Jayempi 10 mg/ml - Oral suspension

Трансплантация

Jayempi е показан в комбинация с други имуносупресивни средства за профилактика на отхвърляне на трансплантата при пациенти, получаващи алогенна бъбречна, чернодробна, сърдечна, белодробна или панкреасна трансплантация. Азатиоприн е показан в имуносупресивни режими като допълнение към имуносупресивни средства, които формират основата на лечението (основна имуносупресия).

Jayempi се използва като имуносупресивен антиметаболит или самостоятелно, или по-често в комбинация с други средства (обикновено кортикостероиди) и/или процедури, които влияят на имунния отговор.

Хронично възпалително заболяване на червата (IBD)

Jayempi се използва за лечение на умерено тежки до тежки форми на хронично възпалително заболяване на червата (IBD) (болест на Crohn или улцерозен колит) при пациенти, при които е необходима терапия с глюкокортикостероиди, но при които глюкокортикостероидите не се понасят или заболяването не може да се лекува с други общоприети средства на първи избор.

Множествена склероза (само при възрастни)

Показан е също при възрастни пациенти с рецидивираща множествена склероза, ако е показана имуномодулаторна терапия, но не е възможна терапия с бета интерферон или е постигнат стабилен курс с предишно лечение с азатиоприн.

Миастения гравис

Jayempi е показан за лечение на генерализирана миастения гравис. В зависимост от тежестта на заболяването Jayempi трябва да се прилага в комбинация с глюкокортикостероиди поради бавното начало на действие в началото на лечението, а дозата глюкокортикостероиди трябва постепенно да се намалява след няколко месеца на лечение.

Други заболявания

Jayempi е показан при пациенти, които имат непоносимост към глюкокортикостероиди или ако терапевтичният отговор е недостатъчен въпреки лечението с високи дози глюкокортикостероиди при следните заболявания:

• тежък активен ревматоиден артрит (хроничен полиартрит), който не може да бъде поддържан под контрол чрез по-малко токсични средства (модифициращи болестта антиревматични лекарствени продукти (DMARD)

• автоимунен хепатит

• системен лупус еритематодес

• дерматомиозит

• нодозен полиартериит

• пемфигус вулгарис и булозен пемфигоид

• болест на Behçet

• рефрактерна автоимунна хемолитична анемия, причинена от топлинни IgG антитела

• хронична рефрактерна идиопатична тромбоцитопенична пурпура

Лечението трябва да бъде започнато от лекар с опит в приложението и мониторирането на имуносупресивни лекарствени продукти.

Дозировка

Трансплантация

В зависимост от избрания имуносупресивен режим на първия ден от лечението може да се приложи доза до 5 mg/kg телесно тегло/ден.

Поддържащата доза може да варира от 1-4 mg/kg телесно тегло/ден и трябва да се коригира в съответствие с клиничната необходимост и хематологичната поносимост.

Терапията с азатиоприн трябва да се поддържа непрекъснато, дори ако са необходими само ниски дози, поради риск от отхвърляне на присадката.

Множествена склероза (само при възрастни)

Обичайната доза за лечение на рецидивиращи форми на множествена склероза е между 2 и

3 mg/kg телесно тегло/ден.

Може да се изисква продължителност на лечението над 1 година до проява на ефекта и може да са необходими поне 2 години, докато заболяването бъде на практика под контрол.

Миастения гравис

Препоръчителната доза за лечение на миастения гравис е 2 mg/kg до 3 mg/kg телесно тегло/ден. Успехът на лечението обикновено настъпва най-рано 2 до 6 месеца след началото на лечението. В зависимост от тежестта на заболяването Jayempi трябва да се прилага в комбинация с глюкокортикостероиди в началото на лечението поради бавното начало на ефекта. Дозата глюкокортикостероиди може постепенно да се намалява в продължение на няколко месеца.

Лечението с Jayempi трябва да продължи най-малко 2 до 3 години.

Хроничен активен автоимунен хепатит

Началната доза обикновено е между 1,0 и 1,5 mg/kg телесно тегло/ден, като поддържащата доза е до 2 mg/kg телесно тегло/ден.

Доза при други заболявания

Като цяло началната доза е 1 до 3 mg/kg телесно тегло/ден и трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор (който може да не е привиден в продължение на седмици или месеци) и хематологичната поносимост.

Когато терапевтичният отговор е привиден, трябва да се обмисли намаляване на поддържащата доза до най-ниското ниво, при което се поддържа този отговор. Ако в рамките на 3 до 6 месеца не настъпи подобрение в състоянието на пациента, трябва да се обмисли спирането на лекарствения продукт.

Необходимата поддържаща доза може да варира от по-малко от 1 mg/kg телесно тегло/ден до 3 mg/kg телесно тегло/ден в зависимост от лекуваното заболяване и отговора на отделния пациент, включително хематологичната поносимост.

При пациенти с IBD обаче трябва да се обмисли продължителност на лечението най-малко

12 месеца, а повлияването от лечението може да бъде видимо едва след три до четири месеца.

Взаимодействия с ксантиноксидазни инхибитори

При съпътстващо приложение на ксантиноксидазни инхибитори като алопуринол, оксипуринол и тиопуринол, дозата на азатиоприн трябва да се намали до една четвърт от обичайната доза, тъй като алопуринол, оксипуринол и тиопуринол понижават метаболизма на азатиоприн (вж. точка 4.5).

Таблицата по-долу показва, как да се преобразува дозата (mg) в обем (ml) спрямо диапазона на възрастта, теглото и дозата, посредством двете спринцовки за перорални форми.

Таблица 1: Превръщане на доза (mg) в обем (ml) посредством двете спринцовки за перорални форми

*50-ти персентил за момчета, извлечен от графики на растежа на Световната здравна организация (0-10 години) и на Обединеното кралство (11-18 години)

†Дози, по-малки от или равни на 30 mg, трябва да се изтеглят чрез 3 ml спринцовка за перорални форми, с деления от 0,1 ml (1 mg). Дози, по-големи от 30 mg, трябва да се изтеглят чрез 10 ml спринцовка за перорални форми с деления от 0,25 ml (2,5 mg) (затъмнените клетки).

Специални популации

Старческа възраст

Препоръчва се проследяване на бъбречната и чернодробната функция и намаляване на дозата в случай на нарушена функция (вж. точка 5.2). Използваната доза трябва да е към долния край на нормалния диапазон. За контрол на броя на кръвните клетки вижте точка 4.4.

Бъбречно или чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане дозата трябва да се намали до долния край на нормалния диапазон (вж. точка 4.4).

Пациенти с дефицит на TPMT

Пациентите с наследствено слаба или липса на активност на тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) са изложени на повишен риск от тежка азатиопринова токсичност от конвенционалните дози азатиоприн и като цяло се нуждаят от значително намаляване на дозата. Не е установена оптималната начална доза за пациенти с хомозиготен дефицит (вж. точки 4.4 и 5.2).

Повечето пациенти с хетерозиготен дефицит на TPMT могат да понасят препоръчителните дози азатиоприн, но някои може да се нуждаят от намаляване на дозата. Налични са генотипни и фенотипни тестове за TPMT (вж. точки 4.4 и 5.2).

Пациенти с вариант на NUDT15

Пациентите с наследствена мутация на гена нудикс хидролаза 15 (nudix hydrolase 15, NUDT15) са изложени на повишен риск от тежка азатиопринова токсичност (вж. точка 4.4). Тези пациенти като цяло се нуждаят от намаляване на дозата; особено тези, които са хомозиготи по вариант на NUDT15. Преди започване на терапия с азатиоприн може да се обмисли генотипизиране за вариант на NUDT15. Във всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя на кръвните клетки (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на Jayempi при деца и юноши на възраст от 0 до 16 години все още не са установени. Липсват данни.

Множествена склероза

Няма съответна употреба на Jayempi в педиатричната популация за показанието множествена склероза.

Други заболявания

Дозировката при педиатричната популация е същата както при възрастни.

Деца с наднормено тегло

При деца, за които се счита, че са с наднормено тегло, може да са необходими дози в горния край на дозовия диапазон. Поради това се препоръчва внимателно наблюдение на повлияването от лечението (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Jayempi е за перорално приложение и е необходимо да се редиспергира чрез разклащане преди прилагане.

За измерване на дозата в ml съгласно предписаната дозировка в опаковката са включени две спринцовки за перорални форми; 3 ml и 10 ml. Спринцовките за перорални форми са градуирани с деления съответно по 0,1 ml (1 mg) и 0,25 ml (2,5 mg).

Медицинският специалист трябва да посъветва пациента или лицето, полагащо грижи за него, коя спринцовка да използва, за да се гарантира, че се прилага правилният обем.

При възрастни, които нямат затруднения при преглъщане, твърдите перорални форми може да са по-подходящи и по-удобни.

Jayempi трябва да се приема поне 1 час преди или 2 часа след прием на храна или мляко. След всяка доза трябва да се пие вода, за да се гарантира правилният прием на цялата доза.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на продукта

Всеки, който работи с Jayempi, трябва да измива ръцете си преди и след прилагане на дозата. За да се намали рискът от експозиция, родителите и болногледачите трябва да носят ръкавици за еднократна употреба при работа с Jayempi.

Трябва да се избягва контакт с кожата или лигавиците. Ако Jayempi влезе в контакт с кожата или лигавиците, трябва да се измие незабавно и обилно с вода и сапун. При разливане трябва да се избърше веднага.

Жените, които са бременни, планират да забременеят или кърмят, не трябва да боравят с Jayempi.

• Свръхчувствителност към активното вещество азатиоприн, 6-меркаптопурин (метаболит на азатиоприн) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Всяка жива ваксина, особено Bacillus Calmette-Guérin (BCG), морбили, паротит и рубеола (MMR), едра шарка, жълта треска (вж. точка 4.5)

• Кърмене (вж. точка 4.6)

Проследяване

Лечението с Jayempi при предшестващи, тежки инфекции, при тежки нарушения на функцията на черния дроб и костния мозък и при наличие на панкреатит трябва да се започне само при внимателен анализ на съотношението полза/риск и предпазните мерки, посочени по-долу.

Трябва да се обърне специално внимание на проследяването на броя на кръвните клетки. Ако е необходимо, поддържащата доза трябва да се намали колкото е възможно, при условие че съществува клиничен отговор.

Азатиоприн трябва да се предписва само ако пациентът може да бъде адекватно проследяван за хематологични и чернодробни ефекти по време на периода на лечение.

През първите 8 седмици от лечението поне веднъж седмично трябва да се прави пълна кръвна картина, включително брой на тромбоцитите. Тя трябва да се контролира по-често:

• ако се използват високи дози

• при пациенти в старческа възраст

• ако бъбречната функция е нарушена. Ако възникне хематологична токсичност, дозата трябва да се намали (вж. също точки 4.2 и 5.2)

• ако е нарушена чернодробната функция. В този случай чернодробната функция трябва да се следи редовно и ако възникне чернодробна или хематологична токсичност, дозата трябва да се намали (вж. също точки 4.2 и 5.2).

По-специално, за пациентите с нарушена чернодробна функциа се изисква специално наблюдение, когато се използва азатиоприн, тъй като са съобщени животозастрашаващи чернодробни увреждания (вж. точка 4.8). Това е особено важно при пациенти с тежко увредена чернодробна функция, като азатиоприн трябва да се използва само след внимателен анализ на съотношението полза/риск.

Азатиоприн е хепатотоксичен и чернодробните функционални показатели трябва да се наблюдават редовно по време на лечение. По-честото наблюдение може да е препоръчително при хора с предшестващо чернодробно заболяване или такива, получаващи друга потенциално хепатотоксична терапия. Има съобщения за случаи на нециротична портална хипертония/порто-синусоидална съдова болест. Ранните клинични признаци включват отклонения в стойностите на чернодробните ензими, лека жълтеница, тромбоцитопения и спленомегалия (вж. точка 4.8). Пациентът трябва да бъде информиран за симптомите на чернодробно увреждане и да бъде посъветван да се свърже незабавно с лекаря си, ако такива се появят.

Честотата на кръвните изследвания може да бъде намалена след 8 седмици и да се повтаря всеки месец или поне през интервали, не по-дълги от 3 месеца (максимум на 4 месеца).

При първия признак на необичайна промяна в броя на кръвните клетки лечението трябва да се прекрати незабавно, тъй като броят на левкоцитите и тромбоцитите може да продължи да намалява след края на лечението.

Пациентите, приемащи азатиоприн, трябва да бъдат посъветвани да информират своя лекар незабавно за всички данни за инфекция, неочаквано образуване на синини или кървене или други признаци на миелосупресия.

Миелосупресията е обратима, ако азатиоприн се прекъсне незабавно. Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT)

При около 10 % от пациентите се наблюдава намалена активност на ензима тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) в резултат на генетичен полиморфизъм. Особено при

хомозиготните индивиди разграждането на азатиоприн се нарушава поради което е налице по-висок риск от миелотоксични ефекти.

Този ефект може да се засили при съпътстващо приложение с лекарствени продукти, които инхибират ензима TPMT, като напр. олсалазин, мезалазин и сулфасалазин (вж. точка 4.5). Също така е съобщена възможна връзка между понижената активност на TPMT и вторична левкемия и миелодисплазия при отделни пациенти, приемащи 6-меркаптопурин (активният метаболит на азатиоприн) в комбинация с други цитотоксични средства (вж. точка 4.8).

Преди лечението се препоръчва изследване за дефицит на TPMT, по специално при терапия с азатиоприн във високи дози, както и при бързо намаляване на броя на кръвните клетки.

Пациенти с вариант на NUDT15

При пациенти с наследствена мутация на гена нудикс хидролаза 15 (NUDT15) има повишен риск от тежка азатиопринова токсичност, например ранна левкопения и алопеция, с конвенционалните дози терапия с тиопурин. Обикновено те се нуждаят от намаляване на дозата, особено хомозиготните носители на вариант на NUDT15 (вж. точка 4.2). Честотата на NUDT15 c.415C>T има етническа вариабилност приблизително 10 % при източноазиатците, 4 % при латиноамериканците, 0,2 % при европейците и 0 % при африканците. Във всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя на кръвните клетки.

Синдром на Lesch-Nyhan

Ограничени данни показват, че азатиоприн не е ефективен при пациенти с наследствен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансфераза (синдром на Lesch-Nyhan). Поради това азатиоприн не трябва да се използва при тези пациенти.

Инфекция с варицела-зостер вирус

Инфекцията с варицела-зостер вирус (VZV; варицела и херпес зостер) може да стане тежка по време на приложението на имуносупресори (вж. точка 4.8).

Преди да започне приложението на имуносупресори, предписващият лекар трябва да провери дали пациентът има анамнеза за VZV. Серологично изследване може да бъде полезно при определяне на предишна експозиция.

Пациенти, които нямат анамнеза за експозиция, трябва да избягват контакт с лица с варицела или херпес зостер. Ако пациентът е изложен на VZV, трябва да се вземат специални мерки за предотвратяване на развитието на варицела или херпес зостер и може да се обмисли пасивна имунизация с варицела-зостер имуноглобулин (VZIG).

Ако пациентът е заразен с VZV, трябва да се вземат подходящи мерки, които може да включват антивирусна терапия, прекратяване на лечението с азатиоприн и поддържащо лечение.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ, опортюнистична инфекция, причинена от вируса на John Cunningham (JC), е съобщавана при пациенти, приемащи азатиоприн с други имуносупресивни средства (вж. точка 4.8).

Имуносупресивното лечение трябва да бъде прекъснато при първите признаци или симптоми, показващи ПМЛ, и трябва да се извърши подходяща оценка за поставяне на диагноза.

Мутагенност

Установени са хромозомни аномалии при пациенти от мъжки и женски пол, лекувани с азатиоприн. Трудно е да се оцени ролята на азатиоприн при развитието на тези аномалии.

Установени са хромозомни аномалии, които изчезват с времето, в лимфоцити от потомството на пациентите, лекувани с азатиоприн. С изключение на изключително редки случаи, не са наблюдавани явни физикални данни за аномалии в потомството на пациенти, лекувани с азатиоприн.

Доказано е, че азатиоприн и дълговълнова ултравиолетова светлина (UV) имат синергичен кластогенен ефект при пациенти, лекувани с азатиоприн за редица заболявания.

Канцерогенност

Пациентите, които получават имуносупресивна терапия, включително азатиоприн, са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни нарушения и други злокачествени заболявания, особено кожни карциноми (меланомни и немеланомни), саркоми (тип Kaposi и други) и in situ карциноми на шийката на матката (вж. точка 4.8). Повишеният риск изглежда свързан със степента и продължителността на имуносупресията. Съобщава се, че прекъсването на имуносупресията може да доведе до частично обратно развитие на лимфопролиферативното нарушение.

Следователно терапевтичен режим, който съдържа няколко имуносупресора (включително тиопурини), трябва да бъде използван внимателно, тъй като може да доведе до лимфопролиферативни нарушения, някои от които със съобщен летален изход. Комбинацията от няколко имуносупресора, които са прилагани едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни нарушения, свързани с Epstein-Barr вируса (EBV).

Има съобщения за хепатоспленален T-клетъчен лимфом при пациенти с IBD, които използват азатиоприн едновременно с лекарства срещу TNF (вж. точка 4.8).

Пациентите, приемащи няколко имуносупресивни средства, могат да бъдат изложени на риск от свръхимуносупресия. Ето защо такава терапия трябва да се поддържа на най-ниското ефективно дозово ниво.

Подобно на пациентите с висок риск от развитие на рак на кожата, експозицията на слънчева светлина и UV светлина трябва да се ограничи, а пациентите трябва да носят защитно облекло и да използват слънцезащитен крем с висок защитен фактор, за да се сведе до минимум рискът от рак на кожата и фоточувствителност (вж. точка 4.8).

Синдром на активиране на макрофагите

Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е известно животозастрашаващо нарушение, което може да се развие при пациенти с автоимунни заболявания, по-специално при възпалително заболяване на червата (IBD), и потенциално съществува повишена чувствителност за развитие на заболяването при употребата на азатиоприн. Ако настъпи или се подозира MAS, трябва да се направи оценка и да се започне лечение колкото се може по-рано и лечението с азатиоприн трябва да бъде спряно. Лекарите трябва да внимават за симптоми на инфекция като такава, причинена от EBV и цитомегаловирус (CMV), тъй като се знае, че те отключват MAS.

Тератогенност/контрацептивни мерки

В предклиничните проучвания азатиоприн е мутагенен и тератогенен (вж. точка 5.3). Тъй като има противоречиви данни за тератогенния потенциал на азатиоприн при хора, трябва да се предприемат контрацептивни мерки при пациенти от мъжки и женски пол в репродуктивна възраст по време на лечението с азатиоприн и в продължение на най-малко шест месеца след края на лечението с азатиоприн. Това се отнася и за пациенти с увреден фертилитет, поради хроничната уремия, тъй като фертилитетът обикновено се възстановява след трансплантацията. Съобщено е, че азатиоприн оказва влияние върху ефективността на вътрематочните контрацептивни устройства (спирала или Т-образна "медна спирала"). Поради това се препоръчва използването на други или допълнителни контрацептивни средства (вж. точка 4.6).

Невромускулни блокери

Изисква се специално внимание, когато азатиоприн се прилага едновременно с невромускулни блокери като атракуриум, рокурониум, цисатракуриум или суксаметониум (известен също като сукцинилхолин) (вж. точка 4.5). Анестезиолозите трябва да проверят дали на техните пациенти се прилага азатиоприн преди операция.

Ваксинация

Ваксинирането с живи ваксини може да причини инфекции при имунокомпрометирани пациенти. Поради това се препоръчва пациентите да не се ваксинират с жива ваксина в рамките на най-малко 3 месеца след края на лечението с азатиоприн (вж. точка 4.5).

Нарушения на метаболизма и храненето

Приложението на пуринови аналози (азатиоприн и меркаптопурин) може да попречи на пътя на ниацин, което потенциално води до дефицит на никотинова киселина/пелагра. Има съобщения за някои случаи при употребата на азатиоприн, особено при пациенти с хронично възпалително заболяване на червата (вж. точка 4.8). Диагнозата пелагра трябва да се има предвид при пациенти с локализиран пигментиран обрив, гастроентерит и екстензивен неврологичен дефицит, включително когнитивно влошаване. Трябва да бъдат започнати подходящи медицински грижи с добавки с ниацин/никотинамид и трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на терапията с азатиоприн.

Рибавирин

Не се препоръчва съпътстващо приложение на рибавирин и азатиоприн. Рибавирин може да намали ефикасността на азатиоприн и да повиши нивата на токсичност на азатиоприн (вж. точка 4.5).

Цитостатични/миелосупресивни средства

Когато е възможно, трябва да се избягва съпътстващо приложение на цитостатични лекарствени продукти или лекарствени продукти, които може да имат миелосупресивен ефект, като пенициламин (вж. точка 4.5). При комбиниране с глюкокортикостероиди дозата на азатиоприн трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор (който може да не е забележим в продължение на седмици или месеци) и хематологичната поносимост, а дозата на глюкокортикостероидите трябва постепенно да се намали след няколко месеца на лечение (вж. точка 4.2).

Синдром на задна обратима енцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Съобщени са случаи на синдром на задна обратима енцефалопатия (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) при пациенти, използващи азатиоприн (вж. точка 4.8). Ако пациентите, използващи азатиоприн, са с прояви на симптоми, показателни за PRES, като главоболие, нарушен психичен статус, гърчове, хипертония и нарушения на зрението, трябва да се направи диагностично образно изследване. Ако се диагностицира PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно преустановяване на употребата на азатиоприн. Повечето съобщени случаи на PRES отшумяват след преустановяване на употребата на азатиоприн и подходящо лечение.

Помощни вещества с известно действие

Натриев бензоат

Този лекарствен продукт съдържа 1,5 mg натриев бензоат във всеки 1 ml, които са еквивалентни на 300 mg/200 ml. Натриевият бензоат може да засили симптомите на жълтеница (пожълтяване на кожата и очите) при новородените (на възраст до 4 седмици).

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ваксини

Имуносупресивното действие на азатиоприн може да доведе до атипичен и възможно вреден отговор към живи ваксини. Поради това се препоръчва пациентите да не се ваксинират с жива ваксина в рамките на най-малко 3 месеца след края на лечението с азатиоприн (вж. точка 4.4). Имуносупресираните пациенти не трябва да бъдат ваксинирани с живи ваксини, тъй като те са изложени на риск от инфекция от живата ваксина (вж. точка 4.4).

Възможен е понижен имунен отговор при инактивирани ваксини или токсоиди. Това е наблюдавано при употребата на ваксината срещу хепатит В при пациенти, лекувани с комбинация от азатиоприн и кортикостероиди. Поради това успехът на ваксинацията трябва винаги да се проверява с определяне на титъра.

Малко клинично проучване показва, че стандартните терапевтични дози азатиоприн не влияят вредно на имунния отговор към поливалентна пневмококова ваксина (оценена въз основа на средната концентрация на анти-капсулни специфични антитела).

Ефекти на едновременно прилагани лекарствени продукти върху азатиоприн

Рибавирин

Рибавирин инхибира ензима инозин монофосфат дехидрогеназа (IMPDH), което води до по-бавно образуване на активни 6-тиогуанин нуклеотиди. Тежка миелосупресия е съобщена след съпътстващото приложение на азатиоприн и рибавирин; поради това не се препоръчва съпътстващо приложение (вж. точки 4.4 и 5.2).

Цитостатични/миелосупресивни средства

Когато е възможно, трябва да се избягва съпътстващото приложение на цитостатични лекарствени продукти или на лекарствени продукти, които биха могли да имат миелосупресивен ефект като пенициламин (вж. точка 4.4). Има противоречиви клинични съобщения за взаимодействия между азатиоприн и триметоприм/сулфаметоксазол, водещи до сериозни хематологични отклонения.

Има съобщения на случаи, които предполагат, че могат да се развият хематологични отклонения поради съпътстващото приложение на азатиоприн и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ).

Предполага се, че циметидин и индометацин може да имат миелосупресивни ефекти, които могат да се усилят при съпътстващо приложение на азатиоприн.

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и други инхибитори на ксантиноксидазата

Активността на ксантиноксидазата се инхибира от алопуринол, оксипуринол и тиопуринол, което води до намаляване на превръщането на биологично активната 6-тиоинозинова киселина в биологично неактивна 6-тиоурова киселина. Когато алопуринол, оксипуринол и тиопуринол се прилагат едновременно с 6-меркаптопурин или азатиоприн, дозите на 6-меркаптопурин и азатиоприн трябва да се намалят до една четвърт от първоначалната доза (вж. точка 4.2).

Съобщени са случаи с летален изход при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с азатиоприн и алопуринол.

Въз основа на неклиничните данни други ксантиноксидазни инхибитори, като например фебуксостат, могат да удължат действието на азатиоприн, като вероятно доведат до засилено потискане на костния мозък. Не се препоръчва съпътстващо приложение, тъй като данните са недостатъчни, за да се определи адекватно намаляване на дозата азатиоприн.

Производни на аминосалициловата киселина

Съществуват in vitro и in vivo доказателства, че производните на аминосалициловата киселина (напр. олсалазин, мезалазин и сулфасалазин) инхибират ензима TPMT. Поради това трябва да се обмислят по-ниски дози азатиоприн при съпътстващо приложение с производни на аминосалициловата киселина (вж. също точка 4.4).

Метотрексат

Перорален метотрексат 20 mg/m² увеличава AUC на 6-меркаптопурин с приблизително 31 % и 2 или 5 g/m² интравенозен метотрексат увеличава AUC на 6-меркаптопурин със съответно 69 % и 93 %. Поради това, когато азатиоприн се прилага едновременно с високи дози метотрексат, дозата трябва да се коригира, за да се поддържа подходящ брой бели кръвни клетки.

Инфликсимаб

Наблюдавано е взаимодействие между азатиоприн и инфликсимаб. При пациентите, които продължават да приемат азатиоприн, се наблюдава преходно повишаване на нивата на тиогуанин нуклеотид (активен метаболит на азатиоприн) и намаляване на средния брой на левкоцитите в първите седмици след инфузия на инфликсимаб, които се връщат до предишните нива след 3 месеца.

Ефекти на азатиоприн върху едновременно прилагани лекарствени продукти

Антикоагуланти

Описано е понижение на антикоагулантния ефект на варфарин след едновременна употреба на азатиоприн.

Невромускулни блокери

Има клинични доказателства, че азатиоприн антагонизира ефекта на недеполяризиращите миорелаксанти. Експерименталните данни потвърждават, че азатиоприн обръща невромускулната блокада, получена чрез недеполяризиращи средства, и показват, че азатиоприн потенцира невромускулната блокада, получена чрез деполяризиращи средства (вж. точка 4.4).

Мъже и жени с детероден потенциал

Пациентите от мъжки и женски пол в репродуктивна възраст трябва да използват контрацептивни методи, докато използват азатиоприн (вж. точка 4.4). Мъжете трябва да избягват да стават бащи по време на и до 6 месеца след края на лечението. Това се отнася и за пациенти с намален фертилитет, дължащ се на хроничната уремия, тъй като фертилитетът като цяло се възстановява след трансплантация.

Съобщения на случаи показват, че вътрематочните устройства (IUD) (спирала или Т-образна

„медна спирала“) могат да имат неуспех при терапия с азатиоприн. Поради това трябва да се препоръчат други или допълнителни контрацептивни методи.

Бременност

При експерименти с животни са възникнали малформации, дължащи се на азатиоприн. В проучвания при животни азатиоприн е тератогенен и ембриотоксичен (вж. точка 5.3). Има противоречиви данни за тератогенния потенциал на азатиоприн при хора. Азатиоприн трябва да се прилага по време на бременност само след внимателен анализ на съотношението полза/риск.

Известно е, че значителни количества азатиоприн и неговите метаболити преминават през плацентата и амниотичния сак и по този начин се пренасят от майката към фетуса.

Съобщени са промени в броя на кръвните клетки (левкопения и/или тромбоцитопения) при редица новородени, чиито майки са приемали азатиоприн по време на бременността. По време на бременност се препоръчва повишено внимание при хематологичното проследяване на майката.

Установено е временно нарушение на имунния отговор при новородени в резултат на вътрематочна експозиция на комбинация от азатиоприн с преднизон. Има съобщения за интраутеринна ретардация на растежа, преждевременно раждане и ниско тегло при раждането за азатиоприн, по-конкретно в комбинация с кортикостероиди. Освен това има налични данни за спонтанни аборти както след експозиция на майката, така и след експозиция на бащата.

Установени са хромозомни аномалии, които изчезват с времето, в лимфоцитите на потомството на пациенти, лекувани с азатиоприн. С изключение на изключително редки случаи, не са наблюдавани явни физикални данни за аномалии в потомството на пациентите, лекувани с азатиоприн.

Понякога се съобщава за холестаза при бременност във връзка с лечението с азатиоприн. Ранно диагностициране и прекратяване на азатиоприн може да сведе до минимум ефектите върху плода. Въпреки това здравето на майката и ефектите върху плода трябва да бъдат внимателно оценени ако холестаза при бременност бъде потвърдена.

Кърмене

6-меркаптопурин, активният метаболит на азатиоприн, е установен в коластрата и в кърмата на жени, получаващи лечение с азатиоприн. Jayempi e противопоказан в периода на кърмене

(вж. точка 4.3). Ако лечението с азатиоприн е неизбежно, кърменето трябва да бъде спряно. Фертилитет

Липсват предклинични или клинични данни за възможното влияние на азатиоприн върху мъжкия и женски фертилитет (вж. точка 4.4).

Jayempi не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции включват потискане на костния мозък, което най-често се изразява като левкопения и тромбоцитопения, както и вирусни, гъбични и бактериални инфекции след употреба на азатиоприн в комбинация с други имуносупресори. Най-сериозните нежелани реакции обикновено са редки до много редки и включват животозастрашаващо увреждане на черния дроб, неоплазми, включително хепатоспленален Т-клетъчен лимфом, свръхчувствителност, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и по честота. Честотата се определя по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции и инфестации

Пациентите, приемащи азатиоприн самостоятелно или в комбинация с други имуносупресори, особено кортикостероиди, са показали повишена чувствителност към вирусни, гъбични и бактериални инфекции, включително тежки или атипични инфекции – варицела, херпес зостер, и такива, причинени от други инфекциозни патогени (вж. точка 4.4).

Неоплазми — доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Рискът от развитие на неходжкинов лимфом и други злокачествени заболявания, по-конкретно кожни карциноми (меланоми и различни от меланом), саркоми (тип Kaposi и други) и in situ карцином на шийката на матката, нараства при пациенти, които приемат имуносупресори, особено при трансплантирани пациенти, които получават агресивно лечение, като това лечение трябва да се поддържа на най-ниските ефективни нива (вж. точка 4.4). Повишеният риск от развитие на неходжкинови лимфоми при имуносупресирани пациенти с ревматоиден артрит в сравнение с общата популация изглежда е свързан поне отчасти със самото заболяване.

Има редки съобщения за остра миелоидна левкемия и миелодисплазия (някои във връзка с хромозомни аномалии).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Най-честата нежелана реакция при азатиоприн е дозозависима, генерализирана обикновено обратима депресия на функцията на костния мозък, която най-често се изразява като левкопения, но понякога и като тромбоцитопения и анемия, и рядко като агранулоцитоза, панцитопения и апластична анемия.

Тези заболявания възникват особено при пациенти, предразположени към миелосупресия, като пациенти с дефицит на TPMT и бъбречно или чернодробно увреждане и при пациенти, при които дозата азатиоприн не може да се намали успешно при едновременно прилагане на терапия с алопуринол (вж. точки 4.2 и 4.5).

Във връзка с лечението с азатиоприн са настъпили обратима, свързана с дозата макроцитоза и повишаване на съдържанието на хемоглобин в червените кръвни клетки. Наблюдавани са и мегалобластни промени в костния мозък, но тежка мегалобластна анемия и еритроидна хипоплазия са редки.

Нарушения на имунната система

Понякога след приложението на азатиоприн са описани няколко различни клинични синдрома, които изглежда са прояви на идиосинкразия (свръхчувствителност). Клиничните прояви включват общо неразположение, замаяност, гадене, повръщане, диария, повишена температура, скованост, екзантем, еритема нодозум, васкулит, миалгия, артралгия, хипотония, нарушена сърдечна функция, нарушена бъбречна функция, нарушена функция на черния дроб и холестаза. В много случаи възобновяването на симптомите след повторна експозиция е потвърдило връзката с азатиоприн.

Реакции на свръхчувствителност и друга изразена подлежаща патология може да са допринесли за съобщените много редки смъртни случаи.

Незабавното спиране на азатиоприн и назначаването на циркулаторна подкрепа, когато е уместно, са довели в повечето случаи до възстановяване. След реакция на свръхчувствителност към азатиоприн необходимостта от продължаване на приложението на азатиоприн трябва да бъде внимателно обмислена на индивидуална основа.

Стомашно-чревни нарушения

Стомашно-чревни нарушения настъпват предимно под формата на гадене след перорален прием на азатиоприн.

Малък брой пациенти изпитват гадене при първо прилагане на азатиоприн. За да се намали гаденето, дозата трябва да се приема след хранене.

Съобщава се за панкреатит при пациенти на лечение с азатиоприн, по-специално при пациенти с бъбречна трансплантация и при пациенти, диагностицирани с възпалително заболяване на червата. Трудно е да се свърже панкреатита с прилагането на един конкретен лекарствен продукт, въпреки че в някои случаи възобновяването на симптомите след повторна експозиция е потвърдило връзката с азатиоприн.

При трансплантирани пациенти, получаващи имуносупресивна терапия, са съобщени сериозни усложнения, включително колит, дивертикулит и перфорация на червата. Причинно-следствената връзка обаче не е установена ясно, като е възможно високодозовите кортикостероиди да оказват влияние.

Тежка диария, рецидивираща при повторна експозиция, е съобщена при пациенти с възпалително заболяване на червата, лекувани с азатиоприн. Ако при тези пациенти настъпи екзацербация на симптомите, трябва да се вземе под внимание възможна причинно-следствена връзка с лечението с азатиоприн.

Хепатобилиарни нарушения

Във връзка с терапията с азатиоприн понякога се съобщава за дозозависима холестаза и влошаване на чернодробната функция, които обикновено са обратими при прекратяване на терапията. Това може да е свързано с реакция на свръхчувствителност.

Описано е рядко, но животозастрашаващо чернодробно увреждане, свързано с дългосрочно приложение на азатиоприн. Хистологичните находки включват синусоидална дилатация, пелиоза на черния дроб, венооклузивна болест и нодуларна регенеративна хиперплазия. В някои случаи спирането на приложението на азатиоприн е довело до временно или трайно подобряване на чернодробната хистология и на симптомите.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Алопеция е описана както при монотерапия, така и при комбинирана терапия с азатиоприн. В много случаи заболяването отзвучава спонтанно въпреки продължаването на терапията.

Връзката между алопецията и лечението с азатиоприн все още не е ясна. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Най-честият ефект от предозирането на азатиоприн е миелосупресия с промени в кръвната картина, които могат да бъдат с максимални стойности след 9 до 14 дни. Основните симптоми на миелосупресия са разязвяване на устата и гърлото, образуване на синини, повишена температура с неизвестна етиология и необяснима инфекция.

Освен това може да се появи спонтанно кървене и прекомерна умора. Вероятността за поява на тези симптоми е по-голяма след продължително леко предозиране, отколкото след единично остро предозиране.

Съобщен е случай на пациент, погълнал единична доза 7,5 g азатиоприн. Острите симптоми включват гадене, повръщане и диария, последвани от умерена левкопения и леко нарушение на чернодробната функция. Възстановяването е без последствия.

Овладяване

Тъй като няма специфичен антидот, броят на кръвните клетки трябва да се следи внимателно и когато е необходимо, трябва да се започне подходящо симптоматично лечение и да се приложат подходящите кръвопреливания.

В случай на предозиране активни мерки (като използване на активен въглен) вероятно ще бъдат ефективни само ако се проведат в рамките на 60 минути след поглъщането.

Азатиоприн се диализира частично. Въпреки това ползата от диализа при пациенти, които са приели свръхдоза, не е известна.