Omvoh 100 mg + 200 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкин, АТС код: L04AC24 Механизъм на действие

Мирикизумаб е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло срещу интерлевкин 23 (анти-IL- 23), което селективно се свързва с p19 субединицата на човешкия IL-23 цитокин и инхибира взаимодействието му с IL-23 рецептора.

IL-23 е регулаторен цитокин, който влияе върху диференциацията, експанзията и преживяемостта на подвидове Т клетки (напр. Th17 клетки и Tc17 клетки) и подвидове вродени имунни клетки, които представляват източници на ефекторни цитокини, включително IL -17A, IL -17F и IL -22, които предизвикват възпалителни заболявания. При хора е показано, че селективната блокада на IL -23 нормализира производството на тези цитокини.

Фармакодинамични ефекти

Възпалителните биомаркери са измерени във фаза 3 на проучванията при улцерозен колит и болест на Crohn. Мирикизумаб, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици по време на индукционното дозиране, значително намалява нивата на фекален калпротектин и С-реактивен протеин от изходното ниво до седмица 12. Също така мирикизумаб, прилаган подкожно на всеки 4 седмици по време на поддържащото дозиране, поддържа значително понижени нива на фекален калпротектин и С-реактивен протеин до 52 седмици.

Клинична ефикасност и безопасност

Улцерозен колит

Ефикасността и безопасността на мирикизумаб е оценена при възрастни пациенти с умерено тежък до тежък активен улцерозен колит в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания. Включените пациенти са имали потвърдена диагноза улцерозен колит за най-малко 3 месеца и умерено тежко до тежко активно заболяване, определяно като модифициран скор по Mayo 4 до 9, включително субскор по Mayo ендоскопия ≥ 2.

Пациентите трябва да са имали неуспех на терапията (определян като загуба на отговор, неадекватен отговор или непоносимост) с кортикостероиди или имуномодулатори (меркаптопурин, азатиоприн) или поне едно биологично средство (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб) или тофацитиниб.

LUCENT- 1 е проучване за интравенозна индукция с лечение до 12 седмици, последвано от 40-седмично рандомизирано проучване за спиране на поддържащото лечение с подкожно приложение (LUCENT- 2), представляващо най-малко 52 седмици терапия. Средната възраст е 42,5 години. 7,8 % от пациентите са на възраст ≥ 65 години и 1,0 % от пациентите – на възраст ≥ 75 години. 59,8 % са мъже; 40,2 % са жени. 53,2 % са имали тежко активно заболяване с модифициран скор по Mayo 7 до 9.

Представените резултати за ефикасност за LUCENT- 1 и LUCENT- 2 се основават на централно разчитане на ендоскопии и хистология.

LUCENT- 1

LUCENT- 1 включва 1 162 пациенти в първичната популация за ефикасност. Пациентите са рандомизирани да получават доза от 300 mg мирикизумаб чрез интравенозна инфузия или плацебо на седмица 0, седмица 4 и седмица 8 със съотношение на разпределение на лечение 3:1.

Първичната крайна точка за индукционното проучване е делът на участниците в клинична ремисия [модифициран резултат по Mayo МРМ), определяна като: субскор за честота на

изпражненията (ЧИ) = 0 или 1 с ≥ 1 точка намаление от изходното ниво и субскор за ректално кървене (РК) = 0 и ендоскопски субскор (ЕС) = 0 или 1 (с изключение на ранимост)] на 12-та седмица.

Пациентите в тези проучвания може да са получавали други съпътстващи терапии, включително аминосалицилати (74,3 %), имуномодулиращи средства (24,1 % като азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат) и перорални кортикостероиди (39,9 %; преднизон дневна доза до 20 mg или еквивалент) при установена доза преди и по време на индукционния период. Съгласно протокола пероралните кортикостероиди се намаляват постепенно след индукцията.

От първичната популацията за ефикасност 57,1 % не са били лекувани с биологично лечение и с тофацитиниб. 41,2 % от пациентите са имали неуспех на лечението с биологичен лекарствен продукт или тофацитиниб. 36,3 % от пациентите са имали неуспех на поне 1 предходна анти-TNF терапия, 18,8 % са имали неуспех на ведолизумаб и 3,4 % от пациентите са имали неуспех на тофацитиниб. 20,1 % са имали неуспех на повече от един биологичен лекарствен продукт или тофацитиниб. Допълнителни 1,7 % преди това са получавали, но не са имали неуспех на биологичен лекарствен продукт или тофацитиниб.

В LUCENT -1 значително по-голям дял от пациентите са били в клинична ремисия в групата, лекувана с мирикизумаб, в сравнение с плацебо на седмица 12 (Таблица 2). Още на седмица

2 пациентите, лекувани с мирикизумаб, са постигнали по-голямо намаляване на субскоровете за РК и понижения на субскоровете за ЧИ.

Съкращения: CI = доверителен интервал; i.v.= интравенозно; LS = метод на най-малките квадрати

*¹ Клиничната ремисия се основава на модифицирания резултат на Mayo (МРМ) и се определя като: субскор за честота на изпражненията (ЧИ) = 0 или 1 с намаление с ≥ 1 точка спрямо изходното ниво, и субскор за ректално кървене (РК) = 0, и ендоскопски субскор (ЕР) = 0 или 1 (с изключение на ранимост).

*²Алтернативната клинична ремисия се основава на модифицираната скор по Mayo (МРМ) и се определя като: подскор за честота на изпражненията (ЧИ) = 0 или 1 и подскор за ректално кървене (РК) = 0 и ендоскопски подскор (ES) = 0 или 1 (с изключение на ранимост)

*³Клиничният отговор се основава на МРМ и се определя като: намаление на МРМ с ≥ 2 точки и

≥ 30 % намаление от изходното ниво и намаление с ≥ 1 точка в подскора за РК спрямо изходното ниво или подскор за РК 0 или 1

*⁴Ендоскопско подобрение, определяно като: ES = 0 или 1 (с изключение на ранимост)

*⁵Симптоматична ремисия, определяна като: SF = 0 или SF = 1 с ≥ 1 точка намаление от изходното ниво и РК = 0

*⁶Хистоендоскопско подобрение на лигавицата, определяно като постигане и на двата критерия: 1. Хистологично подобрение, определено чрез точкова система на Geboes, с неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, язви или гранулационна тъкан. 2. Ендоскопско подобрение, определено като ES = 0 или 1 (с изключение на ранимост).

*⁷Промяна от изходното ниво в скора по цифровата рейтингова скала за спешност (Urgency Numeric Rating Scale score)

а) Допълнително 5 пациенти на плацебо и 15 пациенти на мирикизумаб, които преди това са били с експозиция на биологичен лекарствен продукт или JAK инхибитор, но не са имали неуспех.

б) Загуба на реакция, неадекватна реакция или непоносимост в) р < 0,001

г) Резултатите за мирикизумаб в подгрупата пациенти, които са имали неуспех на повече от един биологичен лекарствен продукт или JAK- инхибитор, са в съответствие с резултатите в общата популация.

LUCENT 2

LUCENT 2 оценява 544 пациенти от 551 пациенти, които са постигнали клиничен отговор с мирикизумаб в LUCENT 1 на седмица 12 (вижте Таблица 2). Пациентите са повторно рандомизирани в съотношение на разпределение на лечението 2:1, за да получат подържащо лечение с подкожно приложение от 200 mg мирикизумаб или плацебо на всеки 4 седмици в продължение на 40 седмици (което е 52 седмици от началото на индукционната доза). Първичната крайна точка за поддържащото проучване е делът на пациентите в клинична ремисия (същата дефиниция като LUCENT 1) на седмица 40. Постепнно намаляване на дозата на кортикостероидите се изисква при влизане в LUCENT 2 за пациенти, които са получили

кортикостероиди по време на LUCENT 1. Значително по-голям дял от пациентите са били в клинична ремисия в групата, лекувана с мирикизумаб, в сравнение с групата на плацебо на седмица 40 (вижте Таблица 3).

Съкращения: CI = доверителен интервал; s.c. = подкожно; LS = метод на най-малкитеък квадрати

*1, 2 Вижте бележките под система към таблица 2

*3 Дял на пациентите, които са в клинична ремисия на 40-та седмица, сред пациентите в клинична ремисия на 12-та седмица, като клиничната ремисия се определя като: честота на изпражненията (SF) = 0 или SF = 1 с намаление с ≥ 1 точка спрямо изходното ниво при индукция, и Ректално кървене (RB) = 0, и Ендоскопски подскор (ES) = 0 или 1 (с изключение на ранимост)

*4 Ремисия без кортикостероиди без операция, определяна като: клинична ремисия на седмица 40 и симптоматична ремисия на седмица 28 и липса на употреба на кортикостероиди за ≥

12 седмици преди седмица 40

*5 Ендоскопско подобрение, определяно като: ES = 0 или 1 (с изключение на ранимост)

*6 Хисто-ендоскопска ремисия в лигавицата, определяна като постигане на двете:

1. Хистологична ремисия, определяна като субскори на Geboes 0 за степени: 2b (неутрофили в lamina propria), и 3 (неутрофили в епитела), и 4 (разрушаване на криптите), и 5 (ерозия или язва) и 2. Ендоскопски скор по Mayo 0 или 1 (с изключение на ранимост)

   *7 Числова рейтингова скала (NRS) 0 или 1 при пациенти със спешност NRS ≥ 3 на изходно ниво в LUCENT 1

   *8 Промяна от изходното ниво в NRS скора за спешност

   а) Допълнително 1 пациент на плацебо и 8 пациенти на мирикизумаб, които преди това са били с експозиция на биологичен лекарствен продукт или JAK инхибитор, но не са имали неуспех.

   б) Загуба на реакция, неадекватна реакция или непоносимост. в) р < 0,001

   г) Резултатите за мирикизумаб в подгрупата пациенти, които са имали неуспех на повече от един биологичен лекарствен продукт или JAK- инхибитор, са в съответствие с резултатите в общата популация.

   Профилът на ефикасност и безопасност на мирикизумаб си съответства в подгрупите, т.е. възраст, пол, телесно тегло, тежест на активността на заболяването на изходно ниво и регион. Ефектът може да варира.

   На 40-та седмица по-голяма част от пациентите са имали клиничен отговор (определян като понижение на MMS с ≥ 2 точки и ≥ 30 % намаление от изходното ниво и намаление с ≥ 1 точка в RB подскора от изходното ниво или RB резултат 0 или 1) в групата с отговор на мирикизумаб, повторно рандомизирана на мирикизумаб (80 %) в сравнение с групата с отговор на мирикизумаб, повторно рандомизирана на плацебо (49 %).

   Седмица 24, респондери на удължена индукция с мирикизумаб (LUCENT-2)

   При пациентите на мирикизумаб, които не са получили отговор на седмица 12 от LUCENT-1 и са получили незаслепено допълнителни 3 дози от 300 mg мирикизумаб i.v. на всеки 4 седмици (Q4W), 53,7 % са постигнали клиничен отговор на седмица 12 от LUCENT-2 и 52,9 % пациентите на мирикизумаб са продължили да получават поддържащо 200 mg миркизумаб Q4W s.c., като сред тези пациенти 72,2 % са постигнали клиничен отговор и 36,1 % са постигнали клинична ремисия на 40-та седмица.

   Възстановяване на ефикасността след загуба на отговор към поддържащата терапия с мирикизумаб (LUCENT-2)

   19 пациенти, които са имали първа загуба на отговор (5,2 %) между седмица 12 и 28 от LUCENT 2, са получили незаслепено спасително прилагане на мирикизумаб 300 mg Q4W i.v. за 3 дози и 12 от тези пациенти (63,2 %) са постигнали симптоматичен отговор, а 7 пациенти (36,8 %) са постигнали симптоматична ремисия след 12 седмици.

   Ендоскопско нормализиране на 40-та седмица

   Нормализирането на ендоскопския вид на лигавицата се определя като ендоскопски подскор на Mayo 0. На седмица 40 от LUCENT 2 ендоскопско нормализиране е постигнато при 81/365 (22,2 %) от пациентите, лекувани с мирикизумаб, и при 24/179 (13,4 %) пациенти в групата на плацебо.

   Хистологични резултати

   На седмица 12 по-голям процент от пациентите в групата на мирикизумаб са постигнали хистологично подобрение (39,2 %) в сравнение с пациентите в групата на плацебо (20,7 %). На 40-та седмица се наблюдава хистологична ремисия при повече пациенти в групата на мирикизумаб (48,5 %) в сравнение с плацебо (24,6 %).

   Стабилно поддържане на симптоматична ремисия

   Стабилното поддържане на симптоматична ремисия се определя като дела на пациентите в симптоматична ремисия за най-малко 7 от 9 посещения от седмица 4 до седмица 36 и в симптоматична ремисия на седмица 40 сред пациентите в симптоматична ремисия и с клиничен отговор на седмица 12 от LUCENT 1. На 40-та седмица от LUCENT 2 делът на пациентите, постигнали стабилно поддържане на симптоматична ремисия, е по-голям при пациентите, лекувани с мирикизумаб (69,7 %) в сравнение с плацебо (38,4 %).

   Продължение на проучването

   Пациенти с отговор към индукционната терапия с мирикизумаб в LUCENT-1, които след това са повторно рандомизирани на поддържаща терапия с мирикизумаб по време на LUCENT-2 и са завършили 52-седмичното непрекъснато лечение с мирикизумаб, са се включили в дългосрочното продължение на проучването LUCENT-3 (n = 316). От пациентите с клинична ремисия на седмица 52 (n = 179), 62,2 % са поддържали клинична ремисия, 65,5 % са постигнали ендоскопско подобрение (т.е. ендоскопска ремисия) и 52,8 % са постигнали хистологична и ендоскопска ремисия на лигавицата (histo-endoscopic mucosal remission, HEMR) на седмица 212.

   Качество на живот, свързано със здравето

   На седмица 12 от LUCENT 1 пациентите, получаващи мирикизумаб, показват значително по-големи клинично значими подобрения на общия скор по въпросника за възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (p ≤ 0,001) в сравнение с плацебо.

   IBDQ отговорът се определя като най-малко 16 точки подобрение спрямо изходното ниво в IBDQ скора, а IBDQ ремисията се определя като скор най-малко 170. На седмица 12 от LUCENT 1

   57,5 % от пациентите, лекувани с мирикизумаб, постигат IBDQ ремисия спрямо 39,8 % за плацебо (p < 0,001) и 72,7 % от пациентите, лекувани с мирикизумаб, постигат IBDQ отговор спрямо

   55,8 % за плацебо. В LUCENT 2 на седмица 40 72,3 % от пациентите, лекувани с мирикизумаб, постигат поддържане на IBDQ ремисия спрямо 43,0 % пациенти, лекувани с плацебо, а 79,2 % пациенти, лекувани с мирикизумаб, постигат IBDQ отговор спрямо 49,2 % от пациентите, лекувани с плацебо.

   Резултати, съобщени от пациента

   Намаляване на тежестта на спешните позиви за изхождане е наблюдавано още на седмица 2 при пациентите, лекувани с мирикизумаб в LUCENT -1. Пациентите, получаващи мирикизумаб, са постигнали значителна ремисия на спешните позиви за изхождане в сравнение с пациентите в плацебо групата на 12-та седмица в LUCENT -1 (22,1 % спрямо 12,3 %) и седмица 40 в LUCENT 2 (42,9 % срещу 25 %). Пациентите, получаващи мирикизумаб, показват значително подобрение на умората още на седмица 2 от LUCENT- 1 и подобрението се поддържа на седмица 40 от LUCENT -

2. Още на седмица 4 има също значително по-голямо намаляване на коремната болка.

Хоспитализации и операции, свързани с улцерозен колит (UC)

През седмица 12 от LUCENT- 1 делът на пациентите с хоспитализация, свързани с UC, е бил 0,3 % (3/868) в групата на мирикизумаб и 3,4 % (10/294) в групата на плацебо. Свързани с UC операции са съобщени при 0,3 % (3/868) пациенти, получаващи мирикизумаб, и 0,7 % (2/294) пациенти в групата на плацебо. Няма хоспитализации, свързани с UC, и операции, свързани с UC, в LUCENT-2 в рамото на мирикизумаб.

Болест на Crohn

Ефикасността и безопасността на мирикизумаб е оценена в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и контролирано с активно вещество клинично проучване VIVID-1 при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, които са имали недостатъчен

отговор, със загуба на отговор или непоносимост към кортикостероиди, имуномодулатори (напр. азатиоприн, 6-меркаптопурин) или биологично лечение (напр. антагонист на TNFα или антагонист на интегриновия рецептор). Това проучване включва 12-седмичен индукционен период на интравенозна инфузия на мирикизумаб, последван от 40-седмичен поддържащ период на подкожно инжектиране. Това проучване също включва рамо за сравнение на устекинумаб в периодите на индукция и поддържане.

VIVID-1

Във VIVID-1 ефикасността е оценена при 1065 пациенти, които са рандомизирани 6:3:2 да получават мирикизумаб 900 mg чрез интравенозна инфузия (i.v.) на седмица 0, седмица 4 и седмица 8, последвано от поддържаща доза от 300 mg чрез подкожно приложенa инжекция (s.c.) на седмица 12 и след това на всеки 4 седмици (Q4W) в продължение на 40 седмици, устекинумаб приблизително 6 mg/kg чрез i.v. инфузия на седмица 0, последвано от 90 mg s.c. инжекция на всеки 8 седмици (Q8W), започвайки от седмица 8, или плацебо. Пациентите, рандомизирани на плацебо на изходно ниво, които са постигнали клиничен отговор според съобщен резултат от пациента (Patient-Reported Outcome, PRO) на седмица 12 (дефиниран като най-малко 30 % намаление на честотата на дефекация (stool frequency, SF) и/или абдоминалната болка (abdominal pain, AP), като нито един скор не е по-нисък от изходното ниво) остават на плацебо. Пациентите, рандомизирани на плацебо на изходно ниво, които не са постигнали клиничен отговор според PRO на седмица 12, са получили мирикизумаб 900 mg чрез i.v. инфузия на седмица 12, седмица 16 и седмица 20, последвано от поддържаща доза от 300 mg Q4W s.c. инжекция на седмица 24 до седмица 48.

Активността на заболяването на изходно ниво е оценена чрез (1) непретеглената дневна средна стойност на SF, (2) непретеглената дневна средна AP (варираща от 0 до 3) и (3) опростен ендоскопски скор за болестта на Crohn (Simple Endoscopic Score for Crohn’s, SES-CD) (вариращ от 0 до 56).

Умерена до тежка активна болестта на Crohn се определя от SF ≥ 4 и/или AP ≥ 2 и SES-CD ≥ 7 (централен преглед на ендоскопиите) за пациенти с илеус на дебелото черво и изолирано заболяване на дебелото черво или ≥ 4 за пациенти с изолирано илеално заболяване. На изходно ниво пациентите са имали медиана 6 на SF, 2 на AP и 12 на SES-CD.

Пациентите са били на средна възраст 36 години (диапазон от 18 до 76 години); 45 % са жени; 72 % са идентифицирани от европеидната раса, 25 % като азиатци, 2 % като афроамериканци и 1 % като друга расова група. На пациентите е разрешено да използват стабилни дози кортикостероиди, имуномодулатори (напр. 6-меркатопурин, азатиоприн или метотрексат) и/или аминосалицилати. На изходно ниво 31 % от пациентите са получавали перорални

кортикостероиди, 27 % са получавали имуномодулатори и 44 % са получавали аминосалицилати.

На изходно ниво 49 % са имали загуба на отговор, недостатъчен отговор или непоносимост към една или повече биологични терапии (предшестващ неуспех на биологична терапия); 46 % от пациентите са имали неуспешна терапия с TNFα инхибитори и 11 % са имали неуспешна терапия с ведолизумаб.

Съставните първични крайни точки са (1) клиничен отговор според PRO на седмица 12 и ендоскопски отговор на седмица 52 в сравнение с плацебо и (2) клиничен отговор според PRO на седмица 12 и клинична ремисия определена чрез Индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)) на седмица 52; резултатите за съставните първични крайни точки и основните вторични крайни точки на седмица 52 в сравнение с плацебо са представени в Таблица 4.

Основните вторични крайни точки на седмица 12 спрямо плацебо са представени в Таблица 5.

Съкращения: АР = коремна болка; CDAI = индекс на активност на болестта на Crohn;

CI = доверителен интервал; PRO = 2 от съобщените от пациента резултати на CDAI (SF и AP); SES-CD = опростен ендоскопски скор за болестта на Crohn; SF = честота на дефекация.

a След терапия с мирикизумаб 900 mg като интравенозна инфузия на седмица 0, седмица 4 и седмица 8 пациентите са получили мирикизумаб 300 mg като подкожна инжекция на седмица 12 и на всеки 4 седмици след това, допълнително до още 40 седмици.

б За бинарните крайни точки коригираната разлика в лечението се основава на метода на Cochran-Mantel-Haenszel, коригиран за изходните коварианти.

в Клиничният отговор от PRO се определя като най-малко 30 % намаление на SF и/или AP, като нито един скор не е по-нисък от изходното ниво.

г Ендоскопският отговор се дефинира като ≥ 50 % намаление от изходното ниво на общия скор на SES-CD, въз основа на централния преглед на ендоскопиите.

д p < 0,000001

е Предшестващ неуспех на биологичната терапия включва загуба на отговор, недостатъчен отговор или непоносимост към една или повече биологични терапии (напр. TNFα антагонист или антагонист на интегриновия рецептор).

ж Клиничната ремисия по CDAI се определя като CDAI общ скор < 150.

з Размерът на плацебо извадката включва всички пациенти, рандомизирани на плацебо на изходно ниво. Пациентите рандомизирани на плацебо, които не са постигнали клиничен отговор според PRO на седмица 12, се считат за нереспондери на седмица 52.

и Клиничната ремисия според PRO се определя като SF ≤ 3 и не е по-ниска от изходното ниво (съгласно Bristol Stool Scale категория 6 или 7) и AP ≤ 1 и не е по-ниска от изходното ниво.

й Ендоскопската ремисия се определя като SES-CD общ скор ≤4 и поне 2 точки намаление спрямо изходното ниво и липса на подскор >1 в която и да е индивидуална променлива, въз основа на централния преглед на ендоскопиите.

к Без кортикостероиди се определя като пациенти, които не са употребявали кортикостероиди от седмица 40 до седмица 52.

Ремисия по спешност на червата

Ремисията по спешност на червата е оценена по време на VIVID-1 с числова рейтингова скала (numeric rating scale, NRS) от 0 до 10. По-големият дял от пациентите със среден седмичен скор на спешност на изходно ниво NRS ≥ 3, лекувани с мирикизумаб в сравнение с плацебо, постигат клиничен отговор според PRO на седмица 12, а пациенти със среден седмичен скор на спешност на изходно ниво NRS ≤ 2 постигат клиничен отговор според PRO на седмица 52 (33 % спрямо

11 %).

Съкращения: FACIT-умора = Функционална оценка на терапията на хроничните

заболявания – умора; LS Mean = средна стойност на най-малките квадрати (Least Square Mean); SE = стандартна грешка (Standard Error); други - вижте таблица 4 по-горе.

а седмици 0, 4, 8

б вижте таблица 4. Вижте също забележка „з“ по-долу.

в, г, д, ж, й вижте таблица 4

е p-стойност < 0,005

з Промяната от изходното ниво на FACIT-умора, LS Mean и разликата в лечението се основават на модела ANCOVA (Analysis of covariance), коригиран за изходното ниво на FACIT-умора и други ковариации. На изходно ниво средните стойности на FACIT-умора са сходни в групите на лечение и варират от 32,3-31,5.

Подобрения в клиничната ремисия по CDAI са наблюдавани още на седмица 4 при по-голяма част от пациентите, лекувани с мирикизумаб в сравнение с плацебо.

Намаляване на коремната болка е наблюдавано още на 4-та седмица и на честотата на изпражненията още на 6-та седмица при пациенти, лекувани с мирикизумаб, в сравнение с плацебо.

Профилът на ефикасност и безопасност на мирикизумаб е постоянен в подгрупите, т.е. възраст, пол, телесно тегло, тежест на активността на заболяването в началото и регион. Размерът на ефекта може да варира.

Активно рамо на компаратора

На седмица 52 мирикизумаб демонстрира неинфериорност (предварително определена граница от

-10 %) спрямо устекинумаб при клинична ремисия от CDAI (мирикизумаб 54 %; устекинумаб 48 %). Не е постигнато превъзходство спрямо устекинумаб на седмица 52 при ендоскопски отговор (мирикизумаб 48%, устекинумаб 46%).

Хистологичен резултат

Във всичките пет интестинални сегмента 44 % от пациентите на мирикизумаб са постигнали съставната крайна точка на клиничен отговор според PRO на седмица 12 и хистологичен отговор на седмица 52 в сравнение с 16 % от пациентите в групата на плацебо. Хистологичен отговор на седмица 52 е постигнат от 58 % от пациентите в сравнение с 49 % от пациентите на устекинумаб.

Продължение на проучването

Пациенти, които са завършили VIVID-1 до седмица 52, са отговаряли на условията за продължаване на лечението в дългосрочното продължение на проучването VIVID-2. Сред пациентите с ендоскопски отговор във VIVID-1, които също са постигнали клинична ремисия по CDAI на седмица 52, 78,1 % (mNRI) са поддържали комбиниран ендоскопски отговор и клинична ремисия по CDAI на седмица 104, докато са на лечение с мирикизумаб.

Качество на живот, свързано със здравето

На седмица 12 промяната на скора според Въпросника при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) е 36,9 за мирикизумаб и 17,4 за плацебо; IBDQ отговор и ремисия са постигнати при 69 % и 52 % от пациентите, лекувани с мирикизумаб, спрямо съответно 45 % и 28 % от пациентите на плацебо. Тези подобрения се поддържат на седмица 52.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Omvoh в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечение на улцерозен колит и болест на Crohn (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Няма видимо кумулиране на мирикизумаб в серума с течение на времето, когато се прилага подкожно на всеки 4 седмици.

Експозиция

Улцерозен колит

Средната (коефициент на вариация в %) Cmax и площта под кривата (AUC) след индукционно дозиране (300 mg на всеки 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия) при пациенти с улцерозен колит са 99,7 µg/ml (22,7 %) и 538 µg*ден/ml (34,4 %), съответно. Средните (CV %) Cmax и AUC след поддържащо дозиране (200 mg на всеки 4 седмици чрез подкожна инжекция) са съответно 10,1 µg/ml (52,1 %) и 160 µg*ден/ml (57,6 %).

Болест на Crohn

Средната (коефициент на вариация в %) Cmax и площта под кривата (AUC) след индукционно дозиране (900 mg на всеки 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия) при пациенти с болест на Crohn са 332 µg/ml (20,6 %) и 1820 µg*ден/ ml (38,1 %), съответно. Средните (CV %) Cmax и AUC след поддържащо дозиране (300 mg на всеки 4 седмици чрез подкожна инжекция) са съответно 13,6 µg/ml (48,1 %) и 220 µg*ден/ml (55,9 %).

Абсорбция

След подкожно приложение на мирикизумаб при улцерозен колит, медианата (диапазонa) Tmax e 5 (3,08-6,75) дни след дозата и средната геометрична (CV%) абсолютна бионаличност е 44 %

(34 %).

След подкожно приложение на мирикизумаб при болест на Crohn, медианата (диапазонa) Tmax е 5 (3 до 6,83) дни след дозата, а средната геометрична (CV%) абсолютна бионаличност е 36,3 % (31 %).

Местоположението на мястото на инжектиране не повлиява значително абсорбцията на мирикизумаб.

Разпределение

Средният геометричен общ обем на разпределение е 4,83 l (21 %) при пациенти с улцерозен колит и 4,40 l (14 %) при пациенти с болест на Crohn.

Биотрансформация

Мирикизумаб е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло и се очаква да се разгради до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните IgG.

Елиминиране

При популационния фармакокинетичен анализ средният геометричен (CV %) клирънс е

0,0229 l/час, а средният геометричен полуживот е приблизително 9,3 дни (40 %) при пациенти с улцерозен колит. При пациенти с болест на Crohn средният геометричен (CV %) клирънс е 0,0202 l/час (38 %), а средният геометричен (CV %) полуживот също е приблизително 9,3 дни (26 %). Клирънсът не зависи от дозата.

Пропорционалност на дозата

Мирикизумаб показва линейна фармакокинетика с пропорционално на дозата увеличение на експозицията в дозов диапазон от 5 до 2 400 mg, приложен като интравенозна инфузия, или в дозов диапазон от 120 до 400 mg, приложен като подкожна инжекция при пациенти с улцерозен колит, болест на Crohn или при здрави доброволци.

Специални популации

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че възрастта, полът, теглото или расата/етническата принадлежност нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на мирикизумаб (вж. също точка 4.8, „Имуногенност“). При 1 362 пациенти с улцерозен колит с експозиция на мирикизумаб в проучвания фаза 2 и фаза 3, 99 (7,3 %) пациенти са били на 65 или повече години и 11 (0,8 %) пациенти са били на 75 или повече години.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Не са провеждани конкретни клинични фармакологични проучвания за оценка на ефектите от бъбречно увреждане и чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на мирикизумаб.

При пациенти с улцерозен колит популационният фармакокинетичен анализ показва, че креатининовият клирънс (диапазон от 36,2 до 291 ml/min) или общият билирубин (диапазон от 1,5 до 29 µmol/l) не повлияват фармакокинетиката на мирикизумаб.

При пациенти с болест на Crohn популационният фармакокинетичен анализ показва, че креатининовият клирънс (диапазон от 26,5 до 269 ml/min) или общият билирубин (диапазон от 1,5 до 36 µmol/l) не повлияват фармакокинетиката на мирикизумаб.

Хистидин

Хистидин монохидрохлорид Натриев хлорид

Манитол (E 421)

Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

Не е приложимо.

2 години.

Да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Omvoh може да се съхранява неохладен до 2 седмици при температура не по-висока от 30 ºC. Ако тези условия са не са спазени, Omvoh трябва да се изхвърли.

Опаковки за лечение на улцерозен колит

Omvoh 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип I.

Спринцовката е вградена в спринцовка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума.

Видиве опаковки:

• опаковки от 2 предварително напълнени спринцовки

• или групови опаковки, съдържащи 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Omvoh 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

1. ml разтвор в прозрачна стъклена спринцовка тип I.

   Спринцовката е вградена в писалка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума .

   Видове опаковки:

   • опаковки от 2 предварително напълнени писалки

   • групови опаковки, съдържащи 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени писалки

   • групови опаковки, съдържащи 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени писалки.

     Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

     Omvoh 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип I.

   Спринцовката е вградена в спринцовка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума.

   Видиве опаковки:

   • опаковки с 1 предварително напълнена спринцовка

   • или групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки.

     Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

     Omvoh 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

     2 ml разтвор в прозрачна стъклена спринцовка тип I.

     Спринцовката е вградена в писалка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума .

     Видове опаковки:

   • опаковки с 1 предварително напълнена писалка

   • групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.

     Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара. Опаковки за лечение на болест на Crohn

     Omvoh 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка и Omvoh 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

     Предварително напълнени спринцовки с 1 ml и 2 ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип I.

     Спринцовката е вградена в спринцовка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума.

     Видиве опаковки:

   • опаковки от 2 предварително напълнени спринцовки (1 предварително напълнена спринцовка от 100 mg и 1 предварително напълнена спринцовка от 200 mg)

   • групови опаковки, съдържащи 6 предварително напълнени спринцовки (3 опаковки, всяка с 1 предварително напълнена спринцовка от 100 mg и 1 предварително напълнена спринцовка от 200 mg).

     Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

     Omvoh 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка и Omvoh 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

     Предварително напълнени писалки с 1 ml и 2 ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип I. Спринцовката е вградена в писалка за еднократна употреба с бутало от бромобутилова гума.

     Видове опаковки:

   • опаковки от 2 предварително напълнени писалки(1 предварително напълнена писалка от 100 mg и 1 предварително напълнена писалка от 200 mg)

   • групови опаковки, съдържащи 6 предварително напълнени писалки (3 опаковки, всяка с 1 предварително напълнена писалка от 100 mg и 1 предварително напълнена писалка от 200 mg).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Само за еднократна употреба. Omvoh не трябва да се използва, ако се виждат частици или ако разтворът е мътен и/или видимо кафяв.

Не използвайте Omvoh, който е бил замразен.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.