Trelegy Ellipta 92 µg + 55 µg + 22 µg - Inhalation powder, pre-dispensed
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trelegy 92 µg / 55 µg / 22 µg
Trelegy Ellipta е показан за поддържащо лечение при възрастни пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), които са незадоволително лекувани с комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ β2-агонист или с комбинация от дългодействащ β2-агонист и дългодействащ мускаринов антагонист (за ефекти върху контрола на симптомите и предотвратяване на екзацербации вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната и максимална доза е една инхалация веднъж дневно, всеки ден по едно и също време.
Ако е пропуснат прием на доза, следващата доза трябва да се инхалира в обичайното време на следващия ден.
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане. Trelegy Ellipta трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Trelegy Ellipta в педиатричната популация (възраст под 18 години) за показанието ХОББ.
Начин на приложение
Само за инхалаторно приложение.
Инструкции за употреба:
Инструкциите по-долу за 30-дозовия (количество за 30 дни) инхалатор се отнасят и за
14-дозовия (количество за 14 дни) инхалатор.
а) Подготовка на доза
Отворете капака, когато сте готови да инхалирате доза. Инхалаторът не трябва да се разклаща.
Плъзнете капака надолу докрай, докато се чуе щракване. Сега лекарственият продукт е готов за инхалиране.
За потвърждение броячът на дозите отброява с 1 по-малко. Ако броячът на дозите не отброи надолу, когато се чуе щракването, инхалаторът няма да освободи доза и трябва да се занесе обратно на фармацевта за съвет.
б) Как да се инхалира лекарственият продукт
Инхалаторът трябва да се държи далеч от устата и трябва да се издиша колкото е възможно, но не трябва да се издишва в инхалатора.
Мундщукът трябва да се постави между устните, след което устните трябва да се затворят плътно около него. По време на употреба отворите за въздух не трябва да се покриват с пръсти.
-
Инхалира се с едно продължително, равномерно и дълбоко вдишване. Дъхът трябва да се задържи без да се издишва, колкото е възможно (най-малко 3-4 секунди).
-
Инхалаторът се отстранява от устата.
-
Издишва се бавно и спокойно.
Възможно е да не усетите лекарствения продукт или неговия вкус, дори когато инхалаторът се използва правилно.
Мундщукът на инхалатора може да се почисти със суха кърпа, преди да се затвори капакът.
в) Затворете инхалатора и изплакнете устата
Плъзнете капака нагоре, докъдето може, за да покрие мундщука.
След като сте използвали инхалатора, изплакнете устата с вода, без да я гълтате.
Това ще намали вероятността за развитие на възпаление в устата или гърлото като нежелани реакции.
За допълнителни инструкции относно работа с устройството, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Астма
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага при пациенти с астма, тъй като не е проучван при тази популация пациенти.
Не сe прилага при остри състояния
Липсват клинични данни, които да подкрепят употребата на Trelegy Ellipta за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм или за лечение на остра екзацербация на ХОББ (т.е. като животоспасяваща терапия).
Влошаване на заболяването
Увеличаването на употребата на краткодействащи бронходилататори за облекчаване на симптомите може да показва, че контролът на заболяването се влошава. В случай на влошаване на ХОББ по време на лечение с Trelegy Ellipta, трябва да се направи преоценка на състоянието на пациента и на схемата за лечение на ХОББ.
Пациентите не трябва да прекъсват лечението с Trelegy Ellipta без лекарски контрол, тъй като след прекъсването симптомите могат да се появят отново.
Парадоксален бронхоспазъм
Приложението на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол може да предизвика парадоксален бронхоспазъм с внезапно хриптене и задух след прием на доза, който може да е животозастрашаващ. Ако се появи парадоксален бронхоспазъм, лечението трябва незабавно да се преустанови. Трябва да се направи оценка на състоянието на пациента и при необходимост да се назначи алтернативно лечение.
Сърдечносъдови ефекти
Сърдечносъдови ефекти, като сърдечни аритмии, напр. предсърдно мъждене и тахикардия, могат да се наблюдават след приложение на антагонисти на мускариновите рецептори и симпатикомиметици, включително умеклидиниум и вилантерол (вж. точка 4.8). Следователно Trelegy Ellipta трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с нестабилно или животозастрашаващо сърдечносъдово заболяване.
Пациенти с чернодробно увреждане
Пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане, приемащи Trelegy Ellipta, трябва да се проследяват за системни нежелани реакции, свързани с употребата на кортикостероиди (вж. точка 5.2).
Системни реакции, свързани с употреба на кортикостероиди
При всеки инхалаторен кортикостероид, по-специално при прием на високи дози за продължителни периоди от време, е възможно да се появят системни реакции. Появата на тези реакции е много по-малко вероятна, отколкото при пероралните кортикостероиди.
Зрителни смущения
При системно и локално приложение на кортикостероиди са възможни съобщения за зрителни смущения. Ако при пациент са налице симптоми като замъглено зрение или други зрителни смущения, пациентът трябва да бъде насочен за консултация с офталмолог за оценка на възможните причини, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия (ЦСХ), за които се съобщава след системно и локално използване на кортикостероиди.
Съпътстващи заболявания
Trelegy Ellipta трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с конвулсивни нарушения или тиреотоксикоза, както и при пациенти, които имат необичайна реактивност към бета2-адренергични агонисти.
Trelegy Ellipta трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с белодробна туберкулоза или при пациенти с хронични или нелекувани инфекции.
Антихолинергична активност
Trelegy Ellipta трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тясноъгълна глаукома. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра тясноъгълна глаукома, както и че следва да прекратят употребата на Trelegy Ellipta и незабавно да се свържат със своя лекар, ако развият някой от тези признаци или симптоми.
Препоръчва се повишено внимание, когато Trelegy Ellipta се предписва на пациенти с ретенция на урина или рискови фактори за ретенция на урина, напр. доброкачествена хипертрофия на простатата. В постмаркетингови условия са наблюдавани случаи на остра ретенция на урина (вж. точка 4.8).
Пневмония при пациенти с ХОББ
Наблюдава се повишена честота на пневмония, включително пневмония, налагаща хоспитализация, при пациенти с ХОББ, които приемат инхалаторни кортикостероиди. Има данни за повишен риск от пневмония при повишаване на дозата стероид, но това не се демонстрира убедително в рамките на всички проучвания.
Липсва убедително клинично доказателство за разлики в рамките на класа между инхалаторните кортикостероидни продукти, относно големината на риска от пневмония.
Лекарите трябва да бъдат наблюдателни за възможно развитие на пневмония при пациенти с ХОББ, тъй като клиничната картина на тези инфекции се препокрива със симптомите на екзацербации на ХОББ.
Рисковите фактори за пневмония при пациенти с ХОББ включват настоящо тютюнопушене, по-напреднала възраст, нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и тежка ХОББ.
Хипокалиемия
При някои пациенти бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат значима хипокалиемия, което потенциално може да предизвика нежелани сърдечно-съдови ефекти. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на добавки.
В хода на клиничните проучвания при прилагане на Trelegy Ellipta с препоръчителната терапевтична доза, не са наблюдавани клинично значими ефекти на хипокалиемия. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато Trelegy Ellipta се прилага с други лекарствени продукти, които също имат потенциал да предизвикат хипокалиемия (вж. точка 4.5).
Хипергликемия
При някои пациенти бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат преходна хипергликемия. В клиничните проучвания с флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при препоръчителната терапевтична доза не са наблюдавани клинично значими ефекти върху глюкозата в плазмата. Съобщавани са случаи на повишаване на нивата на глюкозата в кръвта при пациенти с диабет, лекувани с флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол, и това трябва да се има предвид при предписване на лекарството на пациенти със захарен диабет в анамнезата (вж. точка 4.8). При започване на лечение с Trelegy Ellipta глюкозата в плазмата трябва да се следи по-внимателно при пациенти с диабет.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да използват този лекарствен продукт.
Клинично значими лекарствени взаимодействия, медиирани от
флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при клинични дози, се считат за малко вероятни, поради ниските плазмени концентрации, които се достигат след инхалаторно прилагане.
Взаимодействие с бета-блокери
Бета2-адренергичните блокери могат да отслабят или да антагонизират ефекта на
бета2-адренергичните агонисти, като вилантерол. При необходимост от бета-блокери трябва да се обмисли приложението на кардиоселективни бета-блокери, но трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременното приложение на неселективни и селективни
бета-блокери.
Взаимодействие с CYP3A4 инхибитори
Флутиказонов фуроат и вилантерол се очистват бързо чрез екстензивен метаболизъм при първо преминаване, медииран от ензима CYP3A4.
Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение с мощни CYP3A4 инхибитори (напр. кетоконазол, ритонавир, продукти, съдържащи кобицистат), тъй като съществува възможност за повишаване на системната експозиция както на флутиказонов фуроат, така и на вилантерол, което може да повиши възможността за поява на нежелани реакции. Едновременно приложение трябва да се избягва, освен ако ползата надвишава повишения риск от системни нежелани реакции, свързани с употребата на кортикостероиди, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни нежелани реакции, свързани с употребата на кортикостероиди. Проведено е проучване с повтарящи се дози при здрави участници с комбинацията флутиказонов фуроат/вилантерол (184/22 микрограма) и
кетоконазол (400 милиграма, мощен CYP3A4 инхибитор). Едновременното приложение повишава средните стойности на AUC(0-24) и Cmax на флутиказонов фуроат, съответно с 36 % и 33 %. Повишаването на експозицията на флутиказонов фуроат се свързва с 27 % намаление на 0-24-часовия претеглен среден серумен кортизол. Едновременното приложение повишава средните стойности на AUC(0-t) и Cmax на вилантерол съответно с 65 % и 22 %. Повишаването на експозицията на вилантерол не се свързва с увеличаване на системните ефекти на
бета2-агонистите върху сърдечната честота или нивата на калия в кръвта. Взаимодействие с CYP2D6 инхибитори/CYP2D6 полиморфизъм
Умеклидиниум е субстрат на цитохром P450 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетиката на умеклидиниум в стационарно състояние е оценена при здрави доброволци с липса на CYP2D6 (слаби метаболизатори). Не е наблюдаван ефект върху AUC или Cmax на умеклидиниум при
8-кратно по-висока доза от терапевтичната. Наблюдавано е повишение на AUC на умеклидиниум с приблизително 1,3 пъти при 16-кратно по-висока доза, без ефект върху Cmax на умеклидиниум. Въз основа на степента на тези промени, не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие при едновременно приложение на
флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол с инхибитори на CYP2D6 или при приложение при пациенти с генетичен дефицит на CYP2D6 активност (слаби метаболизатори).
Взаимодействие с инхибитори на Р-гликопротеин
Флутиказонов фуроат, умеклидиниум и вилантерол са субстрати на Р-гликопротеиновия транспортер (Р-gp). Ефектът на умерения P-gp инхибитор верапамил (240 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на умеклидиниум и вилантерол в стационарно състояние е оценен при здрави доброволци. Не е наблюдаван ефект на верапамил върху Cmax на умеклидиниум или вилантерол. Наблюдавано е повишение на AUC на умеклидиниум с приблизително 1,4 пъти, без ефект върху AUC на вилантерол. Въз основа на степента на тези промени, не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие при едновременно приложение на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол с P-gp инхибитори. Не са провеждани клинични фармакологични проучвания със специфичен P-gp инхибитор и флутиказонов фуроат.
Други дългодействащи антимускаринови и дългодействащи бета2-адренергични агонисти
Едновременното приложение на Trelegy Ellipta с други дългодействащи мускаринови антагонисти или дългодействащи бета2-адренергични агонисти не е проучвано и не се препоръчва, тъй като може да повиши възможността за поява на нежелани реакции (вж. точки 4.8 и 4.9).
Хипокалиемия
Едновременно хипокалиемично лечение с метилксантинови производни, стероиди или диуретици, които не съхраняват калий може да потенцира възможния хипокалиемичен ефект на бета2-адренергичните агонисти, поради което приложението им трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при експозиции, които не са клинично значими (вж. точка 5.3).
Trelegy Ellipta при бременни жени трябва да се прилага само ако очакваната полза за майката оправдава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали флутиказонов фуроат, умеклидиниум, вилантерол или техни метаболити се екскретират в кърмата. Обаче други кортикостероиди, мускаринови антагонисти и
бета2-адренергични агонисти, се откриват в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението с Trelegy Ellipta, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол върху фертилитета при хора. Проучвания при животни не показват ефекти на флутиказонов фуроат, умеклидиниум или вилантерол върху мъжката или женската фертилност (вж. точка 5.3).
Флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит (7 %), главоболие (5 %) и инфекция на горните дихателни пътища (2 %).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Профилът на безопасност на Trelegy Ellipta се основава на три клинични проучвания фаза ІІІ и на спонтанни съобщения.
При разлика в честотите на нежеланите реакции в отделните проучвания, по-долу е посочена по-високата честота.
Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органен клас.
Честотата на нежеланите реакции е определена, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота |
| Инфекции и инфестации | ПневмонияИнфекция на горните дихателни пътища БронхитФарингит Ринит Синузит ГрипНазофарингитКандидоза на устата и гърлото Инфекция на пикочните пътища | Чести |
| Вирусна инфекция на дихателните пътища | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност,включително анафилаксия, ангиоедем, уртикария и обрив | Редки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемия | Редки |
| Психични нарушения | Тревожност | Редки |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Дисгеузия | Нечести | |
| Тремор | Редки | |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение (вж. точка 4.4)Глаукома Болка в окото | Нечести |
| Повишено вътреочно налягане | Редки | |
| Сърдечни нарушения | Суправентрикуларна тахиаритмия ТахикардияПредсърдно мъждене | Нечести |
| Сърцебиене | Редки | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица Орофарингеална болка | Чести |
| Дисфония | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Запек | Чести |
| Сухота в устата | Нечести | |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия Болка в гърба | Чести |
| Фрактури | Нечести | |
| Мускулни спазми | Редки | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Ретенция на урина Дизурия | Редки |
Описание на избрани нежелани реакции
Пневмония
При общо 1 810 пациенти с напреднала ХОББ (среден предвиден пост-бронходилататорен скринингов ФЕО1 45 %, стандартно отклонение (SD) 13 %), 65 % от които са имали умерена/тежка екзацербация на ХОББ през годината преди включване в проучването (проучване CTT116853), е установена по-висока честота на събития на пневмония, съобщени до 24-та седмица, при пациенти, приемащи Trelegy Ellipta (20 пациенти, 2 %), отколкото при пациенти, приемащи будезонид/формотерол (7 пациенти, < 1 %). Пневмония, която изисква хоспитализация, настъпва при 1 % от пациентите, приемащи Trelegy Ellipta и при < 1 % от пациентите, приемащи будезонид/формотерол до 24-та седмица. Един случай на пневмония с летален изход е съобщен при пациент, който е приемал Trelegy Ellipta. В подгрупата от
430 пациенти, лекувани в продължение на до 52 седмици, честотата на събития на пневмония,
съобщена в двете рамена, приемали Trelegy Ellipta и будезонид/формотерол, е равна на 2 %. Честотата на пневмония с Trelegy Ellipta е сравнима с тази, наблюдавана в клиничните проучвания на FF/VI при ХОББ в рамото флутиказонов фуроат/вилантерол (FF/VI) 100/25.
В 52-седмично проучване с общо 10 355 пациенти с ХОББ и анамнеза за умерени или тежки екзацербации през предходните 12 месеца (среден предвиден пост-бронходилататорен скринингов ФЕО1 46 %, SD 15 %) (проучване CTT116855), честотата на пневмония е 8% (317 пациенти) за Trelegy Ellipta (n = 4 151), 7% (292 участници) за флутиказонов
фуроат/вилантерол (n = 4 134) и 5% (97 участници) за умеклидиниум/вилантерол (n = 2 070).
Пневмония с летален изход е настъпила при 12 от 4 151 пациенти (3,5 на 1 000
пациентогодини), приемали Trelegy Ellipta, при 5 от 4 134 пациенти (1,7 на 1 000
пациентогодини), приемали флутиказонов фуроат/вилантерол, и при 5 от 2 070 пациенти (2,9 на
1 000 пациентогодини), приемали умеклидиниум/вилантерол. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Предозирането на лекарствения продукт вероятно ще причини признаци, симптоми или нежелани реакции, дължащи се на фармакологичните действия на отделните компоненти (напр. синдром на Cushing, къшингоидни черти, адренална супресия, намаляване на костната минерална плътност, сухота в устата, нарушения в зрителната акомодация, тахикардия, аритмии, тремор, главоболие, палпитации, гадене, хипергликемия и хипокалиемия).
Лечение
Липсва специфично лечение при предозиране с Trelegy Ellipta. В случай на предозиране пациентът трябва да се подложи на поддържащо лечение със съответно проследяване при необходимост.
Кардиоселективна бета-блокада трябва да се обмисли само при задълбочаващи се ефекти от предозиране с вилантерол, които са клинично обезпокоителни и които не се повлияват от поддържащи мерки. Кардиоселективни бета-блокиращи лекарствени продукти трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с анамнеза за бронхоспазъм.
Последващото лечение трябва да бъде според клиничните показания или както се препоръчва от националния център по отравяния, при наличие на такъв център.
Фармакологични свойства - Trelegy 92 µg / 55 µg / 22 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с антихолинергични средства, включително тройни комбинации с кортикостероиди, ATC код: R03AL08.
Механизъм на действие
Флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол е комбинация от инхалаторен синтетичен кортикостероид, дългодействащ мускаринов рецепторен антагонист и дългодействащ
бета2-адренергичен агонист (ICS/LAMA/LABA). След инхалиране през устата умеклидиниум и вилантерол действат локално върху въздухоносните пътища, като предизвикват бронходилатация чрез отделни механизми, а флутиказоновият фуроат намалява възпалението.
Флутиказонов фуроат
Флутиказоновият фуроат е кортикостероид с мощно противовъзпалително действие. Не е известен точният механизъм, чрез който флутиказоновият фуроат повлиява симптомите на ХОББ. Установено е, че кортикостероидите имат широк спектър на действие върху много видове клетки (напр. еозинофили, макрофаги, лимфоцити) и медиатори (напр. цитокини и хемокини), участващи във възпалителния процес.
Умеклидиниум
Умеклидиниум е дългодействащ мускаринов рецепторен антагонист (наричан също антихолинергично средство). Умеклидиниум проявява своята бронходилататорна активност чрез конкурентно инхибиране на свързването на ацетилхолин с мускариновите рецептори в гладките мускули на въздухоносните пътища. Той показва бавна обратимост на действието при човешкия M3 мускаринов рецепторен подтип in vitro и дълга продължителност на действие in vivo, когато се прилага директно в белите дробове при предклинични модели.
Вилантерол
Вилантерол е селективен дългодействащ бета2-адренергичен рецепторен агонист (LABA). Фармакологичните ефекти на бета2-адренергичните агонисти, включително вилантерол, се дължат, най-малкото частично, на стимулиране на интрацелуларната аденилатциклаза, ензимът, който катализира превръщането на аденозин трифосфат (АТФ) до цикличен-3’,5’-аденозин монофосфат (цикличен АМФ). Повишените нива на цикличен АМФ предизвикват релаксация на бронхиалната гладка мускулатура и инхибиране на освобождаването на медиатори на свръхчувствителност от бърз тип от клетките, особено от мастоцитите.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол върху QT интервала не е оценяван в цялостно проучване на QT (TQT). В хода на TQT проучвания за FF/VI и умеклидиниум/вилантерол (UMEC/VI) не са установени клинично значими ефекти върху QT интервала при клинични дози на FF, UMEC и VI.
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху QTc интервала при преглед на централно разчетени ЕКГ от 911 участници с ХОББ, с експозиция на
флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол в продължение на период до 24 седмици, или в подгрупата от 210 участници, с експозиция в продължение на период до 52 седмици.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Trelegy Ellipta (92/55/22 микрограма), прилаган веднъж дневно, е оценена при пациенти с клинична диагноза ХОББ в две проучвания с активна контрола и в едно неинфериорно проучване. И трите проучвания са многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, с изискване пациентите да са симптоми със скор ≥ 10 на теста за оценка на ХОББ (COPD Assessment Test, CAT) и да са били на ежедневна поддържаща терапия за ХОББ в продължение на най-малко три месеца преди включване в проучването.
FULFIL (CTT116853) е 24-седмично проучване (N=1 810), с продължение до 52 седмици в подгрупа от участници (n=430), в което се сравняват Trelegy Ellipta (92/55/22 микрограма) с
будезонид/формотерол 400/12 микрограма (BUD/FOR), прилагани два пъти дневно. При скрининга средният предвиден пост-бронходилататорен ФЕО1 е 45 % и 65 % от пациентите съобщават за анамнеза за една или повече умерени/тежки екзацербации през изминалата година.
IMPACT (CTT116855) е 52-седмично проучване (N=10 355), в което се сравняват Trelegy Ellipta (92/55/22 микрограма) с флутиказонов фуроат/вилантерол 92/22 микрограма (FF/VI) и умеклидиниум/вилантерол 55/22 микрограма (UMEC/VI). При скрининга средният предвиден пост-бронходилататорен ФЕО1 е 46 % и над 99 % от пациентите съобщават за анамнеза за една или повече умерени/тежки екзацербации през изминалата година.
Най-често съобщаваните лекарства за ХОББ при включване в проучванията FULFIL и IMPACT,
са ICS +LABA+LAMA (съответно 28%, 34%), ICS+LABA (съответно 29%, 26%), LAMA+LABA
(съответно 10%, 8%) и LAMA (съответно 9%, 7%). Тези пациенти може да са приемали и други лекарства за ХОББ (напр. муколитици или левкотриенови рецепторни антагонисти).
Проучване 200812 е 24-седмично, неинфериорно проучване (N=1 055), в което се сравняват Trelegy Ellipta (92/55/22 микрограма) с FF/VI (92/22 микрограма) + UMEC (55 микрограма), прилагани едновременно веднъж дневно в различни инхалатори, при пациенти с анамнеза за умерени или тежки екзацербации през предходните 12 месеца.
Белодробна функция
В проучването FULFIL бронходилататорните ефекти на Trelegy Ellipta се проявяват на първия ден от лечението и се поддържат през 24-седмичния период на лечение (средните промени от изходното ниво на ФЕО1 са 90-222 ml на ден 1 и 160-339 ml на седмица 24). Trelegy Ellipta значимо подобрява (p<0,001) белодробната функция (определено чрез средната промяна на преддозовата стойност на ФЕО1 от изходно ниво на седмица 24) (вж. Таблица 1) и подобрението се запазва в подгрупата от пациенти, които продължават лечението до
седмица 52.
Таблица 1. Крайна точка за белодробната функция в FULFIL
| Trelegy Ellipta(N= 911) | BUD/FOR(N=899) | Разлика в лечението(95% CI) | |
| Сравнение с BUD/FOR | |||
| Преддозов ФЕО1 (l) на седмица 24, средна промяна по метода LS спрямо изходно ниво(SE)a | 0,142(0,0083) | -0,029(0,0085) | 0,1710,148; 0,194 |
ФЕО1=форсиран експираторен обем за 1 секунда; l=литри; LS=най-малките квадрати; SE=стандартна грешка; N=брой в intent-to-treat популацията; CI=доверителен интервал, a Статистически значима разлика в лечението с FF/UMEC/VI спрямо BUD/FOR е наблюдавана също и в другите времеви точки за оценка (седмици 2, 4 и 12).
В проучването IMPACT Trelegy Ellipta значимо подобрява (p<0,001) белодробната функция в сравнение с FF/VI и UMEC/VI за период от 52 седмици (вж. Таблица 2).
Таблица 2 – Крайна точка за белодробната функция в IMPACT
| Trelegy Ellipta(N=4 151) | FF/VI (N=4 134) | UMEC/VI (N=2 070) | Разлика в лечението 95%CI | ||
| Сравнение Trelegy спрямоFF/VI | Сравнение Trelegy спрямоUMEC/VI | ||||
| Преддозов ФЕО1 (l) на седмица 52, | |||||
| средна промяна по метода LS | 0,094 | -0,003 | 0,040 | 0,097 | 0,054 |
| спрямо изходно ниво (SE)a | (0,004) | (0,004) | (0,006) | 0,085; 0,109 | 0,039; 0,069 |
ФЕО1=форсиран експираторен обем за 1 секунда; l=литри; LS=най-малките квадрати; SE=стандартна грешка; N=брой в intent-to-treat популацията; CI=доверителен интервал; a Статистически значими разлики в лечението с FF/UMEC/VI спрямо FF/VI и с FF/UMEC/VI спрямо UMEC/VI, са наблюдавани също и в другите времеви точки за оценка (седмици 4, 16, 28 и 40).
В проучване 200812 Trelegy Ellipta има не по-малка ефикасност в сравнение с FF/VI+UMEC, прилагани едновременно в два инхалатора, с подобрение от изходното ниво на преддозов ФЕО1 на седмица 24. Предварително определената граница на неинфериорност е 50 ml.
Екзацербации
В проучването IMPACT, за 52 седмици, Trelegy Ellipta значимо намалява (p<0,001) годишната честота на умерените/тежките екзацербации с 15% (95% CI:10, 20) в сравнение с FF/VI (честота; 0,91 спрямо 1,07 събития на пациенто-година), и с 25% (95% CI: 19, 30) в сравнение с UMEC/VI (честота; 0,91 спрямо 1,21 събития на пациенто-година). В проучването FULFIL, въз основа на данни от 24 седмици, Trelegy Ellipta значимо намалява (p=0,002) годишната честота на умерените/тежките екзацербации с 35% (95% CI: 14, 51) в сравнение с BUD/FOR.
В проучването IMPACT Trelegy Ellipta удължава времето до първа умерена/тежка екзацербация и значимо понижава (p<0,001) риска от умерена/тежка екзацербация, измерено чрез времето до първа екзацербация, в сравнение както с FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3, 19,9), така и с UMEC/VI (16,0%; 95% CI: 9,4, 22,1). В проучването FULFIL Trelegy Ellipta значимо понижава риска от умерена/тежка екзацербация в сравнение с BUD/FOR за 24 седмици (33%; 95% CI: 12, 48; p=0,004).
В проучването IMPACT лечението с Trelegy Ellipta намалява годишната честота на тежки екзацербации (т.е. изискващи хоспитализация или водещи до смърт) с 13% в сравнение с FF/VI (95% CI: -1, 24; p=0,064). Лечението с Trelegy Ellipta значимо намалява годишната честота на тежки екзацербации с 34% в сравнение с UMEC/VI (95% CI: 22, 44; p<0,001).
Свързано със здравето качество на живот
Trelegy Ellipta значимо подобрява (p<0,001) свързаното със здравето качество на живот (Health Related Quality of Life) (оценено чрез общия скор на Респираторния въпросник на университета
„St George” (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)), както в проучването FULFIL
(седмица 24) в сравнение с BUD/FOR (-2,2 единици; 95% CI: -3,5, -1,0), така и в проучването
IMPACT (седмица 52) в сравнение с FF/VI (-1,8 единици; 95% CI: -2,4, -1,1) и UMEC/VI (-1,8
единици; 95% CI: -2,6, -1,0).
По-висок процент от пациентите, приемали Trelegy Ellipta, отговарят с клинично значимо подобрение в общия скор на SGRQ в проучването FULFIL на седмица 24, в сравнение с BUD/FOR (съответно 50% и 41%), съотношение на шансовете на отговор спрямо без отговор (OR) (1,41; 95% CI: 1,16, 1,70), и в проучването IMPACT на седмица 52, в сравнение с FF/VI и UMEC/VI (съответно 42%, 34% и 34%), OR спрямо FF/VI (1,41; 95% CI:1,29, 1,55) и OR спрямо
UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26, 1,57); всички сравнения на лечението са статистически значими
(p<0,001).
В проучването FULFIL процентът на пациентите, които са отговорили на CAT (определено като 2 единици под изходното ниво или по-ниско) на седмица 24, е значимо по-висок (p<0,001) при пациенти, лекувани с Trelegy Ellipta, в сравнение с BUD/FOR (53% спрямо 45%; OR 1,44; 95% CI: 1,19, 1,75). В проучването IMPACT процентът на пациентите, които са отговорили на CAT на седмица 52, е значимо по-висок (p<0,001) при пациенти, лекувани с Trelegy Ellipta (42%), в сравнение с FF/VI (37%; OR 1,24; 95% CI: 1,14, 1,36) и UMEC/VI (36%; OR 1,28;
95% CI: 1,15, 1,43).
Облекчаване на симптомите
Задух е измерван чрез фокалния скор на Индекса за транзиторна диспнея (Transition Dyspnoea Index, TDI) на седмица 24 в проучването FULFIL и на седмица 52 в проучването IMPACT (подгрупа от пациенти, n=5 058). В проучването FULFIL процентът на отговорили според TDI (определено като най-малко 1 единица) е значимо по-висок (p<0,001) за Trelegy Ellipta, в сравнение с BUD/FOR (61% спрямо 51%; OR 1,61; 95% CI: 1,33, 1,95). В проучването IMPACT процентът на отговорили е също значимо по-висок (p<0,001) за Trelegy Ellipta (36%), в сравнение с FF/VI (29%; OR 1,36; 95% CI: 1,19, 1,55) и UMEC/VI (30%; OR 1,33;
95% CI: 1,13, 1,57).
В проучването FULFIL Trelegy Ellipta подобрява ежедневните симптоми на ХОББ, оценени по E-RS: общ скор на ХОББ, в сравнение с BUD/FOR (≥2 единици понижение спрямо изходно ниво). Процентът на отговорили през седмици 21-24 е значимо по-висок (p<0,001) при пациенти, лекувани с Trelegy Ellipta, в сравнение с BUD/FOR (съответно 47% и 37%; OR 1,59; 95% CI: 1,30, 1,94).
Употреба на животоспасяващо лекарство
В проучването FULFIL Trelegy Ellipta значимо намалява (p<0,001) употребата на животоспасяващо лекарство между седмици 1-24, в сравнение с BUD/FOR (разлика в лечението: -0,2 пъти на ден; 95% CI: -0,3, -0,1).
В проучването IMPACT Trelegy Ellipta значимо намалява (p<0,001) употребата на животоспасяващо лекарство (пъти на ден) на всеки 4-седмичен времеви период, в сравнение с FF/VI и UMEC/VI. На седмици 49-52, разликата в лечението е -0,28 (95% CI: -0,37, -0,19) в
сравнение с FF/VI и -0,30 (95% CI: -0,41, -0,19) в сравнение с UMEC/VI.
Събуждания през нощта
В проучването IMPACT Trelegy Ellipta статистически значимо намалява средния брой събуждания през нощта поради ХОББ, в сравнение с FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08, -0,01; p=0,005) и в сравнение с UMEC/VI (-0,10; 95% CI: -0,14, -0,05; p<0,001) на седмици 49 до 52. Значими намаления са наблюдавани във всички други времеви точки за UMEC/VI (p<0,001) и във всички, освен две, времеви точки за FF/VI (p≤0,021).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Trelegy Ellipta във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Когато флутиказонов фуроат, умеклидиниум и вилантерол са приложени в комбинация по инхалаторен път от един инхалатор при здрави участници, фармакокинетиката на всяка съставка е сходна с тази, наблюдавана, когато всяко активно вещество е приложено или като комбинация флутиказонов фуроат/вилантерол, или като комбинация умеклидиниум/вилантерол, или като монотерапия с умеклидиниум.
Проведени са популационни ФK анализи на FF/UMEC/VI, като са използвани комбинирани ФK данни от три фаза III проучвания при 821 участници с ХОББ. Системните нива на лекарствата (Cmax и AUC в стационарно състояние) на FF, UMEC и VI след приложение на FF/UMEC/VI в един инхалатор (тройна комбинация) са в обхвата на тези, наблюдавани след приложение на FF/VI + UMEC в два инхалатора, двойни комбинации (FF/VI и UMEC/VI), както и на индивидуални единични инхалатори (FF, UMEC и VI). Анализът на ковариати показва по-висок привиден клирънс на FF (42%) при сравнение на FF/VI с FF/UMEC/VI, но това не се счита за клинично значимо.
Абсорбция
Флутиказонов фуроат
След инхалаторно приложение на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при здрави участници, Cmax на флутиказонов фуроат се достига на 15-та минута. Абсолютната бионаличност на флутиказонов фуроат, когато се прилага като флутиказонов фуроат/вилантерол чрез инхалиране, е 15,2 %, главно поради абсорбция на инхалираната част от дозата, доставена в белите дробове, като приносът от перорална абсорбция е пренебрежим. След многократно приложение на доза инхалаторен флутиказонов фуроат/вилантерол, стационарно състояние се достига в рамките на 6 дни с до 1,6-кратна кумулация.
Умеклидиниум
След инхалаторно приложение на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при здрави участници, Cmax на умеклидиниум се достига на 5-та минута. Абсолютната бионаличност на инхалирания умеклидиниум е средно 13 %, с пренебрежим принос от перорална абсорбция.
След многократно приложение на инхалаторен умеклидиниум, стационарно състояние се достига в рамките на 7 до 10 дни с 1,5 до 2-кратна кумулация.
Вилантерол
След инхалаторно приложение на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол при здрави участници, Cmax на вилантерол се достига на 7-та минута. Абсолютната бионаличност на инхалирания вилатерол е 27 %, с пренебрежим принос от перорална абсорбция. След многократно приложение на инхалаторен умеклидиниум/вилантерол, стационарно състояние се достига в рамките на 6 дни с до 1,5-кратна кумулация.
Разпределение
Флутиказонов фуроат
След интравенозно приложение на флутиказонов фуроат при здрави доброволци, средният обем на разпределение в стационарно състояние е 661 литра. Флутиказоновият фуроат се свързва слабо с червените кръвни клетки. In vitro свързването на флутиказоновия фуроат с плазмените протеини в човешка плазма е високо, средно > 99,6 %.
Умеклидиниум
След интравенозно приложение на умеклидиниум при здрави доброволци, средният обем на разпределение е 86 литра. In vitro свързването с плазмените протеини в човешка плазма е средно 89 %.
Вилантерол
След интравенозно приложение на вилантерол при здрави доброволци, средният обем на разпределение в стационарно състояние е 165 литра. Вилантерол се свързва слабо с червените кръвни клетки. In vitro свързването с плазмените протеини в човешка плазма е средно 94 %.
Биотрансформация
Флутиказонов фуроат
In vitro проучвания показват, че флутиказоновият фуроат се метаболизира основно от цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) и е субстрат за P-gp транспортера. Основният метаболитен път на флутиказоновия фуроат е хидролиза на S-флуорометил карботиоатната група до метаболити със значително намалена кортикостероидна активност. Системната експозиция на метаболитите е ниска.
Умеклидиниум
In vitro проучвания показват, че умеклидиниум се метаболизира основно от цитохром P450 2D6 (CYP2D6) и е субстрат за P-gp транспортера. Основните метаболитни пътища на умеклидиниум са окислителни (хидроксилиране, O-деалкилиране), последвани от конюгиране (глюкурониране и т.н.), в резултат на което се образуват редица метаболити, които са с намалена фармакологична активност или за които фармакологичната активност не е установена.
Системната експозиция на метаболитите е ниска.
Вилантерол
In vitro проучвания показват, че вилантерол се метаболизира основно от цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и е субстрат за P-gp транспортера. Основните метаболитни пътища на вилантерол са O-деалкилиране до редица метаболити със значително намалена бета1- и бета2-адренергична агонистична активност. Плазмените метаболитни профили, след перорално приложение на вилантерол в проучване с радиоактивно маркиране при хора, са в съответствие с високата степен на метаболизъм при първо преминаване. Системната експозиция на метаболитите е ниска.
Елиминиране
Флутиказонов фуроат
Привидният плазмен елиминационен полуживот на флутиказоновия фуроат след инхалаторно приложение на флутиказонов фуроат/вилантерол е средно 24 часа. След интравенозно приложение полуживотът в елиминационната фаза е средно 15,1 часа. Плазменият клирънс след интравенозно приложение е 65,4 литра/час. Екскрецията чрез урината представлява приблизително 2 % от интравенозно приложената доза. След перорално приложение флутиказоновият фуроат се елиминира при хората главно чрез метаболизъм, като метаболитите се екскретират почти изцяло във фецеса, и < 1 % от възстановената радиоактивна доза се елиминира с урината.
Умеклидиниум
Плазменият елиминационен полуживот на умеклидиниум след инхалаторно приложение за 10 дни, е средно 19 часа, като 3 % до 4 % от активно вещество се екскретира непроменено в урината при стационарно състояние. Плазменият клирънс след интравенозно приложение е 151 литра/час. След интравенозно приложение приблизително 58 % от приложената
радиоактивно маркирана доза се екскретира във фецеса и приблизително 22 % от приложената радиоактивно маркирана доза се екскретира в урината. Екскрецията на лекарство-свързаните вещества във фецеса след интравенозно приложение показва секреция в жлъчката. След перорално приложение, 92 % от приложената радиоактивно маркирана доза се екскретира основно във фецеса. По-малко от 1 % от перорално приложената доза (1 % от възстановената радиоактивност) се екскретира в урината, което предполага незначителна абсорбция след перорално приложение.
Вилантерол
Плазменият елиминационен полуживот на вилантерол след инхалаторно приложение за 10 дни, е средно 11 часа. Плазменият клирънс на вилантерол след интравенозно приложение е
108 литра/час. След перорално приложение на радиоактивно маркиран вилатерол, 70 % от радиоактивно маркираното вещество се екскретира в урината и 30 % във фецеса. Основният
път на елиминиране на вилантерол е чрез метаболизъм, последван от екскреция на метаболитите в урината и фецеса.
Специални популации
Старческа възраст
Ефектите на възрастта върху фармакокинетиката на флутиказонов фуроат, умеклидиниум и вилантерол са оценени в популационния фармакокинетичен анализ. Не са наблюдавани клинично значими ефекти, налагащи коригиране на дозата.
Бъбречно увреждане
Ефектът на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол не е оценяван при участници с бъбречно увреждане. В проведени проучвания с флутиказонов фуроат/вилантерол и умеклидиниум/вилантерол, обаче, липсват данни за повишаване на системната експозиция на флутиказонов фуроат, умеклидиниум или вилантерол. Проведени са in vitro проучвания по отношение на свързването с плазмените протеини, между участници с тежко бъбречно увреждане и здрави доброволци, и не са наблюдавани клинично значими данни за променено свързване с плазмените протеини.
Ефектите от хемодиализа не са проучени.
Чернодробно увреждане
Ефектът на флутиказонов фуроат/умеклидиниум/вилантерол не е оценяван при участници с чернодробно увреждане. Проучвания са направени, обаче, с флутиказонов фуроат/вилантерол и умеклидиниум/вилантерол.
Компонентът флутиказонов фуроат/вилантерол на Trelegy Ellipta е оценен при пациенти с всички степени на чернодробно увреждане (клас A, B или C по Child-Pugh). За флутиказоновия фуроат пациентите с умерено чернодробно увреждане показват до три пъти по-висока системна експозиция (184 микрограма FF). Затова, пациентите с тежко чернодробно увреждане получават половината от дозата (92 микрограма FF). При тази доза не са наблюдавани ефекти върху системната експозиция. Поради това се препоръчва повишено внимание при умерено до тежко чернодробно увреждане, но не се препоръчва специфично коригиране на дозата въз основа на чернодробната функция. Няма значимо увеличение на системната експозиция на вилантерол.
При пациенти с умерено чернодробно увреждане липсват данни за повишаване на системната експозиция на умеклидиниум или вилантерол (Cmax и AUC). Умеклидиниум не е оценяван при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Други специални популации
Ефектите на расата, пола и теглото върху фармакокинетиката на флутиказонов фуроат, умеклидиниум и вилантерол са оценени също в популационния фармакокинетичен анализ.
При 113 участници от Източна Азия с ХОББ (с японски и източноазиатски произход), приемали FF/UMEC/VI в един инхалатор (27% от участниците), стойностите на AUC(ss) на флутиказоновия фуроат са средно с 30 % по-високи в сравнение с участници от бялата раса.
Тези по-високи системни експозиции, обаче, остават под прага за предизвикано от FF понижение на кортизола в серума и урината, и не се считат за клинично значими.
Не е установен ефект на расата върху фармакокинетичните параметри на умеклидиниум и вилантерол при участници с ХОББ.
Не са наблюдавани клинично значими разлики, налагащи коригиране на дозата, въз основа на раса, пол или тегло, при системна експозиция на флутиказонов фуроат, умеклидиниум или вилантерол.
От гледна точка на други характеристики на пациентите, проучване при слаби метаболизатори на CYP2D6 не показва данни за клинично значим ефект на генетичния полиморфизъм на CYP2D6 върху системната експозиция на умеклидиниум.
Фармацевтични данни - Trelegy 92 µg / 55 µg / 22 µg
Да не се съхранява над 30 °C.
Ако се съхранява в хладилник, инхалаторът трябва да се остави на стайна температура най-малко за един час преди употреба.
Инхалаторът трябва да се съхранява в запечатаното гнездо, за да се предпази от влага, и да се извади само непосредствено преди първата употреба.
Инхалаторът Ellipta се състои от светлосиво тяло, бежов капак на мундщука и брояч на дозите, опакован е в гнездо от ламинирано фолио, съдържащо саше със сушител силикагел. Гнездото е запечатано с отлепващо се покритие от фолио.
Инхалаторът е многокомпонентно устройство, съставено от полипропилен, полиетилен с висока плътност, полиоксиметилен, полибутилен терефталат, акрилонитрил бутадиен стирен, поликарбонат и неръждаема стомана.
Инхалаторът съдържа две ленти от ламинирано алуминиево фолио, които осигуряват общо 14 или 30 дози (количество за 14 или 30 дни). Всеки блистер в едната лента съдържа флутиказонов фуроат, а всеки блистер в другата лента съдържа умеклидиниум (като бромид) и вилантерол (като трифенатат).
Опаковки по един инхалатор с 14 или 30 дози.
Групови опаковки, съдържащи 90 (3 инхалатора по 30) дози.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
След инхалация пациентите трябва да изплакват устата си с вода, без да я гълтат.
Инхалаторът е опакован в гнездо, съдържащо саше със сушител за намаляване на влагата. Сашето със сушител трябва да се изхвърли и не трябва да се отваря, яде или инхалира.
Пациентът трябва да бъде посъветван да не отваря гнездото, докато не е готов да инхалира доза от лекарството.
При първото изваждане от запечатаното гнездо инхалаторът ще бъде в позиция „затворен”.
„Използвайте до” датата трябва да се напише на предвиденото за това място върху етикета на инхалатора и картонената опаковка. Датата трябва да се напише веднага след изваждане на инхалатора от гнездото. „Използвайте до” датата е 6 седмици от датата на отваряне на гнездото. След тази дата инхалаторът не трябва повече да се използва. Гнездото може да се изхвърли след първото отваряне.
Ако капакът на инхалатора се отвори и затвори без да се инхалира лекарственият продукт, дозата ще бъде загубена. Загубената доза ще остане вътре в инхалатора, но вече няма да може да бъде инхалирана.
Не е възможно по случайност с една инхалация да се приеме по-висока или двойна доза.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.