексия, приблизително половината от случаите на първа изява на пирексия са се случили в рамките на първия месец от терапията и приблизително една трета от възрастните пациенти са имали 3 или повече случаи на изява. При 1% от пациентите, приемащи дабрафениб като монотерапия в интегрираната популация за безопасност при възрастни, са установени сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет (определен като повишена температура, съпроводена със силна треска, дехидратация, хипотония и/ или остра бъбречна недостатъчност с преренално увреждане на бъбреците при пациенти с нормална бъбречна функция на изходното ниво). Появата на тези сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет обикновено е в рамките на първия месец от лечението. Пациентите със сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет се повлияват добре от прекъсване на лечението и/ или намаляване на дозата и поддържащи грижи (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции при възрастни и педиатрични пациенти. В педиатричната популация за безопасност повишаването на ALT и AST са много чести, съобщавани съответно при 13% и 16% от пациентите (вж. точка 4.4). Моля, направете справка с КХП на траметиниб прах за перорален разтвор за допълнителна информация.
Промени в кръвното налягане
Хипертония е съобщена при 2,3% от педиатричните пациенти, като събития Степен 3 възникват при 1,2% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на хипертония при педиатрични пациенти е 5,4 месеца.
Хипотония е съобщена при 4,1% от педиатричните пациенти, като събития Степен ≥ 3 възникват при 2,3% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на хипотония при педиатрични пациенти е 2,2 месеца.
Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо (вж. точка 4.4).
Артралгия
Артралгия е съобщавана много често в интегрираната популация за безопасност при възрастни и педиатрични пациенти на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб. В педиатричната популация за безопасност артралгия се съобщава при 13% от пациентите, като събития със Степен тежест 3 възникват при <1% от пациентите. Артралгия се съобщава при 25% от възрастните пациенти, въпреки че Степента на тежест е главно 1 и 2, а Степен на тежест 3 е наблюдавана нечесто (<1%).
Хипофосфатемия
Хипофосфатемия е съобщавана често в интегрираната популация за безопасност при възрастни и педиатрични пациенти на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб, съответно при 4% и 5,8% от пациентите. Трябва да се отбележи, че събития Степен 3 са се появили при 1% от възрастните пациенти. При педиатрични пациенти хипофосфатемия се е появила само със Степен на тежест 1 и 2.
Панкреатит
Панкреатит се съобщава при 1,2% от педиатричните пациенти, като при <1% от пациентите е със Степен на тежест 3. В клиничните изпитвания при възрастни пациенти има един случай на поява през първия ден на прилагане на дабрафениб при пациент с метастазирал меланом, като панкреатитът се появил отново след прием на понижена доза. Необяснимата коремна болка трябва да се изследва бързо с измерване на серумните амилаза и липаза. Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение след епизод на панкреатит (вж. точка 4.4).
Кожни злокачествени образувания
В интегрираната популация за безопасност при възрастни на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб при 2% от пациентите се е развил кСКК с медиана на времето за поява от 18 до 31 седмици. Медианата на времето до диагноза на първа поява на кСКК е
223 дни (диапазон от 56 до 510 дни). Всички възрастни пациенти, които са развили кСКК или при които се е появил нов първичен меланом, са продължили лечението без коригиране на дозата (вж. точка 4.4).
Некожно злокачествено заболяване
Активация на сигнализацията чрез MAP-киназа в BRAF див тип клетки, които са с експозиция на BRAF инхибитори, може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания, включително такива с RAS мутации (вж. точка 4.4). Некожни злокачествени заболявания се съобщават при <1% от пациентите в интегрираната популация за безопасност при възрастни на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб. При дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са наблюдавани случаи на RAS-свързани злокачествени заболявания. Пациентите трябва да се проследяват според клиничната необходимост.
Бъбречна недостатъчност
Бъбречна недостатъчност, дължаща се на свързана с пирексия преренална азотемия или грануломатозен нефрит, е наблюдавана нечесто при възрастни пациенти. Все пак, дабрафениб не е изпитван при пациенти с бъбречна недостатъчност (определена като креатинин
>1,5 x ULN). Необходимо е повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са съобщавани остри симптоми на предозиране при педиатрични пациенти, които са приемали дабрафениб в комбинация с траметиниб в клиничните изпитвания. Няма специфично лечение при предозиране. В случай на предозиране, пациентите трябва да са на поддържащо лечение с подходящо проследяване според клиничната необходимост.
Фармакологични свойства - Finlee 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, инхибитори на B-Raf серин-треонин киназа (BRAF), ATC код: L01EC02
Механизъм на действие
Дабрафениб е инхибитор на RAF киназите. Онкогенни мутации в BRAF водят до конститутивно активиране на пътя RAS/RAF/MEK/ERK. Най-често наблюдаваната BRAF мутация е V600E, която е идентифицирана при 19% от педиатричните пациенти с LGG и приблизително при 5% от педиатричните пациенти с HGG.
Комбинация с траметиниб
Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и киназната активност на митоген-активираната и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1 (MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2).
MEK протеините са компоненти на пътя на киназа, регулируема от извънклетъчни сигнали (extracellular signal-related kinase, ERK). При рак при хората, този път често се активира от мутирали форми на BRAF, който активира MEK. Траметиниб инхибира активирането на МЕК от BRAF и инхибира активността на МЕК киназата.
Тъй като траметиниб и дабрафениб инхибират две кинази от този път, MEK и RAF, следователно с комбинацията се постига едновременно потискане на сигналния път. Комбинацията дабрафениб с траметиниб показва антитуморна активност при положителна за BRAF V600 мутация ракови клетъчни линии in vitro и забавя появата на резистентност при положителна за BRAF V600 мутация ксенографти in vivo.
Фармакодинамични ефекти
Предклиничните данни, получени при биохимични анализи, показват, че дабрафениб инхибира BRAF киназите с активиращи мутации в кодон 600 (Таблица 5).
Taблица 5 Киназа-инхибираща активност на дабрафениб срещу RAF кинази
| Киназа | Инхибираща концентрация 50 (nM) |
| BRAF V600E | 0,65 |
| BRAF WT | 3,2 |
| CRAF WT | 5,0 |
Клинична ефикасност и безопасност
Педиатрична популация
Клиничната ефикасност и безопасност на комбинирана терапия дабрафениб плюс траметиниб при педиатрични пациенти на възраст от 1 до <18 години с глиом, положителен за BRAF V600 мутация, са оценени в многоцентрово, отворено клинично изпитване фаза II (EudraCT 2015-004015-20). Пациентите с глиом от ниска степен (СЗО 2016 г., Степен 1 и 2), при които е било необходимо системно лечение, са рандомизирани в съотношение 2:1 на лечение с дабрафениб плюс траметиниб или карбоплатина плюс винкристин, като пациентите с рецидив или рефракторен глиом от висока степен (СЗО 2016 г., Степен 3 и 4) са включени в кохорта с едно рамо на лечение с дабрафениб плюс траметиниб.
BRAF мутационният статус е определен проспективно чрез локален тест или в централна лаборатория с тест за полимеразна верижна реакция в реално време (polymerase chain reaction, PCR), когато не е бил наличен локален тест. Допълнително е направено ретроспективно изследване на наличните туморни проби от централната лаборатория, за да се потвърди BRAF V600E мутация.
Прилагането на дабрафениб и траметиниб в клиничните изпитвания е в зависимост от възрастта и теглото на пациентите, като дабрафениб е прилаган перорално в доза 2,625 mg/kg два пъти дневно при възраст на пациентите <12 години и в доза 2,25 mg/kg два пъти дневно при възраст 12 години и повече; траметиниб е прилаган перорално в доза 0,032 mg/kg един път дневно при възраст на пациентите <6 години и 0,025 mg/kg един път дневно при възраст на пациентите 6 години и повече. Дозите на дабрафениб са ограничени до 150 mg два пъти дневно, а дозите на траметиниб до 2 mg веднъж дневно. Карбоплатина и винкристин са дозирани въз основа на възраст и телесна повърхност, съответно в дози 175 mg/m2 и 1,5 mg/m2, прилагани като инфузии веднъж седмично. Карбоплатина и винкристин са прилагани като еднократен индуциращ 10-седмичен курс на лечение, последван от осем 6-седмични цикли на поддържащо лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност в двете кохорти е честотата на общ отговор (Overall Response Rate, ORR, сума от потвърден пълен/CR или частичен отговор/PR) чрез независима оценка, базирана на критериите на RANO (2017 г.) за LGG кохортата и критериите на RANO (2010 г.) за HGG кохортата. Първичният анализ е направен, когато всички пациенти от двете кохорти са имали завършен курс на терапия поне от 32 седмици. Окончателният анализ е направен 2 години след приключване на включването и в двете кохорти.
Педиатрични пациенти с глиом от ниска степен, положителен за BRAF мутация (СЗО Степен 1 и 2)
В кохортата с глиом от ниска степен, 110 пациенти са рандомизирани на дабрафениб плюс траметиниб (n=73) или карбоплатина плюс винкристин (n=37). Медианата на възрастта е
9,5 години с 34 пациенти (30,9%) на възраст от 12 месеца до <6 години, 36 пациенти (32,7%) на
възраст от 6 до <12 години и 40 пациенти (36,4%) на възраст от 12 до <18 години; 60% са били жени. Повечето пациенти (80%) са с глиом Степен 1 при първоначалната диагноза. Най-честите патологии са пилоцитна астроцитома (30,9%), ганглиоглиом (27,3%) и други неспецифични (NOS) LGG (18,2%). Метастази е имало при 9 пациенти (8,2%). Предшестваща хирургична операция е съобщена при 91 пациенти (82,7%), като последната операция е резекция при
28 пациенти (25,5%) от тях. Съобщава се за употреба на системни кортикостероиди при
44 пациенти (41,5%).
По време на първичния анализ, ORR в рамото на дабрафениб плюс траметиниб показва статистическо значимо подобрение спрямо рамото на карбоплатина плюс винкристин. Последващото йерархично тестване също демонстрира статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS) спрямо химиотерапия
(Таблица 6).
По време на първичния анализ, направен при всички пациенти, завършили поне 32-седмично лечение или прекратили лечението по-рано, данните за обща преживяемост (overall survival, OS) са все още непълни (съобщено е за един смъртен случай в рамото на карбоплатина плюс винкристин (C+V)).
Таблица 6 Отговор и преживяемост без прогресия в основното изпитване G2201 (LGG
кохорта, първичен анализ), въз основа на независима оценка
| Дабрафениб + Траметиниб (D+T)N=73 | Карбоплатина + Винкристин (C+V)N=37 | |
| Най-добър общ отговор | ||
| Пълен отговор (CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Частичен отговор (PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Стабилно заболяване (SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Прогресиращо заболяване(PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Неизвестно, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Честота на общ отговор | ||
| ORR (CR+PR), (95% CI) | 46,6% (34,8 - 58,6%) | 10,8% (3,0 – 25,4%) |
| Съотношение на шансовете2, p-стойност | 7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001 | |
| Разлика в риска | 35,8% (20,6 – 51,0) | |
| Преживяване без прогресия (PFS) | ||
| Медиана (месеци), (95% CI) | 20,1 (12,8 - NE) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Коефициент на риска (95% CI), p-стойност | 0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001 | |
| NE=не е оценимо1 4 пациенти, рандомизирани на C+V, са прекратили участие преди да получат лечение.2 Съотношение на шансовете (D+T спрямо C+V) и 95% CI са от логистична регресия при лечение, която е единствената ковариата, т.е. това е разлика от наблюдавания отговор в рамото на D+T в сравнение сразликата от наблюдавания отговор в рамото на C+V. Съотношение на шансовете е >1 е в полза на D+T. | ||
По време на окончателния анализ (медиана на продължителност на проследяването:
39,0 месеца), ORR въз основа на независима оценка е 54,8% в рамото D+T и 16,2% в рамото C+V с коефициент на шансовете 6,26. Анализът също потвърждава подобрение на PFS спрямо химиотерапия въз основа на независима оценка с приблизително 64% намаление на риска при прогресия/смърт (коефициент на риска 0,36). Медианата на PFS е 24,9 месеца в рамото на D+T и 7,2 месеца в рамото на C+V. Не са съобщавани допълнителни смъртни случаи в нито едно от двете рамена по време на окончателния анализ.
Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в основното изпитване
G2201 (LGG кохорта, окончателен анализ), въз основа на независима оценка
D+T (n/N=44/73) C+V (n/N=26/37)
100%
6
4
20%
0%
0%
80%
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
Вероятност (%)
0%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
D+T
C+V
D+T C+V
Време (месеци)
| 73 | 66 | 62 | 57 | 48 | 44 | 39 | 38 | 34 | 27 | 20 | 14 | 10 | 5 | 5 | 3 | 3 | 0 |
| 37 | 21 | 16 | 12 | 8 | 6 | 6 | 6 | 5 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Педиатрични пациенти с глиом от висока степен, положителен за BRAF мутация (СЗО Степен 3 и 4)
В единичното рамо на кохортата с глиом от висока степен, 41 пациенти с рецидив или рефракторен HGG са включени в изпитването и са лекувани с дабрафениб плюс траметиниб. Медианата на възрастта е 13,0 години с 5 пациенти (12,2%) на възраст от 12 месеца до
<6 години, 10 пациенти (24,4%) на възраст от 6 до <12 години и 26 пациенти (63,4%) на възраст от 12 до <18 години; 56% са жени. Хистологичната степен при първоначалната диагноза е Степен 4 при 20 пациенти (48,8%), Степен 3 при 13 пациенти (31,7%), Степен 2 при 4 пациенти
(9,8%), Степен 1 при 3 пациенти (7,3%) и липсваща при 1 пациент (2,4%). Най-честите патологии са мултиформен глиобластом (31,7%), апластична плеоморфна ксантоастроцитома (14,6%), HGG NOS (9,8%) и плеоморфна ксантоастроцитома (9,8%). Предшестваща хирургична операция е съобщена при 40 пациенти (97,6%), като последната операция е била резекция при 24 пациенти (58,5%) от тях. Предшестваща антинеопластична химиотерапия се съобщава при 33 пациенти (80,5%). Предшестваща лъчетерапия е съобщавана при 37 пациенти (90,2%).
Съобщава се за употреба на системни кортикостероиди по време на изпитването при
24 пациенти (58,5%).
По време на окончателния анализ (медиана на продължителност на проследяването:
45,2 месеца), ORR въз основа на независима оценка е 56,1% (23/41), (95% CI: 39,7, 71,5): CR при 14 пациенти (34,1%) и PR при 9 пациенти (22,0%). Медианата на продължителност на отговора (DoR) е 27,4 месеца (95% CI: 9,2, NE).
Фармакокинетичните свойства на дабрафениб са определени предимно при възрастни пациенти при използване на твърда лекарствена форма (капсули). Фармакокинетиката на дабрафениб след единична доза или многократно прилагане, базирани на телесното тегло, е оценена също при 243 педиатрични пациенти. Популационният фармакокинетичен анализ включва
61 пациенти на възраст от 1 до <6 години, 77 пациенти на възраст от 6 до <12 години и
105 пациенти на възраст от 12 до <18 години. Клирънсът е сравним с този при възрастни пациенти. Телесното тегло е определено като значителна ковариата за клирънса на дабрафениб. Възрастта не е значима допълнителна ковариата. Фармакокинетичната експозиция на дабрафениб при препоръчителната доза, базирана на телесното тегло, при педиатрични пациенти е в рамките на тази, наблюдавана при възрастни.
Абсорбция
Дабрафениб диспергираща се таблетка за суспензия се абсорбира бързо с медиана на времето за постигане на пикова плазмена концентрация 1,5 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на перорално приет дабрафениб капсули е 94,5%. Очаква се суспензията да има 20% по-ниска бионаличност. Въз основа на данните при възрастни пациенти с лекарствена форма капсула, е наблюдавано понижаване на експозицията при многократно прилагане, което най-вероятно се дължи на индуциране на собствения му метаболизъм. Средното отношение на AUC на кумулиране Ден 18/Ден 1 е 0,73.
Експозицията на дабрафениб (Cmax и AUC) се повишава пропорционално на дозата между
12 mg и 300 mg след прием на единична доза, но повишението й е по-малко от пропорционално на дозата след многократно прилагане два пъти дневно.
В основното педиатрично изпитване, средногеометричната стойност в стационарно състояние (%CV) на Cmax и AUCtau е 1 330 ng/ml (93,5%) и 4910 ng*hr/ml (54,0%) в кохортата с LGG и
1 520 ng/ml (65,9%) и 4 300 ng*hr/ml (44,7%) в кохортата с HGG.
Ефект на храната
Приложението на единична доза 150 mg суспензия от диспергираща се таблетка с храна с ниско съдържание на мазнини и ниско съдържание на калории понижава бионаличността (Cmax и AUC се понижават съответно с 35% и 29%) и забавя абсорбцията на дабрафениб в сравнение с прием на гладно в изпитване при здрави доброволци.
Разпределение
Дабрафениб се свързва с човешките плазмени протеини, като 99,7% е в свързано състояние. Обемът на разпределение в стационарно състояние след интравенозно приложение при възрастни на микродоза е 46 l.
Биотрансформация
Метаболизмът на дабрафениб се медиира главно от CYP2C8 и CYP3A4 до образуване на хидроксидабрафениб, който се окислява допълнително чрез CYP3A4 до образуване на карбоксидабрафениб. Карбоксидабрафениб може да се декарбоксилира чрез неензимен процес до образуване на дезметилдабрафениб. Карбоксидабрафениб се екскретира с жлъчката и урината. Дезметилдабрафениб може да се образува и в червата и да се реабсорбира.
Дезметилдабрафениб се метаболизира чрез CYP3A4 до оксидативни метаболити. Терминалният полуживот на хидроксидабрафениб е аналогичен с този на основното вещество с полуживот 10 часа, докато карбокси- и дезметил-метаболитите са показали по-дълго време на полуживот (21 до 22 часа). При педиатрични пациенти, средните отношения на AUC на метаболита към AUC на основното вещество (%CV) след многократно прилагане на капсули или суспензия от диспергиращи се таблетки са 0,64 (28%), 15,6 (49%) и 0,69 (62%) съответно за хидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб. Въз основа на експозиция, относителна активност и фармакокинетични свойства, хидрокси- и дезметилдабрафениб най-вероятно допринасят за клиничната активност на дабрафениб, докато активността на карбоксидабрафениб
най-вероятно не е значима. Елиминиране
Терминалният полуживот на дабрафениб след единична интравенозна микродоза при възрастни пациенти е 2,6 часа. Терминалният полуживот на дабрафениб след единична перорална доза на диспергираща се таблетка е 11,5 часа (CV от 67,7%) в проучване при възрастни здрави доброволци. Привидният клирънс на дабрафениб при педиатрични пациенти (медиана на телесното тегло: 38,7 kg) е 11,8 l/h (CV от 49%),.
След перорално приложение основният път на елиминиране на дабрафениб е метаболизъм, медииран от CYP3A4 и CYP2C8. Вещества, сродни на дабрафениб, се екскретират главно във фецеса, като 71% от пероралната доза се открива във фецеса; 23% от дозата се открива в урината само под формата на метаболити.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Ефект на други лекарствени продукти върху дабрафениб
Дабрафениб е субстрат на човешкия P-гликопротеин (P-gp) и човешкия BCRP in vitro. Обаче тези транспортни протеини имат минимално влияние върху пероралната бионаличност и елиминирането на дабрафениб, и рискът от клинично значими лекарствени взаимодействия с инхибитори на P-gp или BCRP е нисък. Нито дабрафениб, нито неговите 3 основни метаболита са показали инхибиторна активност към P-gp in vitro.
Ефект на дабрафениб върху други лекарствени продукти
Въпреки че дабрафениб и метаболитите му, хидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, са показали инхибиторна активност in vitro спрямо човешкия транспортер на органични аниони 1 (OAT1) и OAT3 и е установено, че дабрафениб и неговият дезметил-метаболит са инхибитори на транспортера на органични катиони 2 (ОСТ2) in vitro, въз основа на клиничната експозиция на дабрафениб и неговите метаболити, рискът от взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ с тези транспортери е минимален.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти показва, че леко повишените нива на билирубин и/или AST (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute [NCI])) не повлияват в значима степен пероралния клирънс на дабрафениб. Освен това, леката степен на чернодробно увреждане, определено по нивата на билирубин и AST, не е оказало значим ефект върху плазмените концентрации на метаболитите на дабрафениб. Няма налични данни при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане. Тъй като чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция са основните пътища на елиминиране на дабрафениб и метаболитите му, приложението на дабрафениб при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти показва, че леката степен на бъбречно увреждане не повлиява пероралния клирънс на дабрафениб. Въпреки че данните от пациенти с умерено тежка степен на бъбречно увреждане са ограничени, е възможно те да показват липса на клинично значим ефект. Няма налични данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Раса
Популационният фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти не показва значима разлика във фармакокинетиката на дабрафениб между азиатците и пациентите от европеидната раса. Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалния ефект на други раси върху фармакокинетиката на дабрафениб.
Пол
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ при възрастни и педиатрични пациенти, изчисленият клирънс на дабрафениб е малко по-нисък при жени, но разликата не се счита за клинично значима.
Фармацевтични данни - Finlee 10 mg
Манитол (E 421) Микрокристална целулоза (E 460) Кросповидон (E 1202)
Хипромелоза (E 464) Ацесулфам калий (E 950) Магнезиев стеарат (E 470b)
Изкуствен аромат на горски плодове (малтодекстрин, пропиленгликол [E 1520], изкуствени аромати, триетилцитрат [E 1505], бензилов алкохол [E 1519])
Силициев диоксид, колоиден безводен (E 551)
Диспергираща се таблетка
2 години
Суспензия от диспергираща се таблетка
Да се използва до 30 минути след приготвяне.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Непрозрачна, бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова капачка на винт, защитена от деца, и сушител силикагел.
Всяка бутилка съдържа 210 диспергиращи се таблетки и два контейнера с 2 g сушител. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да пазят контейнерите със сушител в бутилката и да не го гълтат.
Опаковките съдържат:
-
1 бутилка (210 диспергиращи се таблетки) и 2 чашки за дозиране.
-
2 бутилки (420 диспергиращи се таблетки) и 2 чашки за дозиране.
Всяка чашка за дозиране е с обем 30 ml с градуирани стъпки от 5 ml.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Приготвяне на суспензия от диспергиращи се таблетки
-
Предписаната доза Finlee диспергиращи се таблетки трябва да се постави в дозиращата чашка, съдържаща приблизително 5 ml или 10 ml негазирана питейна вода.
-
Количеството негазирана питейна вода зависи от предписания брой диспергиращи се таблетки. За доза от 1 до 4 диспергиращи се таблетки, използвайте приблизително 5 ml вода; а за доза от 5 до 15 диспергиращи се таблетки, използвайте приблизително 10 ml вода.
-
Може да са необходими 3 минути (или повече) за пълното диспергиране на таблетките.
-
Съдържанието трябва внимателно да се разбърка с дръжката на чаена лъжичка от неръждаема стомана и след това да се приеме веднага.
-
Приложете суспензията не по-късно от 30 минути след приготвяне (след като таблетките са напълно диспергирани). Ако са изминали повече от 30 минути, не използвайте суспензията.
-
След прилагане на приготвената суспензия ще има останало количество от таблетката в чашката за дозиране. Може да е трудно да се види, че е останало количество. Добавете приблизително 5 ml негазирана питейна вода в същата чашка за дозиране и разбъркайте с дръжката на чаена лъжичка от неръждаема стомана, за да суспендирате всички останали частици. Трябва да се приложи цялото останало количество от чашката за дозиране.
Приложение с използване на сонда за хранене или перорална спринцовка
-
След като суспензията бъде приготвена, изтеглете цялото количество суспензия от чашката за дозиране със спринцовка, която е съвместима със сонда за хранене или е за перорално приложение.
-
Ако се прилага чрез сонда за хранене, изплакнете сондата за хранене с негазирана питейна вода преди приложение и дозирайте суспензията в сондата за хранене, съгласно указанията за употреба на производителя, и изплакнете сондата за хранене с негазирана питейна вода след приложение.
-
Ако се прилага чрез перорална спринцовка, поставете края на пероралната спринцовка вътре в устата, като върхът докосва вътрешната страна на една от бузите. Бавно натискайте буталото през цялото време до долу, за да се достави цялата доза.
Пълни указания за употреба с илюстрации са дадени в края на листовката за пациента, в точка
„Указания за употреба“. Изхвърляне
Чашката за дозиране може да се използва до 4 месеца след първата употреба. След 4 месеца, чашката за дозиране може да се изхвърли с домашния отпадък.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.