Iclusig 45 mg - Film-coated tablet

BCR-ABL тирозин киназни инхибитори Инхибитори на протеинови кинази

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Iclusig 45 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Последно обновяване на КХП

31.07.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Iclusig 45 mg

Показания

Iclusig е показан като монотерапия при възрастни пациенти с

хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) в хронична фаза, фаза на акселерация или бластна фаза, които са резистентни към дазатиниб или нилотиниб; които имат непоносимост към

дазатиниб или нилотиниб и за които последващо лечение с иматиниб не е клинично уместно, или които са с мутация T315I
остра лимфобластна левкемия, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+ ОЛЛ), които са резистентни към дазатиниб; които имат непоносимост към дазатиниб и за които последващо лечение с иматиниб не е клинично уместно, или които са с мутация T315I.

Iclusig е показан в комбинация с химиотерапия с редуциран интензитет при възрастни пациенти с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ (вж. точка 5.1).

Iclusig е показан като монотерапия при педиатрични пациенти на възраст 6 или повече години с
хронична миелоидна левкемия в хронична фаза (ХФ-ХМЛ), които са резистентни към дазатиниб или нилотиниб; които имат непоносимост към дазатиниб или нилотиниб и за които последващо лечение с иматиниб не е клинично уместно, или които са с мутация T315I.

Вижте точки 4.2 за оценяването на сърдечносъдовия статус преди започване на терапия и 4.4 за ситуации, в които може да се обмисли алтернативно лечение.

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с левкемия. Хематологични поддържащи мерки, като тромбоцитна трансфузия и хемопоетични растежни фактори, могат да се използват по време на лечение, ако са клинично показани.

Преди започване на лечение с понатиниб, трябва да се оцени сърдечносъдовият статус на пациента, включително анамнеза и физикален преглед, и сърдечносъдовите рискови фактори трябва активно да се контролират. Сърдечносъдовият статус трябва да продължи да се наблюдава и медикаментозното и поддържащо лечение на заболявания, които допринасят за сърдечносъдов риск, трябва да се оптимизира по време на лечението с понатиниб.

Дозировка

Възрастни пациенти с ХМЛ и остра лимфобластна левкемия, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+ ОЛЛ), които са били лекувани преди с други тирозинкиназни инхибитори (TKI) или имат мутация Т315I:

Препоръчителната начална доза е 45 mg понатиниб веднъж дневно. Лечението трябва да се продължи, докато пациентът не показва данни за прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Пациентите трябва да се наблюдават за отговор в съответствие със стандартните клинични препоръки.

Трябва да се обмисли прекратяване на понатиниб, ако не настъпи пълен хематологичен отговор до 3 месеца (90 дни).

Рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на Iclusig до 15 mg за пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали молекулярен отговор (MR2 т.е. ≤1% BCR-ABL1^IS), като при всеки отделен пациент трябва да се вземат предвид следните фактори: сърдечносъдов риск, нежелани реакции от терапията с понатиниб, време до отговор и нива на BCR-ABL транскрипти (вж. точки 4.4 и 5.1). Ако се предприеме намаляване на дозата, е препоръчително стриктно наблюдение на отговора. При пациенти със загуба на отговор дозата на Iclusig може да бъде отново повишена до поносимата преди това доза 30 mg или 45 mg перорално веднъж дневно. При повторно повишената доза лечението с Iclusig трябва да продължи до загуба на отговор или неприемлива токсичност.

Възрастни пациенти с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ в комбинация с химиотерапия: Препоръчителната начална доза е 30 mg понатиниб веднъж дневно в комбинация с химиотерапия, като дозата трябва да се намали до 15 mg веднъж дневно при постигане на CR, който е отрицателен за минимална остатъчна болест (minimal residual disease, MRD) (≤0,01% BCR-ABL1) в края на фазата на индукционна терапия.

При пациенти с отрицателен за MRD резултат дозата понатиниб може да се повиши повторно до поносимата преди това доза 30 mg веднъж дневно. След края на лечението с понатиниб в комбинация с химиотерапия, лечението с понатиниб при повторно повишената доза трябва да продължи самостоятелно до загуба на отговор или неприемлива токсичност (вж. точка 5.1).

Профилактиката или лечението на централната нервна система (ЦНС), индукционната терапия със стероиди, анти-CD20 терапията при положителни за CD20 пациенти или химиотерапията, както е приложимо, трябва да се извършва съгласно съответните Кратки характеристики на продуктите и стандартните клинични ръководства.

Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на понатиниб, ако след фазата на индукционна терапия не е настъпил пълен молекулярен отговор.

Педиатрични пациенти с ХМЛ-ХФ:

Понатиниб се приема перорално веднъж дневно под формата на Iclusig филмирани таблетки или Iclusig твърди капсули. Препоръчителната начална доза се определя за всеки отделен педиатричен пациент въз основа на телесното тегло (вж. Таблица 1):

Таблица 1 Препоръчителна начална доза и намалена доза след постигане на молекулярен отговор при педиатрични пациенти с ХМЛ-ХФ

Телесно тегло	Препоръчителна начална доза в mg (веднъж дневно)	Препоръчителна намалена доза в mg (веднъж дневно)
> 45 kg	45 mg	15 mg
> 30 kg до 45 kg	30 mg	10 mg
15 kg до 30 kg	15 mg	5 mg

Лечението трябва да се продължи, докато пациентът не показва данни за прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Пациентите трябва да се наблюдават за отговор в съответствие със стандартните клинични препоръки.

Както при възрастните пациенти, рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на Iclusig съгласно посоченото в Таблица 1 за педиатрични пациенти с ХМЛ-ХФ, които са постигнали молекулярен отговор, като при всеки отделен пациент трябва да се вземат предвид следните фактори: сърдечносъдов риск, нежелани реакции от терапията с понатиниб, време до отговор и нива на BCR-ABL транскрипти (вж. точки 4.4 и 5.1). Ако се предприеме намаляване на дозата, е препоръчително стриктно наблюдение на отговора. При пациенти със загуба на отговор дозата на Iclusig може да бъде отново повишена до поносимата преди това дневна доза. При повторно повишената доза лечението с Iclusig трябва да продължи до загуба на отговор или неприемлива токсичност.

Едновременно приложение на силни инхибитори на CYP3A

При едновременно приложение на силни инхибитори на CYP3A трябва да се обмисли намаляване на началната доза Iclusig до 30 mg при възрастни и съгласно посоченото в Таблица 2 при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4).

Таблица 2 Препоръчителна начална доза при педиатрични пациенти с едновременно приложение на силни инхибитори на CYP3A

Телесно тегло	Препоръчителна начална доза в mg(веднъж дневно)
> 45 kg	30 mg
> 30 kg до 45 kg	20 mg
15 kg до 30 kg	10 mg

Лечение на случаи на токсичност

Трябва да се обмисли промяна на дозата Iclusig или прекъсване на прилагането за контролиране на хематологични и нехематологични случаи на токсичност. В случай на тежки нежелани реакции, лечението трябва да се преустанови. Когато Iclusig се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилага намаляване на стандартната доза химиотерапевтични лекарствени продукти. Вижте съответните Кратки характеристики на продуктите и стандартните клинични ръководства.

При пациенти, чиито нежелани реакции са отшумели или отслабнали по тежест, Iclusig може да се започне отново и може да се обмисли увеличаване на дозата обратно до дневната доза, използвана преди нежеланата реакция, ако е клинично уместно.

Миелосупресия

Промените на дозата при неутропения и тромбоцитопения, които не са свързани с левкемия, са обобщени в Таблица 3 за възрастни пациенти и в Таблица 4 за педиатрични пациенти.

Таблица 3 Модификации на дозата за миелосупресия при възрастни пациенти

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	ANC* < 1,0 x 10⁹/lили тромбоцити< 50 x 10⁹/l	Първа проява:≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 45 mg:≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 30 mg:≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
*ANC = абсолютен брой неутрофили

Спрете и възобновете приложението при същата доза след възстановяване на ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити

Спрете и възобновете приложението при доза 30 mg след възстановяване на ANC

Спрете и възобновете приложението при доза 15 mg след възстановяване на ANC

Таблица 4 Модификации на дозата за миелосупресия при педиатрични пациенти

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	ANC* < 1,0 x 10⁹/lили тромбоцити< 50 x 10⁹/l	Първа проява:≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 45 mg:≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 30 mg:≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l

Спрете и възобновете приложението при същата доза след възстановяване на ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити

Спрете и възобновете приложението при доза 30 mg след възстановяване на ANC

Спрете и възобновете приложението при доза 15 mg след възстановяване на ANC

Начална доза понатиниб 30 mg веднъж дневно	ANC* < 1,0 x 10⁹/lили тромбоцити< 50 x 10⁹/l	Първа проява:Спрете и възобновете приложението при същата доза след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 30 mg:Спрете и възобновете приложението при доза 20 mg след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 20 mg:Спрете и възобновете приложението при доза 10 mg след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
Начална доза понатиниб 15 mg веднъж дневно	ANC* < 1,0 x 10⁹/lили тромбоцити< 50 x 10⁹/l	Първа проява:Спрете и възобновете приложението при същата доза след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 15 mg:Спрете и възобновете приложението при доза 10 mg след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
		Повторна проява при 10 mg:Спрете и възобновете приложението при доза 5 mg след възстановяване на ANC≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 75 x 10⁹/l
*ANC = абсолютен брой неутрофили

Артериална оклузия и венозен тромбоемболизъм

При пациент, при който има съмнение за развитие на артериално оклузивно събитие или венозен тромбоемболизъм, приемът на Iclusig трябва веднага да се прекрати. Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.4 и 4.8) след овладяване на събитието.

Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални оклузивни събития. Лечението с Iclusig трябва временно да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър медикаментозен контрол.

Панкреатит

Препоръчителните промени при нежелани реакции от страна на панкреаса са обобщени в Таблица 5 за възрастни пациенти и Таблица 6 за педиатрични пациенти.

Таблица 5 Промени на дозата при панкреатит и повишение на липазата за възрастни

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	Панкреатит степен 2 и/или повишение на липазата степен 2(> 1,5 – 2,0 x IULN или> 2,0 – 5,0 x IULN иасимптоматично)	Продължете при същата доза
	Асимптоматично повишение на липазата степен 3 (> 5,0 x IULN*)	Поява при доза 45 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 30 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 15 mg:
	Панкреатит степен 3 или симптоматично повишение на липазата степен 3(> 2,0 – 5,0 х IULN)	Поява при доза 45 mg:Поява при доза 30 mg:Поява при доза 15 mg:
	Панкреатит степен 4 или повишение на липазата степен 4(> 5,0 х IULN исимптоматично)	Прекратете приложението
*IULN = горна граница на нормата за здравното заведение

Спрете и възобновете приложението при доза 30 mg след възстановяване до
Спрете и възобновете приложението при доза 15 mg след възстановяване до
Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 30 mg
Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 15 mg
Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Таблица 6 Промени на дозата при панкреатит и повишение на липазата за педиатрични пациенти

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно

Панкреатит степен 2 и/или повишение на липазата степен 2(> 1,5 – 2,0 x IULN или> 2,0 – 5,0 x IULN иасимптоматично)

Продължете при същата доза

	Асимптоматично повишение на липазата степен 3 (> 5,0 x IULN*)	Поява при доза 45 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 30 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 15 mg:
	Панкреатит степен 3 или симптоматично повишение на липазата степен 3(> 2,0 – 5,0 х IULN)	Поява при доза 45 mg:Поява при доза 30 mg:Поява при доза 15 mg:
	Панкреатит степен 4 или повишение на липазата степен 4(> 5,0 х IULN исимптоматично)	Прекратете приложението
Начална доза понатиниб 30 mg веднъж дневно	Панкреатит степен 2 и/или повишение на липазата степен 2(> 1,5 – 2,0 x IULN или> 2,0 – 5,0 x IULN иасимптоматично)	Продължете при същата доза
Начална доза понатиниб 30 mg веднъж дневно	Асимптоматично повишение на липазата степен 3 (> 5,0 x IULN*)	Поява при доза 30 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 20 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 10 mg:Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Спрете и възобновете приложението при доза 30 mg след възстановяване до
Спрете и възобновете приложението при доза 15 mg след възстановяване до
Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 30 mg
Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 15 mg
Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Спрете и възобновете приложението при доза 20 mg след възстановяване до
Спрете и възобновете приложението при доза 10 mg след възстановяване до

	Панкреатит степен 3 или симптоматично повишение на липазата степен 3(> 2,0 – 5,0 х IULN)	Поява при доза 30 mg:Поява при доза 20 mg:Поява при доза 10 mg:Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig
	Панкреатит степен 4 или повишение на липазата степен 4(> 5,0 х IULN исимптоматично)	Прекратете приложението
Начална доза понатиниб 15 mg веднъж дневно	Панкреатит степен 2 и/или повишение на липазата степен 2(> 1,5 – 2,0 x IULN или> 2,0 – 5,0 x IULN иасимптоматично)	Продължете при същата доза
	Асимптоматично повишение на липазата степен 3 (> 5,0 x IULN*)	Поява при доза 15 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 10 mg:≤ степен 1 (< 1,5 x IULN) Поява при доза 5 mg:Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig
	Панкреатит степен 3 или симптоматично повишение на липазата степен 3(> 2,0 – 5,0 х IULN)	Поява при доза 15 mg:Поява при доза 10 mg:Поява при доза 5 mg:Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Iclusig

Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 20 mg
Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 10 mg

Спрете и възобновете приложението при доза 10 mg след възстановяване до
Спрете и възобновете приложението при доза 5 mg след възстановяване до

Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 10 mg
Спрете приложението до пълно отшумяване на симптомите и възстановяване след повишение на липазата до < степен 2 и възобновете при доза 5 mg

	Панкреатит степен 4 или повишение на липазата степен 4(> 5,0 х IULN исимптоматично)	Трябва да се прекрати приложението наIclusig
*IULN = горна граница на нормата за здравното заведение

Чернодробна токсичност

Може да се изисква прекъсване или прекратяване на приложението на дозата, както е описано в Таблица 7 за възрастни пациенти и Таблица 8 за педиатрични пациенти.

Таблица 7 Препоръчителни промени на дозата при чернодробна токсичност за възрастни

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	Повишение на чернодробните трансаминази> 3 x ULN*Персистираща степен 2 (повече от 7 дни)Степен 3 или по-висока	Поява при доза 45 mg:≤ степен 1 (< 3 x ULN) или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 30 mg:≤ степен 1 или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 15 mg:
Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	Повишение на АСАТ или АЛАТ ≥ 3 x ULN със съпътстващо повишение на билирубина > 2 x ULNили на алкалната фосфатаза < 2 x ULN	Прекратете приложението

Спрете приложението на Iclusig и проследете чернодробната функция
Възобновете приложението на Iclusig при доза 30 mg след възстановяване до
Спрете приложението и възобновете при доза 15 mg след възстановяване до
Прекратете приложението на Iclusig

*ULN = горна граница на нормата за лабораторията

Таблица 8 Препоръчителни промени на дозата при чернодробна токсичност за педиатрични пациенти

Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	Повишение на чернодробните трансаминази> 3 x ULN*Персистираща степен 2 (повече от 7 дни)Степен 3 или по-висока	Поява при доза 45 mg:≤ степен 1 (< 3 x ULN) или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 30 mg:≤ степен 1 или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 15 mg:
Начална доза понатиниб 45 mg веднъж дневно	Повишение на АСАТ или АЛАТ ≥ 3 x ULNсъс съпътстващо	Прекратете приложението

Спрете приложението на Iclusig и проследете чернодробната функция
Възобновете приложението на Iclusig при доза 30 mg след възстановяване до
Спрете приложението и възобновете при доза 15 mg след възстановяване до
Прекратете приложението на Iclusig

	повишение на билирубина > 2 x ULN или на алкалната фосфатаза < 2 x ULN
Начална доза понатиниб 30 mg веднъж дневно	Повишение на чернодробните трансаминази> 3 x ULN*Персистираща степен 2 (повече от 7 дни)Степен 3 или по-висока	Поява при доза 30 mg:≤ степен 1 (< 3 x ULN) или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 20 mg:≤ степен 1 или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 10 mg:Прекратете приложението на Iclusig
Начална доза понатиниб 30 mg веднъж дневно	Повишение на АСАТ или АЛАТ ≥ 3 x ULN със съпътстващо повишение на билирубина > 2 x ULNили на алкалната фосфатаза < 2 x ULN	Прекратете приложението
Начална доза понатиниб 15 mg веднъж дневно	Повишение на чернодробните трансаминази> 3 x ULN*Персистираща степен 2 (повече от 7 дни)Степен 3 или по-висока	Поява при доза 15 mg:≤ степен 1 (< 3 x ULN) или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 10 mg:≤ степен 1 (< 3 x ULN) или възстановяване на степента преди лечениетоПоява при доза 5 mg:Прекратете приложението на Iclusig
Начална доза понатиниб 15 mg веднъж дневно	Повишение на АСАТ или АЛАТ ≥ 3 x ULN със съпътстващо повишение на билирубина > 2 x ULN или на алкалнатафосфатаза < 2 x ULN	Прекратете приложението

Спрете приложението на Iclusig и проследете чернодробната функция
Възобновете приложението на Iclusig при доза 20 mg след възстановяване до
Спрете приложението и възобновете при доза 10 mg след възстановяване до

Спрете приложението на Iclusig и проследете чернодробната функция
Възобновете приложението на Iclusig при доза 10 mg след възстановяване до
Спрете приложението и възобновете при доза 5 mg след възстановяване до

*ULN = горна граница на нормата за лабораторията

Пациенти в старческа въраст

От 732-та пациенти в клиничните проучвания PACE и OPTIC на Iclusig 191 (26%) са били на възраст ≥ 65 години. В сравнение с пациентите на възраст < 65 години, за по-възрастните пациенти е по-вероятно да получат нежелани реакции. При пациенти на възраст 65 или повече години не се налага корекция на дозата.

Чернодробно увреждане

Пациенти с чернодробно увреждане могат да получават препоръчителната начална доза. Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб. Iclusig не е бил проучван при пациенти с бъбречно увреждане. Пациенти с изчислен креатининов клирънс ≥ 50 ml/min би трябвало да могат да получават безопасно Iclusig без корекция на дозата. Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с изчислен креатининов клирънс

< 50 ml/min или терминална бъбречна недостатъчност.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на монотерапията с Iclusig при деца на възраст под 6 години все още не са установени. Липсват данни. Безопасността и ефикасността на Iclusig в комбинация с химиотерапия при деца все още не са установени (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

Iclusig е за перорално приложение. Iclusig може да се приема със или без храна. Iclusig се предлага под формата на филмирани таблетки и твърди капсули.

Таблетките трябва да се поглъщат цели. Таблетките не трябва да се разтрошават или разтварят. За дози които не могат да бъдат постигнати с филмираните таблетки или за педиатрични пациенти, които не са способни да поглъщат филмираните таблетки, се предлагат 5 mg твърди капсули. Твърдите капсули могат да се поглъщат цели. За пациентите, които не са способни да ги поглъщат , капсулата може да се отвори и съдържанието може да се смеси с мека храна (ябълково пюре или кисело мляко) и да се приемат незабавно

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Важни нежелани реакции

Миелосупресия

Iclusig е свързван с тежка (степен 3 или 4 по общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции на Националния институт по ракови заболявания) тромбоцитопения, неутропения и анемия. Повечето пациенти със степен 3 или 4 тромбоцитопения, анемия или неутропения я развиват в рамките на първите 3 месеца от лечението. Честотата на тези събития е по-голяма при пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация (ФАХМЛ), в бластна фаза (БФХМЛ) или Ph+ ОЛЛ, отколкото при пациенти с ХМЛ в хронична фаза (ХФХМЛ). Трябва да се прави пълна кръвна картина на всеки 2 седмици за първите 3 месеца, a след това - на всеки месец или според клиничните нужди. Миелосупресията е била в повечето случаи обратима и обикновено контролирана чрез временно спиране на Iclusig или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Артериална оклузия

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали артериални оклузии, включително инфаркт на миокарда с летален изход, инсулт, артериални оклузии на ретината, свързани в някои случаи с трайно нарушение или загуба на зрението, артериална стеноза на големи съдове на мозъка, тежка болест на периферните съдове, стеноза на бъбречната артерия (свързана с влошаваща се, лабилна или резистентна на лечение хипертония) и нужда от спешни процедури на реваскуларизация. Тези събития са се получили при пациенти със или без сърдечносъдови рискови фактори, включително пациенти на възраст 50 години или по-малко. Нежеланите

събития, свързани с артериална оклузия, са били по-чести с увеличаването на възрастта и при пациенти с анамнеза за исхемия, хипертония, диабет или хиперлипидемия.

Рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата (вж. точки 4.8 и 5.1).

Оклузивни нежелани реакции на артериалните съдове, включително сериозни реакции, са възникнали във фазата на клинична разработка (вж. точка 4.8). При някои пациенти е възникнало повече от 1 тип събитие.

Iclusig не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, предходна реваскуларизация или инсулт, освен ако потенциалната полза от лечението не е по-голяма от потенциалния риск (вж. точки 4.2 и 4.8). При тези пациенти трябва да се обмислят и алтернативни възможности за лечение, преди започване на лечение с понатиниб.

Безопасността на лечението с понатиниб не е проучвана при пациенти с предсърдно мъждене.

Пациентите трябва да се наблюдават за данни за артериална оклузия и да се проведе офталмологично изследване (включително фундоскопия) при поява на намалено или замъглено зрение. Лечението с Iclusig трябва незабавно да се прекъсне в случай на артериална оклузия.

Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.2 и 4.8).

Венозна тромбоемболия

Нежелани реакции, свързани с венозен тромбоемболизъм, включително сериозни реакции, са възникнали във фазата на клинична разработка (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да се наблюдават за данни за тромбоемболизъм. Лечението с Iclusig трябва незабавно да се прекъсне в случай на тромбоемболизъм. Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.2 и 4.8).

Венозни оклузии на ретината, свързани в някои случаи с трайно зрително нарушение или загуба на зрението, са възниквали при пациенти, лекувани с Iclusig. При поява на намалено или замъглено зрение трябва да се проведе офталмологично изследване (включително фундоскопия).

Хипертония

Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални тромботични събития, включително стеноза на бъбречната артерия. По време на лечение с Iclusig кръвното налягане трябва да се наблюдава и контролира на всяко посещение в клиниката, а хипертонията трябва да се лекува до нормални стойности на кръвното налягане. Лечението с Iclusig трябва временно да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър медикаментозен контрол (вж. точка 4.2).

В случай на значително влошаваща се, лабилна или резистентна на лечение хипертония трябва да се прекъсне лечението и да се обмисли изследване във връзка със стеноза на бъбречната артерия.

Хипертония, свързана с лечението (включително хипертонична криза), е възниквала при пациенти, лекувани с Iclusig. При пациентите може да има нужда от спешна клинична интервенция за хипертония, свързана с обърканост, главоболие, болка в гърдите или задух.

Аневризми и артериални дисекации

Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с Iclusig трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.

Застойна сърдечна недостатъчност

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали летална и сериозна сърдечна недостатъчност или левокамерна дисфункция, включително събития, свързани с предхождащи артериални оклузивни събития. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци или симптоми, насочващи към сърдечна недостатъчност, и да се лекуват според клиничните показания, включително прекъсване на Iclusig. Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на понатиниб при пациенти, които развиват сериозна сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.8).

Панкреатит и серумна липаза

Iclusig е свързан с панкреатит. Честотата на възникване на панкреатит е по-висока в първите

2 месеца на употреба. Проверявайте серумната липаза на всеки 2 седмици за първите 2 месеца и периодично след това. Може да се наложи прекъсване на приема или намаляване на дозата. Ако повишенията на липазата се придружават от абдоминални симптоми, приемът на Iclusig трябва да се спре и пациентите да се оценят за данни за панкреатит (вж. точка 4.2). Препоръчва се повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит или злоупотреба с алкохол.

Пациенти с тежка или много тежка хипертриглицеридемия трябва да бъдат лекувани по подходящ начин, за да се намали рискът от панкреатит.

Хепатотоксичност

Iclusig може да доведе до повишение на АЛАТ, АСАТ, билирубина и алкалната фосфатаза. При повечето пациенти със събитие на хепатотоксичност първото събитие е настъпило през първата година от лечението. Наблюдавана е чернодробна недостатъчност (включително с летален изход). Чернодробни функционални тестове трябва да се правят преди започване на лечението и да се наблюдават периодично, според клиничните нужди. Чернодробната функция трябва да се наблюдава внимателно, когато понатиниб се прилага в комбинация с химиотерапевтични средства, за които е известно, че са свързани с нарушение на чернодробната функция (вж. точка 4.8).

Кръвоизлив

При пациенти, лекувани с Iclusig, са възниквали тежки кръвоизливи, включително случаи с летален изход. Честотата на тежките събития на кървене е била по-висока при пациенти с ФА-ХМЛ, БФ-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Най-често съобщаваните събития на кървене степен 3/4 са

били стомашно-чревен кръвоизлив и субдурален хематом. Повечето хеморагични събития, но не всички, са възниквали при пациенти с тромбоцитопения степен 3/4. Трябва да се прекъсне приложението на Iclusig при серизен или тежък кръвоизлив и да се оцени състоянието.

Реактивация на хепатит В

Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход.

Преди да започнат лечение с Iclusig, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечението, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Iclusig, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Постмаркетингови случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) се съобщават при пациенти, лекувани с Iclusig.

PRES е неврологично разстройство, което може да се прояви с признаци и симптоми като припадъци, главоболие, намалена бдителност, промяна в психичните функции, загуба на зрение и други визуални и неврологични смущения.

Ако се диагностицира, прекъснете лечението с Iclusig и възобновете лечението само след като събитието отшуми и ако ползата от продължаването на лечението превишава риска от PRES.

Педиатрична популация:

При педиатрични пациенти, лекувани с BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори (TKI), се наблюдава забавяне на растежа. Предвид правдоподобния механизъм и подозираната връзка между TKI и забавянето на растежа, се препоръчва внимателно наблюдение на растежа при педиатрични пациенти на лечение с понатиниб.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Трябва да се внимава при едновременна употреба на Iclusig с умерени и силни инхибитори на CYP3A и умерени и силни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5).

Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато понатиниб се прилага със субстрати на P-гликопротеин (Р-gp) или протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) (вж.

точка 4.5).

Към едновременна употреба на понатиниб с антикоагуланти трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти, при които може да има риск от събития на кървене

(вж. „Миелосупресия“ и „Кръвоизлив“). Не са провеждани официални проучвания на понатиниб с антикоагуланти.

При пациенти с Ph+ ОЛЛ, при които понатиниб се прилага едновременно с химиотерапия (вж. точка 5.1), е възможно да се повиши честотата на поява на нежелани събития, т.е. хепатотоксичност, миелосупресия и други. (вж. точка 4.8). Ако понатиниб се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се вземат специални предпазни мерки.

Удължаване на QT-интервала

Възможността за удължаване на QT-интервала при Iclusig е оценена при 39 пациенти с левкемия и не е наблюдавано клинично значимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1). Цялостно проучване по отношение на QT-интервала обаче не е провеждано. Поради това не може да бъде изключен клинично значим ефект върху QT-интервала.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Бъбречно увреждане

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с изчислен креатининов клирънс < 50 ml/min или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка или капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Вещества, които могат да увеличат серумните концентрации на понатиниб

Инхибитори на CYP3A

Понатиниб се метаболизира чрез CYP3A4.

Едновременното приложение на единична перорална доза 15 mg Iclusig при наличието на кетоконазол (400 mg дневно), силен инхибитор на CYP3A, води до умерено увеличение на системната експозиция на понатиниб със стойности на AUC^0-∞ и C^max, които са съответно със 78% и 47% по-високи от стойностите, наблюдавани при самостоятелно прилагане на понатиниб.

Трябва да се внимава и трябва да се обмисли намаляване на началната доза на Iclusig при възрастни до 30 mg при съпътстващо приложение н силни инхибитори на CYP3A, като кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сакинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол и сок от грейпфрут.

За педиатрични пациенти намаляването на началната доза трябва да се обмисли, както е описано в точка 4.2.

Вещества, които могат да намалят серумните концентрации на понатиниб

Индуктори на CYP3A

Едновременно приложение на единична доза 45 mg Iclusig с рифампин (600 mg дневно), силен индуктор на CYP3A, при 19 здрави доброволци, намалява AUC^0-∞ и C^max на понатиниб съответно с 62% и 42% в сравнение със самостоятелното приложение на понатиниб.

Едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион с понатиниб трябва да се избягва и да се търсят алтернативи на индуктора на CYP3A4, освен ако ползата превишава възможния риск от намалена експозиция на понатиниб.

Вещества, чиито серумни концентрации могат да се променят от понатиниб

Субстрати на транспортерите

In vitro понатиниб е инхибитор на P-gp и BCRP. Поради това, понатиниб може да има потенциала да повиши плазмените концентрации на съпътстващо приложени субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) или BCRP (напр. метотрексат,

розувастатин, сулфасалазин) и може да увеличи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато понатиниб се прилага с тези лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал, които се лекуват с Iclusig, трябва да бъдат съветвани да не забременяват и мъже, които се лекуват с Iclusig, трябва да бъдат съветвани да не зачеват дете по време на лечението. Трябва да се използва ефективен метод за контрацепция по време на лечението. Не е известно дали понатиниб влияе върху ефективността на системните хормонални контрацептиви. Трябва да се използва друг или допълнителен метод за контрацепция.

Бременност

Въз основа на ограничени данни при хора (за известния изход на по-малко от 50 случая на бременност) са съобщени случаи на вроден мегаколон (болест на Hirschsprung) при деца, родени от жени с експозиция на понатиниб през първия триместър. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Iclusig не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с понатиниб. Ако се използва по време на бременност, пациентката трябва да бъде информирана за възможния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали Iclusig се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични и токсикологични данни не могат да изключат възможна екскреция в кърмата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Iclusig.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на понатиниб върху фертилитета при хора. При плъхове третирането с понатиниб е показало ефекти върху фертилитета при женските, а фертилитетът при мъжките животни не е бил засегнат (вж. точка 5.3). Клиничното значение на тези находки за фертилитета при хора е неизвестно.

Шофиране

Iclusig повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани реакции като летаргия, замаяност и замъглено зрение, са свързвани с Iclusig. Поради това се препоръчва внимание при шофиране или работа с машини.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Пациенти с лекувана преди това ХМЛ или Ph+ ОЛЛ или такива с мутация T315I (проучване PACE)

В изпитването фаза 2 PACE (вж. точка 5.1) най-честите сериозни нежелани реакции (честота на настъпващи по време на лечението) са пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), болка в корема (4,7%), предсърдно мъждене (4,5%), пирексия (4,5%), инфаркт на миокарда (4,0%), периферна артериална оклузивна болест (3,8%), анемия (3,8%), стенокардия (3,3%), понижен брой тромбоцити (3,1%), фебрилна неутропения (2,9%), хипертония (2,9%), коронарна артериална

болест (2,7%), застойна сърдечна недостатъчност (2,4%), мозъчносъдов инцидент (2,4%), сепсис (2,4%), целулит (2,2%), остро бъбречно увреждане (2,0%), инфекция на пикочните пътища (2,0%) и увеличена липаза (2,0%).

Сериозни артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали съответно при 10%, 7% и 9% от пациентите, лекувани с Iclusig. Сериозни венозни оклузивни реакции (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали при 5% от пациентите.

Артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали съответно при 13%, 9% и 11% от пациентите, лекувани с Iclusig. Като цяло, артериални оклузивни нежелани реакции са възникнали при 25% от пациентите, лекувани с Iclusig от изпитването фаза 2 PACE с проследяване най-малко 64 месеца, с възникнали при 20% от пациентите сериозни нежелани реакции. При някои пациенти е възникнал повече от един тип събитие.

Венозни тромбоемболични реакции (честота на настъпващи по време на лечението) са възникнали при 6% от пациентите. Честотата на тромбоемболичните събития е по-висока при пациенти с Ph+ ОЛЛ или БФ-ХМЛ в сравнение с ФА-ХМЛ или ХФ-ХМЛ. Венозните оклузивни събития не са били с леталнен изход.

След минимален период на проследяване от 64 месеца, честотата на нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, е била 20% при пациенти с ХФ-ХМЛ, 11% при пациенти с

ФА-ХМЛ, 15% при пациенти с БФ-ХМЛ и 9% при Ph+ ОЛЛ.

Лекувана преди това ФА-ХМЛ (проучване OPTIC)

В изпитването фаза 2 OPTIC (вж. точка 5.1) общо оклузивни нежелани реакции на артериалните съдове са наблюдавани при 13,8% от пациентите, лекувани с Iclusig (кохорта на 45 mg), 2 от които са с летален изход, а сериозни нежелани реакции са настъпили при 8,5% от пациентите (кохорта на 45 mg). Артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честоти, свързани с възникване в хода на лечението) са наблюдавани съответно при 5,3%, 4,3% и 4,3% от пациентите, лекувани с Iclusig (кохорта на 45 mg). От 94 пациенти в кохортата на 45 mg, 1 пациент е получил венозна тромбоемболична реакция (ретинална венозна оклузия, степен 1).

Пациенти с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ (проучване PhALLCON)

Събития на миелосупресия са съобщени при 83% от пациентите на понатиниб в проучването PhALLCON. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са тромбоцитопения (47%), неутропения (44%) и анемия (44%). Събития на хепатотоксичност са възникнали при 64% от пациентите. Като цяло при приложение на химиотерапия се наблюдава по-висока честота на поява на миелосупресия (фебрилна неутропения, пирексия, пневмония и сепсис), а също на периферна сензорна невропатия и стоматит, в сравнение с приложение на понатиниб самостоятелно.

Списъци на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Честотата на нежеланите реакции към монотерапия с Iclusig е представена в Таблица 9 и е изчислена на базата на 449 пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, с експозиция на понатиниб в изпитването фаза 2 PACE и 94 пациенти с ХМЛ с експозиция на понатиниб (на начална доза 45 mg) в изпитването фаза 2 OPTIC с медиана на продължителността на проследяването 77,93 месеца.

Честотата на нежеланите реакции при приложението на Iclusig в комбинация с химиотерапия е представена в Таблица 10 и е изчислена на базата на 163 пациенти с новодиагностицирана

Ph+ ОЛЛ, подложени на лечение с понатиниб в комбинация с химиотерапия с намален интензитет, последвано от лечение с Iclusig като монотерапия в изпитването фаза 3 PhALLCON.

Вижте точка 5.1 за информация относно основните характеристики на участниците в изпитванията. Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и по честота. Категориите по честота са много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 9 Нежелани реакции, наблюдавани при пациентите с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ или такива с мутация T315I – по честота на настъпващи по време на лечението събития

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
Инфекции и инфестации	Много чести	инфекция на горните дихателни пътища
Инфекции и инфестации	Чести	пневмония сепсис фоликулитцелулит херпес зостер
Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести	анемиянамален брой на тромбоцитите намален брой на неутрофилите
Нарушения на кръвта и лимфната система	Чести	панцитопения фебрилна неутропениянамален брой на левкоцитите намален брой на лимфоцитите еозинофилияповишен брой на неутрофилите миелосупресия
Нарушения на ендокринната система	Чести	хипотиреоидизъм^а
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	пониженапетитхипертриглицеридемияхиперхоле стеролемия
Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	дехидратация задържане на течности хипокалциемия хипергликемия хиперурикемия хипофосфатемия хипокалиемия намаляване на теглото хипонатриемия дислипидемиявлошен глюкозен толерансповишен липопротеин с ниска плътност наддаване на теглосиндром на туморен разпад

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
Психични нарушения	Много чести	инсомния
Психични нарушения	Чести	тревожност
Нарушения на нервната система	Много чести	главоболие замаяност
	Чести	мозъчносъдов инцидент мозъчен инфаркт периферна невропатия летаргиямигрена хиперестезия хипестезия парестезиипреходна исхемична атака увреждане на лицевия нерв стеноза на каротидната артерия
	Нечести	стеноза на мозъчни артерии мозъчен кръвоизлив вътречерепен кръвоизливсиндром на постериорна обратима енцефалопатия*
Нарушения на очите	Чести	замъглено зрение сухота в очите периорбитален едем едем на клепача конюнктивит нарушение на зрението блефаритболка в очите очна хиперемияретинална венозна оклузия
Нарушения на очите	Нечести	ретинална венозна тромбоза оклузия на артерия на ретината

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
Сърдечни нарушения	Чести	сърдечна недостатъчност инфаркт на миокарда застойна сърдечнанедостатъчносткоронарна артериална болестстенокардияперикарден излив предсърдно мъждененамалена фракция на изтласкване остър коронарен синдром предсърдно трептене брадикардияпалпитации тахикардиялевокамерна дисфункция левокамерна хипертрофия синусова брадикардия повишенистойности на n-терминалния фрагмент на мозъчния натриуретичен пептид нестабилна стенокардиямиокардна исхемия надкамерни екстрасистоли камерни екстрасистоли удължен QT интервал на електрокардиограматахронична сърдечна недостатъчностповишени стойности на мозъчния натриуретичен пептид
Сърдечни нарушения	Нечести	сърдечен дискомфорт исхемична кардиомиопатияспазъм на коронарни артерии
Съдови нарушения	Много чести	хипертония
	Чести	периферна артериална оклузивна болест периферна исхемиястеноза на периферни артерии интермитентна клаудикация дълбока венозна тромбоза топли вълнизачервяване хипертонична криза
	Нечести	слаба периферна циркулация инфаркт на слезкатавенозна емболия венозна тромбозастеноза на бъбречната артерия
	Неизвестна	аневризми и артериални дисекации
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести	диспнея кашлица
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Чести	белодробна емболия плеврален излив епистаксис дисфониябелодробна хипертония орофарингеална болка влажна кашлица

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
Стомашно-чревни нарушения	Много чести	болка в корема диария повръщане констипация гаденеповишена липаза
Стомашно-чревни нарушения	Чести	панкреатитповишена амилаза в кръвта гастроезофагеална рефлуксна болест стоматитдиспепсия раздуване на коремадискомфорт в корема сухота в устата стомашен кръвоизлив гастрит орофарингеална болкастомашна язва кървене от венците
Хепатобилиарни нарушения	Много чести	повишена аланин аминотрансфераза повишена аспартат аминотрансфераза повишени трансаминази хепатотоксичност
	Чести	повишен билирубин в кръвта повишена алкална фосфатаза в кръвтаповишена гама-глутамилтрансфераза хипертрансаминаземия
	Нечести	чернодробна недостатъчност жълтеница
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести	обрив суха кожасърбеж

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
	Чести	сърбящ обрив ексфолиативен обрив еритемалопециялющене на кожата нощни изпотявания хиперхидроза петехииекхимозаболка по кожата ексфолиативен дерматит хиперкератоза хиперпигментация на кожата акнеакнеиформен дерматит екземакератоза пиларис макулозен обрив макулопапулозен обрив контузияпитириазис рубра пиларис еритематозен обрив пустулозен обривпаникулит (включително еритема нодозум)дерматит папулозен обриверитема мултиформе алергичен дерматитпапилом на кожата псориатичен дерматит
Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан	Много чести	болка в костите артралгия миалгияболка в крайник болка в гърба мускулни спазми
	Чести	мускулно-скелетна болка болка във вратамускулно-скелетна болка в гръдния кош болка в гръдния кош,мускулна слабостмускулно-скелетна скованост болки в гърбатендонит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	протеинурия
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата	Чести	еректилна дисфункция аменорея
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	умора астенияпериферен оток пирексияболка

Системо-органен клас	Честота	Нежелани реакции
	Чести	втрисанегрипоподобно заболяванеболка в гръдния кош от несърдечен произходинфилтрат лицев едем
Изследвания	Чести	повишени стойности на С-реактивен протеинхипоалбуминемия

* Спонтанни съобщения от постмаркетинговия опит

а Хипотиреоидизмът включва хипотиреоидизъм и първичен хипотиреоидизъм

Таблица 10 Нежелани реакции, наблюдавани при пациентите с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ в проучването PhALLCON – по честота на настъпващи по време на лечението събития

Системо-органен клас	Честота	Понатиниб в комбинация с химиотерапия с намален интензитетНежелани реакции
Инфекции и инфестации	Чести	пневмония конюнктивит сепсис септичен шокнеутропенична инфекция
Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести	тромбоцитопения анемия неутропенияфебрилна неутропения левкопения левкоцитоза
Нарушения на кръвта и лимфната система	Чести	миелосупресия лимфопения цитопения агранулоцитоза
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	хипокалиемия хипергликемия хипокалциемия хипофосфатемияхиперурикемия
Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	намален апетит хипертриглицеридемия хипонатриемия хипоалбуминемия хиперхолестеролемиядислипидемия задържане на течности
Психични нарушения	Много чести	инсомния
Нарушения на нервната система	Много чести	главоболиепериферна невропатия парестезияпериферна сензорна невропатия замаяност

Системо-органен клас	Честота	Понатиниб в комбинация с химиотерапия с намален интензитет Нежелани реакции
	Чести	хипестезия
Нарушения на очите	Чести	кръвоизлив в конюнктивата
Нарушения на очите	Нечести	ретинална венозна оклузия
Сърдечни нарушения	Чести	тахикардия сърцебиене перикарден излив предсърдно мъжденесинусова брадикардия стенокардия
Сърдечни нарушения	Нечести	сърдечна недостатъчност остър инфаркт на миокардазастойна сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения	Много чести	хипертония
	Чести	дълбока венозна тромбоза повърхностна венозна тромбоза емболия
	Нечести	периферна артериална оклузивна болест студени крайницитромбоза
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести	кашлица
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Чести	диспнея орофарингеална болка плеврален излив дисфониябелодробна емболия
Стомашно-чревни нарушения	Много чести	констипация гадене повръщане стоматит диарияболка в коремаболка в горния отдел на корема
	Чести	диспепсия раздуване на коремадискомфорт в корема панкреатитгастритостър панкреатит
	Нечести	кървене от устната кухина
Хепатобилиарни нарушения	Чести	хепатотоксичност хипербилирубинемия хипертрансаминаземия токсичен хепатит
Хепатобилиарни нарушения	Нечести	лекарствено индуцирано чернодробно уврежданехепатобилиарно заболяване чернодробно увреждане
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести	обривсуха кожа
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	пруритус

Системо-органен клас	Честота	Понатиниб в комбинация с химиотерапия с намален интензитет Нежелани реакции
		алопеция макулопапулозен обрив
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много чести	болка в гърба болка в крайникартралгия миалгия
	Чести	болка в костите болка във врата мускулни спазми
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	пирексия умора астенияпериферен оток
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	болка в гръдния кошболка
Изследвания	Много чести	повишена аланин аминотрансфераза повишена липазаповишена аспартат аминотрансфераза повишена гама-глутамил трансфераза повишена лактат дехидрогеназа в кръвта повишена амилаза
	Чести	повишена алкална фосфатаза в кръвта повишен креатинин в кръвта понижен фибриноген в кръвтаповишено ниво на C-реактивен протеин повишен брой на неутрофилите понижен общ протеинповишен брой на тромбоцитите повишени стойности на мозъчния натриуретичен пептидповишен тропонин I
	Нечести	намалена фракция на изтласкване
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции	Нечести	субдурален хематом

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Съдова оклузия (вж. точки 4.2 и 4.4)

При пациенти, лекувани с Iclusig, е възниквала сериозна съдова оклузия, включително сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, събития, свързани с периферните съдове и венозни тромботични събития. Тези събития са се получавали при пациенти със или без сърдечносъдови рискови фактори, включително пациенти на възраст 50 години или по-малко. Нежеланите събития, свързани с артериална оклузия, са били по-чести с увеличаването на възрастта и при пациенти с анамнеза за исхемия, хипертония, диабет или хиперлипидемия.

В изпитването фаза 2 PACE (вж. точка 5.1) с минимално проследяване 64 месеца артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честоти, свързани с възникване в хода на лечението) са наблюдавани съответно при 13%, 9% и 11% от пациентите, лекувани с Iclusig. Като цяло, артериални оклузивни нежелани реакции са наблюдавани при 25% от пациентите, лекувани с Iclusig в

изпитването фаза 2 PACE, като сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 20% от пациентите. Някои пациенти са имали повече от един вид събитие. Медианата на времето до появата на първите сърдечнo-съдови, мозъчно-съдови и периферно-съдови артериални оклузивни събития са съответно 351, 611 и 605 дни в изпитването PACE. При 6% от пациентите са наблюдавани венозни тромбоемболични реакции (честоти, свързани с възникване в хода на лечението).

В изпитването фаза 2 OPTIC (вж. точка 5.1) с медиана на продължителността на проследяване 77,9 месеца артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честоти, свързани с възникване в хода на лечението) са наблюдавани съответно при 5,3%, 4,3% и 4,3% от пациентите, лекувани с Iclusig (кохорта на 45 mg). Като цяло, артериални оклузивни нежелани реакции са наблюдавани при 13,8% от пациентите, лекувани с Iclusig (кохорта на 45 mg), като сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 8,5% от пациентите (кохорта на 45 mg). Медианата на времето до първа поява на сърдечно-съдови, мозъчно-съдови и периферно-съдови артериални оклузивни събития е съответно 473, 356 и 108 дни в изпитването OPTIC. От 94 пациенти в OPTIC (кохорта на

45 mg), 1 пациент е получил венозна тромбоемболична реакция.

В изпитването фаза 3 PhALLCON (вж. точка 5.1) с медиана на продължителността на проследяване 20,43 месеца артериални оклузивни нежелани реакции по отношение на съдовете на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове (честота на възникване в хода на лечението) са наблюдавани съответно при 1,2%, 0,6% и 0,6% от пациентите, лекувани с понатиниб в комбинация с химиотерапия. При 12% от пациентите, получавали понатиниб в комбинация с химиотерапия в проучването PhALLCON, са наблюдавани венозни тромбоемболични събития.

Миелосупресия

В проучването PACE е имало чести съобщения за миелосупресия при всички популации пациенти.

Честотата на тромбоцитопения, неутропения и анемия степен 3 или 4 е била по-висока при пациенти с ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ, отколкото при пациенти с ХФ-ХМЛ (вж.

Таблица 11). Съобщения за миелосупресия е имало при пациенти с нормални изходни лабораторни стойности, както и при пациенти с предварително съществуващи лабораторни отклонения.

Прекъсването поради миелосупресия е нечесто (тромбоцитопения 4 %, неутропения < 1% и анемия < 1%).

Събития на миелосупресия са съобщени при 83% от пациентите, лекувани с понатиниб в проучването PhALLCON, 63% от пациентите, лекувани с понатиниб в проучването OPTIC (кохорта на 45 mg) и 60% от пациентите, лекувани с понатиниб в проучването PACE.

Хепатотоксичност

Събития на хепатотоксичност са възникнали при 64% от пациентите, получавали понатиниб в комбинация с химиотерапия в проучването PhALLCON, при 28% от пациентите, лекувани с понатиниб в проучването OPTIC (кохорта на 45 mg), и 30% от пациентите, лекувани с понатиниб в проучването РАСЕ (вж. точка 4.4).

Реактивация на хепатит В

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (TKI). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход (вж. точка 4.4).

Тежки кожни нежелани реакции (ТКНР)

Тежки кожни реакции (като синдром на Stevens-Johnson) са съобщени при някои BCR-ABL тирозин киназни инхибитори. Пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават незабавно подозирани кожни реакции, особено ако са свързани с образуване на мехури, лющене на кожата, засягане на лигавиците или системни симптоми.

Таблица 11 Честота на клинично значими лабораторни отклонения степен 3/4* при

≥ 2% от пациентите във всяка група по заболяване от изпитването фаза 2 (N = 449): минимален период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента пациенти

Лабораторно изследване	Всички пациенти (N = 449) (%)	ХФ-ХМЛ (N = 270) (%)	ФА-ХМЛ (N = 85)(%)	БФ-ХМЛ/Ph+ О ЛЛ(N = 94)(%)
Хематология
Тромбоцитопения (понижен брой тромбоцити)	40	35	49	46
Неутропения (понижен брой ANC)	34	23	52	52
Левкопения (понижен бройWBC)	25	12	37	53
Анемия (понижен Hgb)	20	8	31	46
Лимфопения	17	10	25	28
Биохимия
Повишена липаза	14	14	13	14
Понижен фосфор	10	10	13	9
Повишена глюкоза	7	8	13	1
Повишена АЛАТ	6	4	8	7
Понижен натрий	5	6	6	2
Повишена АСАТ	4	3	5	3
Повишена амилаза	4	4	4	3
Понижен калий	2	< 1	6	2
Повишен калий	2	2	1	3
Повишена алкална фосфатаза	2	2	4	2
Билирубин	1	< 1	2	1
Понижен калций	1	< 1	2	1
АЛАТ = аланин аминотрансфераза, ANC = абсолютен брой неутрофили, АСАТ = аспартат аминотрансфераза, Hgb = хемоглобин, WBC = брой на бели кръвни клетки.*Съобщавани с използване на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 4.0.

Педиатрична популация

Безопасността на монотерапията с понатиниб при педиатрични пациенти е оценена в открито проучване фаза 1/2 с едно рамо, което включва 61 педиатрични участници (на възраст ≥ 1 до

< 18 години) с рецидивиращи или рефрактерни видове левкемия, лимфом или солидни тумори (вж. точка 5.1). Наблюдаваният профил на безопасност на монотерапията с понатиниб при педиатрични пациенти е като цяло сходен с наблюдавания при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

В клиничните изпитвания е имало изолирани съобщения за непреднамерено предозиране на Iclisug. Единични дози от 165 mg и изчислени 540 mg при двама пациенти не са довели до никакви клинично значими нежелани реакции. Многократно прилагани дози от 90 mg дневно за 12 дни при един пациент са довели до пневмония, системен възпалителен отговор, предсърдно мъждене и асимптоматичен умерен перикарден излив. Лечението е било прекъснато, събитията

са отшумели и приложението на Iclusig е било възобновено с доза 45 mg веднъж дневно. В случай на предозиране на Iclusig пациентът трябва да се наблюдава и да се прилага подходящо поддържащо лечение.

Фармакологични свойства - Iclusig 45 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01EA05

Механизъм на действие

Понатиниб е мощен широкоспектърен инхибитор на BCR-ABL със структурни елементи, включително тройна връзка въглерод-въглерод, които позволяват свързване с висок афинитет към нативни BCR-ABL и мутантни форми на ABL киназата.

Фармакодинамични ефекти

Понатиниб инхибира тирозин киназната активност на ABL и T315I мутантни ABL със стойности на IC⁵⁰ съответно 0,4 и 2,0 nM. В клетъчни тестове понатиниб показва преодоляване на резистентността към иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, медиирана от мутации на домейна на BCR-ABL киназа. В предклинични проучвания за мутагенеза 40 nM е концентрацията на понатиниб, определена като достатъчна за инхибиране на жизнеността на клетки, експресиращи всички тествани BCR-ABL мутантни форми с > 50% (включително T315I) и за потискане на възникването на мутантни клонове. В клетъчно базиран ускорен тест за мутагенеза не е открита мутация на BCR-ABL, която би могла да допринесе за резистентност към 40 nM понатиниб.

Понатиниб е довел до свиване на тумора и по-продължителна преживяемост при мишки, носители на тумори, експресиращи нативни или T315I мутантни BCR-ABL.

При дози, равни на или по-високи от 30 mg, плазмените стационарни най-ниски концентрации на понатиниб обичайно надвишават 21 ng/ml (40 nM). При дози, равни на или по-високи от

15 mg, 32 от 34 пациенти (94%) са демонстрирали ≥ 50% редукция на CRK- подобно (CRKL) фосфорилиране, биомаркер за инхибиране на BCR-ABL, в мононуклеарните клетки от периферната кръв.

Понатиниб инхибира активността на други клинично значими кинази със стойности на IC⁵⁰ под 20 nM и е демонстрирал клетъчна активност срещу RET, FLT3 и KIT и членове на фамилиите кинази FGFR, PDGFR и VEGFR.

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът на Iclusig да причинява удължаване на QT-интервала е оценен при 39 пациенти с левкемия, които са получили по 30 mg, 45 mg или 60 mg Iclusig веднъж дневно. Серийни трикратни ЕКГ са регистрирани на изходно ниво и в стационарно състояние с цел оценяване на ефекта на понатиниб върху QT-интервала. В проучването не са открити клинично значими промени в средния QTc-интервал (т.е. > 20 ms) от изходното ниво. Освен това фармакокинетични/фармакодинамични модели не показват връзка експозиция-ефект, с изчислена средна промяна на QTcF 6,4 ms (горен доверителен интервал –0,9 ms) при C^max за групата на 60 mg.

Клинична ефикасност и безопасност

Пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са били лекувани преди с други тирозинкиназни инхибитори (TKI) или имат мутация Т315I.

Изпитване PACE

Безопасността и ефикасността на Iclusig при пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са показали резистентност или непоносимост към предхождаща терапия с тирозинкиназен инхибитор (TKI), са оценени в открито, международно, многоцентрово изпитване с едно рамо. При всички пациенти е прилаган 45 mg Iclusig веднъж дневно с възможност за намаляване на дозата и

прекъсване на приложението, последвано от възобновяване и ново повишаване на дозата. Пациентите са причислявани към една от шест кохорти въз основа на фазата на заболяването (ХФ-ХМЛ; ФА-ХМЛ или БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ), резистентността или непоносимостта (R/I) към дазатиниб или нилотиниб, и наличието на мутацията T315I.

Резистентността при ХФ-ХМЛ е дефинирана като неуспех да се постигне или пълен хематологичен отговор (към 3-ия месец), малък цитогенетичен отговор (към 6-ия месец) или голям цитогенетичен отговор (към 12-ия месец) на лечение с дазатиниб или нилотиниб.

Пациенти с ХФ-ХМЛ, при които е имало загуба на отговор или възникване на мутация в киназния домейн при липса на пълен цитогенетичен отговор или прогресия до ФА-ХМЛ или БФ-ХМЛ, в който и да било момент на лечението с дазатиниб или нилотиниб, също са считани за резистентни. Резистентността при ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е дефинирана като неуспех да се постигне голям хематологичен отговор (ФА-ХМЛ към 3-ия месец, БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ към 1-ия месец), загуба на голям хематологичен отговор (към всеки момент), или възникване на мутация в киназния домейн при липса на голям хематологичен отговор на лечение с дазатиниб или нилотиниб.

Непоносимостта е дефинирана като прекратяване на приложението на дазатиниб или нилотиниб поради токсичност, въпреки оптималното лечение при липса на пълен цитогенетичен отговор за пациентите с ХФ-ХМЛ или голям хематологичен отговор за пациентите с ФА-ХМЛ, БФ-ХМЛ или Ph+ ОЛЛ.

Първичната крайна точка за ефикасност при ХФ-ХМЛ е голям цитогенетичен отговор (MCyR), което включва пълен и частичен цитогенетичен отговор (CCyR и PCyR) до 12 месеца.

Вторичните крайни точки за ефикасност при ХФ-ХМЛ са пълен хематологичен отговор (CHR) и голям молекулярен отговор (MMR).

Първичната крайна точка за ефикасност при ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е голям хематологичен отговор (MaHR), дефиниран като пълен хематологичен отговор (CHR) или липса на данни за левкемия (NEL). Вторичните крайни точки за ефикасност при ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ са MCyR и MMR.

За всички пациенти допълнителните вторични крайни точки за ефикасност включват: потвърден MCyR, време до отговор, продължителност на отговор, преживяемост без прогресия и обща преживяемост. Освен това са проведени post-hoc анализи за оценка на връзката на краткосрочните резултати за цитогенетичния (MCyR) и молекулярния (MMR) отговор с дългосрочните резултати за PFS и OS, поддържането на отговора (MCyR и MMR) след намаляване на дозата, както и за PFS и OS според статуса на артериалното оклузивно събитие.

Изпитването включва 449 пациенти, от които 444 са били подходящи за анализ: 267 пациенти с ХФ-ХМЛ (R/I кохорта: n = 203, T315I кохорта: n = 64), 83 пациенти с AP-CML (R/I кохорта:

n = 65, T315I кохорта: n = 18), 62 пациенти с БФ-ХМЛ (R/I кохорта: n = 38, T315I кохорта: n = 24) и 32 с Ph+ ОЛЛ (R/I кохорта: n = 10, T315I кохорта: n = 22). Предхождащ MCyR или

по-добър (MCyR, MMR или CMR) към дазатиниб или нилотиниб е постигнат само при 26% от пациентите с ХФ-ХМЛ и предхождащ MaHR или по-добър (MaHR, MCyR, MMR или CMR) е постигнат само при съответно 21% от пациентите с ФА-ХМЛ и 24% от пациентите с

БФ-ХМЛ/Ph+ОЛЛ. Изходните демографски характеристики са описани в Таблица 12 по-долу.

Таблица 12 Демографски данни и характеристики на заболяването за изпитване PACE

Характеристики на пациента при включване	Обща популация за безопасностN = 449
Възраст
Медиана, години (диапазон)	59 (18 - 94)
Пол, n (%)
Мъже	238 (53%)
Раса, n (%)
Азиатци	59 (13%)
Чернокожи/афро-американци	25 (6%)
Бели	352 (78%)
Други	13 (3%)
Функционален статус по ECOG, n (%)
ECOG = 0 или 1	414 (92%)
История на заболяването
Медиана на времето от диагнозата до първата доза, години (диапазон)	6,09 (0,33 - 28,47)
Резистентност към предходна TKI терапия ^а*, n (%)	374 (88%)
Предходна TKI терапия – брой схеми, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
BCR-ABL мутация, открита при включване, n (%)^б
Няма	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)
Съпътстващи заболявания
Хипертония	159 (35%)
Диабет	57 (13%)
Хиперхолестеролемия	100 (22%)
Анамнеза за исхемична болест на сърцето	67 (15%)
а* от 427 пациенти, съобщаващи за предходна TKI терапия с дазатиниб или нилотинибб От пациентите с една или повече мутации в BCR-ABL киназния домейн, открити при включването; открити са 37 уникални мутации.

Като цяло 55% от пациентите са имали една или повече мутации в BCR-ABL киназния домейн при включване, с най-често срещани: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) и F359V (4%). При 67% от пациентите с ХФ-ХМЛ в R/I кохортата не са открити мутации при включване в проучването.

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 13, Таблица 14 и Таблица 15.

Таблица 13 Ефикасност на Iclusig при пациенти с ХМЛ в хронична фаза, при които е налице резистентност или непоносимост

	Общо (N = 267)	Резистентност или непоносимост
	Общо (N = 267)	R/Iкохорта (N = 203)	T315Iкохорта (N = 64)
Цитогенетичен отговор
Голям(MCyR) ^a%(95% ДИ)	55%(49-62)	51%(44-58)	70%(58-81)
Пълен (CCyR)%(95% ДИ)	46%(40-52)	40%(33-47)	66%(53-77)
Голям молекулярен отговор б %(95% ДИ)	40%(35-47)	35%(28-42)	58%(45-70)
a Първична крайна точка за кохортите с ХФ-ХМЛ е MCyR, който комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки) цитогенетичен отговор.б Измерени в периферна кръв. Дефинира се като съотношение ≤ 0,1% на BCR-ABL към ABL транскрипти по международната скала (International Scale, IS) (т.е. ≤ 0,1% BCR-ABLIS; пациентите трябва да имат транскрипт b2a2/b3a2 (p210)), в периферна кръв, измерени чрез количествена полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (qRT PCR).Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Пациенти с ХФ-ХМЛ, които са получили по-малко предходни TKI терапии, са постигнали

по-високи цитогенетични, хематологични и молекулярни отговори. От пациентите с ХФ-ХМЛ, лекувани преди това с една, две, три или четири предходни TKI, съответно 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) и 58% (7/12) са постигнали MCyR при лечение с Iclusig. Медианата на интензитета на дозата е 28 mg/ден или 63% от очакваната доза 45 mg.

От пациентите с ХФ-ХМЛ, които не са имали открита мутация при включването, 49% (66/136) са постигнали McyR.

За вяка мутация на BCR-ABL, открита при повече от един пациент с ХФ-ХМЛ при включването, след лечение с Iclusig е постигнат MCyR.

При пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MCyR, медианата на времето до MCyR е

2,8 месеца (диапазон: 1,6 до 11,3 месеца), а при пациентите, постигнали MMR, медианата на времето до MMR е 5,5 месеца (диапазон: 1,8 до 55,5 месеца). Към момента на актуализирано съобщаване с минимален период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента пациенти, медианите на продължителност на MCyR и MMR все още не са били достигнати. Въз основа на изчисления по метода на Kaplan-Meier, 82% (95% ДИ: [74%–88%]) от пациентите с ХФ-ХМЛ (медиана на продължителност на лечението: 32,2 месеца), които са постигнали MCyR, се очаква да запазят този отговор към 48-ия месец, и 61% (95% ДИ: [51%-70%]) от пациентите с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MMR, се очаква да запазят този отговор към 36-ия месец. Вероятността за всички пациенти с ХФ-ХМЛ, поддържащи MCyR и MMR, не се е променила допълнително, когато анализът е удължен до 5 години.

При минимален период на проследяване 64 месеца при 3,4% (9/267) от пациентите с ХФ-ХМЛ заболяването се трансформира във ФА-ХМЛ или БФ-ХМЛ.

Като цяло при пациенти с ХФ-ХМЛ (N = 267), както и при пациенти с ХФ-ХМЛ R/I кохорта А (N = 203) и T315I кохорта В (N = 64), медианата на общата преживяемост все още не е достигната. За цялата група със заболяване ХФ-ХМЛ вероятността за оцеляване при 2, 3, 4 и 5 години се оценява съответно като 86,0%, 81,2%, 76,9% и 73,3%, както е показано на Фигура 1.

Фигура 1 – Оценка на Kaplan-Meier за общата преживяемост при популация с ХФ-ХМЛ (лекувана популация)

Пациентите с ХФ-ХМЛ, постигнали MCyR или MMR отговор в рамките на първата година от лечението имат статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) и общата преживяемост (OS) в сравнение с пациентите, които не са достигнали съответните етапи на лечението. MCyR на 3-месечния етап корелира силно и статистически значимо с PFS и OS (съответно р < 0,0001 и р = 0,0006). Статистическа значимост е постигната в корелацията на PFS и OS с MCyR на 12-месечния етап (съответно р = 0,0001 и р = 0,0012).

Таблица 14 Ефикасност на Iclusig при пациенти с ХМЛ в напреднала фаза, при които е налице резистентност или непоносимост

	ХМЛ във фаза на акселерация			ХМЛ в бластна фаза
	Общо (N = 83)	Резистентност или непоносимост		Общо (N = 62)	Резистентностили непоносимост
	Общо (N = 83)	R/I кохорт а(N = 65)	T315Iкохорта (N = 18)	Общо (N = 62)	R/I кохорт а(N = 38)	T315Iкохорт а(N = 24)
Степен на хематологичен отговор
Голям^a (MaHR)%(95% ДИ)	57%(45-68)	57%(44-69)	56%(31-79)	31%(20–44)	32%(18–49)	29%(13–51)
Пълен^б (CHR)%(95% ДИ)	51%(39-62)	49%(37-62)	56%(31-79)	21%(12-33)	24%(11-40)	17%(5-37)
Голям цитогенетичен отговорв%(95% ДИ)	39%(28-50)	34%(23-47)	56%(31-79)	23%(13-35)	18%(8-34)	29%(13-51)
a Първична крайна точка за кохортите с ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е MaHR, който комбинира пълни хематологични отговори и липса на данни за левкемия.б CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥ 1 000/mm3, тромбоцити ≥ 100 000/mm3, липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤ 5%, < 5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили < 5% в периферната кръв, без екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия).в MCyR комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки) цитогенетичен отговор.Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Медианата на интензитета на дозата е 32 mg/ден при пациенти в ускорената фаза на ХМЛ.

Таблица 15 Ефикасност на Iclusig при пациенти с Ph+ ОЛЛ, които са резистентни или проявяват непоносимост

	Общо (N = 32)	Резистентни или с непоносимост
	Общо (N = 32)	R/I кохорта (N = 10)	T315Iкохорта (N = 22)
Степен на хематологиченотговор
Голям^a (MaHR)%(95% ДИ)	41%(24-59)	50%(19-81)	36%(17-59)
Пълен^б (CHR)%(95% ДИ)	34%(19-53)	40%(12-74)	32%(14-55)
Голям цитогенетичен отговорв%(95% ДИ)	47%(29-65)	60%(26-88)	41%(21-64)
a Първична крайна точка за кохортите с ФА-ХМЛ и БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ е MaHR, който комбинира пълни хематологични отговори и липса на данни за левкемия.б CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥ 1 000/mm3, тромбоцити ≥ 100 000/mm3, липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤ 5%, < 5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили < 5% в периферната кръв, без екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия).в MCyR комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1 % до 35 % Ph+ клетки) цитогенетичен отговор.Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г.

Медианата на интензитета на дозата е 44 mg/ден при пациенти в бластната фаза на ХМЛ/Ph+ ОЛЛ.

Медианата на времето до MaHR при пациенти с ФА-ХМЛ, БФ-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ е съответно 0,7 месеца (диапазон: 0,4 до 5,8 месеца), 1,0 месеца (диапазон: 0,4 до 3,7 месеца) и 0,7 месеца (диапазон: 0,4 до 5,5 месеца). Към момента на актуализираното съобщаване с минимален период на проследяване 64 месеца за всички лекувани в момента пациенти, медианата на продължителност на MaHR при пациентите с ФА-ХМЛ (медиана на продължителност на лечението: 19,4 месеца), БФ-ХМЛ (медиана на продължителност на лечението: 2,9 месеца) и Ph+ ОЛЛ (медиана на продължителност на лечението: 2,7 месеца) е изчислена съответно на 12,9 месеца (диапазон: 1,2 до 68,4 месеца), 6,0 месеца (диапазон: 1,8 до 59,6 месеца) и

3,2 месеца (диапазон: 1,8 до 12,8 месеца).

За всички пациенти в изпитването фаза 2 PACE, връзката интензитет на дозата-безопасност показва, че има значително увеличаване на нежеланите събития степен ≥ 3 (сърдечна недостатъчност, артериална тромбоза, хипертония, тромбоцитопения, панкреатит, неутропения, обрив, повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, повишение на липазата, миелосупресия, артралгия) в дозовия диапазон от 15 до 45 mg веднъж дневно.

Заключението от анализа на връзката интензитет на дозата-безопасност в изпитването PACE фаза 2 е, че след корекция за ковариатите, общият интензитет на дозата е в значителна степен свързан с повишен риск от артериална оклузия, с коефициент на вероятност приблизително 1,6 за всеки 15 mg повишение. В допълнение, резултатите от логистичните регресионни анализи на данните от пациентите в изпитването фаза 1, предполагат връзка между системната експозиция (AUC) и възникването на артериални тромботични събития. Затова се очаква намалението на дозата да намали риска от артериални оклузивни събития, въпреки това, анализът предполага, че може да има ефект на „пренасяне“ на високите дози, който да доведе до това да трябва да минат до няколко месеца преди намалението на дозата да се прояви в намаление на риска.

Други ковариати, които показват статистически значима връзка с възникването на артериални оклузивни събития в този анализ са анамнезата за исхемия и възрастта.

Намаляване на дозата при пациенти с ХФ-ХМЛ

В изпитването фаза 2 PACE е препоръчано намаляване на дозата след нежелани събития В това изпитване са въведени допълнителни препоръки за проспективно намаляване на дозата при всички пациенти с ХФ-ХМЛ при липса на нежелани събития, с цел намаляване на риска от артериални оклузивни събития.

При минимален период на проследяване 48 месеца и приблизително 2 години след препоръката за проспективно намаляване на дозата е имало 110 лекувани пациенти с ХФ-ХМЛ. Съобщено е, че по-голямата част от тези лекувани пациенти (82/110 пациенти; 75%) са получили 15 mg при последното прилагане, докато 24/110 пациенти (22%) са получили 30 mg, а 4/110 (4%) са получили 45 mg. В края на проучването (минимален период на проследяване от 64 месеца и повече от 3 години след препоръката за проспективно намаляване на дозата) е имало

99 лекувани пациенти с ХФ-ХМЛ и 77 (78%) от тези пациенти са получили 15 mg като последна доза от проучването.

Безопасност

В изпитването фаза 2 PACE, 86 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR при доза 45 mg, 45 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR след намаляване на дозата до 30 mg, най-вече поради нежелани събития.

Артериални оклузивни събития са възникнали при 44 от тези 131 пациенти. Повечето от тези събития са възникнали при дозата, при която пациентът е постигнал MCyR; по-малко събития са възникнали след намаляване на дозата.

Таблица 16 Артериални оклузивни първи нежелани събития при пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MCyR при доза 45 mg или 30 mg (екстракция на данни от 7 април 2014 г.)

	Най-скорошна доза при възникване на първо съдово оклузивно събитие
	45 mg	30 mg	15 mg
Постигнали MCyR при 45 mg (N = 86)	19	6	0
Постигнали MCyR при 30 mg (N = 45)	1	13	5

Медианата на времето до настъпване на първите оклузивни събития по отношение на артериалните съдове на сърцето, мозъчните съдове и периферните съдове е съответно 351, 611 и 605 дни. Когато е направена корекция за експозиция, честотата на първите оклузивни събития по отношение на артериалните съдове е била най-висока в първите две години от проследяването и спада с намаляването на интензитета на дневната доза (след препоръката за проспективно намаляване на дозата). Фактори, различни от дозата, също могат да допринасят за този риск от артериална оклузия.

Ефикасност

Налични са данни от изпитването фаза 2 PACE за поддържането на отговор (MCyR и MMR) при всички пациенти с ХФ-ХМЛ, при които има намаляване на дозата по каквато и да било причина. В таблица 17 са показани тези данни за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR при 45 mg; подобни данни са налични за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR при

30 mg.

Повечето пациенти, при които има намаляване на дозата, са поддържали отговор (MCyR и MMR) за цялата продължителност на наличното към момента проследяване. Определен процент от пациентите не са имали никакво намаляване на дозата въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Таблица 17 Поддържане на отговор при пациенти с ХФ-ХМЛ, които са постигнали MCyR или MMR при доза 45 mg (данни, извлечени на 6 февруари 2017 г.)

	Постигнали MCyR при 45 mg (N = 86)		Постигнали MMR при 45 mg (N = 63)
	Брой пациенти	Поддържан MCyR	Брой пациенти	ПоддържанMMR
Без намаляване на дозата	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Намаляване на дозата само до30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 месеца намаление на 30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 месеца намаление на 30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 месеца намаление на 30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 месеца намаление на 30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 месеца намаление на 30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 месеца намаление на 30 mg	1	1 (100%)	--	--
Каквото и да било намаляване на дозата до 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 месеца намаление на 15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 месеца намаление на 15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 месеца намаление на 15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 месеца намаление на 15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 месеца намаление на 15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 месеца намаление на 15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

Антилевкемичната активност на Iclusig е оценена и в проучване фаза 1 с повишаване на дозата, което включва 65 пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ; проучването е завършено. От 43 пациенти с ХФ-ХМЛ, 31 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR с медиана на продължителност на проследяване 55,5 месеца (диапазон: 1,7 до 91,4 месеца). Към момента на съобщаване 25 пациенти с ХФ-ХМЛ са били с MCyR (не е достигната медианата на продължителност на MCyR).

Отворено, рандомизирано изпитване фаза 2 OPTIC

Безопасността и ефикасността на Iclusig са оценени в изпитването фаза 2 OPTIC – изпитване за оптимизиране на дозата. Подходящите пациенти са в хронична фаза на ХМЛ, като заболяването им се е считало за резистентно към предходни лечения най-малко с 2 киназни инхибитора или са имали T315I мутация. Резистентността в хроничната фаза на ХМЛ по време на предходно лечение с киназен инхибитор се дефинира като неуспех в постигането на пълен хематологичен отговор (до 3 месеца), незначителен цитогенетичен отговор (до 6 месеца) или голям цитогенетичен отговор (до 12 месеца), или развитие на нова мутация в BCR-ABL1 киназния домейн или нова еволюция на клона. Пациентите е трябвало да имат > 1%

BCR-ABL1^IS (чрез полимеразна верижна реакция в реално време) при включване в изпитването. Пациентите са получили една от трите начални дози: 45 mg перорално веднъж дневно, 30 mg перорално веднъж дневно или 15 mg перорално веднъж дневно. Пациентите, които са получили начална доза 45 mg или 30 mg, са имали задължително намаляване на дозата до 15 mg веднъж дневно при постигане на ≤ 1% BCR-ABL1^IS. Първичната крайна точка за ефикасност е молекулярен отговор, на базата на постигането на ≤ 1% BCR-ABL1^IS след 12 месеца. Всички пациенти достигат 12-месечната времева точка (първична крайна точка) до крайната дата на първичния анализ. Медианата на продължителността на проследяването за кохортата на 45 mg (n = 94) е 77,9 месеца (95% CI: 72,4; 84,0). По-долу са описани само резултатите за ефикасност при препоръчителната начална доза 45 mg. Общо 282 пациента са получили Iclusig: 94 са получили начална доза 45 mg, 94 са получили начална доза 30 mg, а 94 са получили начална доза 15 mg. Изходните демографски характеристики са описани в Таблица 18 за пациенти, които са получили начална доза 45 mg.

Таблица 18 Демографски характеристики и характеристики на заболяването за изпитването OPTIC

Характеристики на пациента при включването	Iclusig45 mg → 15 mg(n = 94)
Възраст
Медиана, години (диапазон)	46 (19 до 81)
Пол, n (%)
Мъж	50 (53%)
Раса, n (%)
Бял	73 (78%)
От азиатски проиход	16 (17%)
Друга/неизвестна	4 (4%)
Чернокож или афроамериканец	1 (1%)
Статус на състоянието по ECOG, Брой (%)
ECOG 0 или 1	93 (99%)
Анамнеза на заболяването
Медиана на времето от диагнозата до първата доза, години (диапазон)	5,5 (1 до 21)
Резистентен на предишна терапия с киназен инхибитор, n (%)	92 (98%)
Наличие на една или повече мутации на BCR-ABL киназен домейн, n (%)	41 (44%)
Брой предишни киназнени инхибитори, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥ 3	50 (53%)
T315I мутация на изходно ниво	25 (27%)
Съпътстващи заболявания
Хипертония	29 (31%)
Диабет	5 (5%)
Хиперхолестеролемия	3 (3%)
Анамнеза на исхемична болест на сърцето	3 (3%)

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 19.

Първичната крайна точка е достигната при пациенти, получили начална доза 45 mg.

Като цяло, 44% от пациентите са имали една или повече мутации на BCR-ABL киназен домейн при включване в проучването, като най-честата е T315I (27%). Анализът по подгрупи на база на изходния статус на мутацията T315I, показва сходни нива от ≤ 1% BCR-ABL1^IS на 2-ия месец при пациенти със и без T315I T315I (вж. Таблица 19 по-долу). Не са открити мутации при включване в проучването на 54% от пациентите, които са получили началната доза 45 mg.

При медиана на проследяване 6,5 години на пациентите в хронична фаза на ХМЛ, процентът на пациентите, претърпели трансформация на заболяването си към ускорена фаза на ХМЛ или бластна фаза на ХМЛ, е съответно 11,7% и 3,2%.

Таблица 19 Резултати за ефикасност при пациенти в хронична фаза на ХМЛ, които са получили Iclusig при начална доза 45 mg в изпитването фаза 2 OPTIC

	Iclusig45 mg → 15 mg (N = 93)(a)
Молекулярен отговор на 12-ия месец(b)
Общ процент≤ 1% BCR-ABL1IS
% (n/N)	44% (41/93)
(98,3% CI)^(c)	(32%, 57%)
Пациенти с T315I мутация
% (n/N)	44% (11/25)
(95% CI)	(24%, 65%)
Пациенти без T315I мутация
% (n/N)	44% (29/66)^(d)
(95% CI)	(32%, 57%)
Цитогенетичен отговор на 12-ия месец
Голям цитогенетичен отговор (MCyR)^(e)
% (n/N)	48% (44/91)^(f)
(95% CI)	(38%, 59%)
Пациенти с T315I мутация
% (n/N)	52% (13/25)
(95% CI)	(31%, 72%)
Пациенти без T315I мутация
% (n/N)	46% (30/65)^(g)
(95% CI)	(34%, 59%)

(a) ITT популация (N = 93), дефинирана като пациенти, които имат b2a2/b3a2 BCR ABL1 транскрипти.

(b) Първичната крайна точка е ≤ 1% честота на BCR-ABL1IS след 12 месеца. Определя се като ≤ 1% съотношение на BCR ABL към ABL транскрипти по международната скала (IS) (т.е. ≤ 1% BCR-ABLIS; пациентите трябва да имат транскрипт b2a2/b3a2 (p210) в периферна кръв, измерено чрез количествена полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (qRT PCR).

(d) От 93 пациенти, двама пациенти не са имали изходна оценка на мутацията и са изключени от отчитане на отговора чрез анализ на мутацията.

(e) Вторичната крайна точка е голям цитогенетичен отговор (MCyR) след 12 месеца, който комбинира както пълен (без откриваеми Ph+ клетки), така и частичен (1% до 35% Ph+ клетки в най-малко 20 метафази) цитогенетични отговор.

(f) Анализът се основава на ITT цитогенетична популация (N = 91), дефинирана като пациенти, които са имали цитогенетична оценка на изходно ниво с най-малко 20 изследвани метафази. Един пациент, който е имал пълен цитогенетичен отговор на изходно ниво, е изключен от анализа.

(g) От 91 пациенти, един пациент не е имал оценка на мутацията на изходното ниво и е изключен от отчитане на отговора чрез анализ на мутацията.

Вторичните крайни точки за ефикасност включват пълен цитогенетичен отговор (CCyR) след 12 месеца, голям молекулярен отговор (MMR) след 12 и 24 месеца, пълен хематологичен отговор след 3 месеца, време до отговор, продължителност на отговора, поддържане на отговора, преживяемост без прогресия (ПБП) и обща преживяемост (ОП). Допълнителната оценка включва степента на молекулярен отговор при всяко посещение на пациент на интервали от 3 месеца в продължение на 36 месеца въз основа на постигането на ≤ 1%

BCR-ABL1^IS.

На 12-ия месец 34% (32/93) и 17% (16/93) от пациентите са постигнали съответно CCyR и MMR. На 24-ия месец 34% (18/75) от пациентите са постигнали MMR. Медианата на продължителността на MMR все още не е достигната.
Медианата на продължителността на лечението с понатиниб е 31 месеца.
От 45 пациенти, които са имали намаляване на дозата от 45 mg до 15 mg след постигане на

≤ 1% BCR-ABL1^IS, 25 пациенти (55,6%) са поддържали отговора си при намалената доза в продължение на поне 1 година. От тези 25 пациенти 16 пациенти (64%) са поддържали отговора при 15 mg в продължение на повече от 60 месеца. Медианата на продължителността на отговора (MR2) не е достигната. Вероятността за поддържане на MR2 след 60 месеца е съответно 68,8% (95% CI 53,9, 79,8).
Степента на молекулярен отговор (≤ 1% BCR-ABL^IS) до 60-ия месец е 64,0% (95% CI 42,5, 82,0) при пациенти с мутация T315I и 59,1% (95% CI 46,3, 71,0) при пациенти без мутация T315I.
Степента на молекулярен отговор (≤ 1% BCR-ABL1^IS) след 12 месеца е по-ниска сред пациентите, които са получавали предходно лечение с ≤ 2 инхибитори на тирозин киназата (TKI) в сравнение с пациенти, които са получавали предходно лечение с ≥ 3 TKI (40% спрямо 48%, съответно).

Пациенти с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ Изпитване PhALLCON

Ефикасността на Iclusig в комбинация с химиотерапия с намален интензитет, последвана от лечение с Iclusig като монотерапия, е оценена във PhALLCON – рандомизирано, активно-контролирано, многоцентрово, открито изпитване.

Отговарящите на критериите за участие пациенти са имали новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Рандомизацията е била стратифицирана по възраст към момента на прилагане на индукционната терапия (18 до < 45 години; ≥ 45 до < 60 години; и ≥ 60 години). Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Iclusig 30 mg перорално веднъж дневно или иматиниб 600 mg перорално веднъж дневно в комбинация с 20 цикъла химиотерапия по схема, последвани от Iclusig или иматиниб като монотерапия. Дозата Iclusig е била намалена до 15 mg веднъж дневно след края на фазата на индукционна терапия и постигането на отрицателен за MRD пълен отговор. Ако в който и да е момент пациентът е показвал загуба на отрицателен за MRD отговор след намаление на дозата въз основа на отговора до 15 mg, е било разрешено повторно повишаване на дозата до 30 mg веднъж дневно. Само пациенти, постигнали пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно възстановяване (CRi) с отрицателен за MRD резултат в края на фазата на индукционна терапия, са можели да продължат да получават изпитваното лечение по преценка на изследователя.

Фази и схеми на проучването
- Фаза на индукционна терапия: Пациентите са получавали начална доза Iclusig 30 mg перорално веднъж дневно или начална доза иматиниб 600 mg перорално веднъж дневно в рамките на три 28-дневни цикъла. Дозата е прилагана от ден 1 до ден 28 в цикли от 1 до 3 при схема на лечение в комбинация с:
  - винкристин: 1,4 mg/m², прилаган интравенозно в дни 1 и 14; като максималната доза е 2 mg и
  - дексаметазон: пациентите на възраст < 60 години са получавали 40 mg перорално в дни от 1 до 4 и в дни от 11 до 14. Пациентите на възраст ≥ 60 години: 20 mg перорално в дни 1 до 4 и в дни 11 до 14.
- Фаза на консолидираща терапия (с редуване на метотрексат и цитарабин): Пациентите са получавали Iclusig в рамките на шест 28-дневни цикъла при начална доза – последната доза от фазата на индукционна терапия; модифицирана доза въз основа на отрицателен за MRD CR или иматиниб с начална доза – последната доза от фазата на индукционна терапия. Дозата е прилагана от ден 1 до ден 28 в цикли от 4 до 9 при схема на лечение в комбинация с:
  - метотрексат: Пациенти на възраст < 60 години са получавали 1 000 mg/m² интравенозно в ден 1 в рамките на 24 часа. Пациенти на възраст ≥ 60 години са получавали 250 mg/m² интравенозно в ден 1 в рамките на 24 часа. Спасително лекарство: фолинова киселина. Цикли на проучването 4, 6 и 8.
  - цитарабин: Пациенти на възраст < 60 години са получавали 1 000 mg/m² на всеки 12 часа интравенозно в дни 1, 3 и 5 в рамките на 2 часа. Пациенти на възраст
    
    ≥ 60 години са получавали 250 mg/m² на всеки 12 часа интравенозно в дни 1, 3 и 5 в
    
    рамките на 2 часа. Цикли на проучването 5, 7 и 9.
- Фаза на поддържаща терапия: Пациентите са получавали Iclusig в рамките на единадесет 28-дневни цикъла при начална доза – последната доза от фазата на консолидираща терапия; модифицирана доза въз основа на отрицателен за MRD пълен отговор или иматиниб с начална доза – последната доза от фазата на консолидираща
  
  терапия. Дозата е прилагана от ден 1 до ден 28 в цикли от 10 до 20 при схема на лечение в комбинация с:
  - винкристин: 1,4 mg/m², инжектиран интравенозно в рамките на повече от 1 минута в ден 1 във всеки цикъл от фазата на поддържаща терапия; 1 инжекция/месец, при максимална доза 2 mg и
  - преднизон: Пациенти на възраст < 60 години: 200 mg/ден, прилагани перорално в дни от 1 до 5. Пациенти на възраст ≥ 60 до 69 години: 100 mg/ден, прилагани перорално в дни от 1 до 5. Пациенти на възраст ≥ 70 години: 50 mg/ден, прилагани перорално в дни от 1 до 5.

След 20 цикъла Iclusig или иматиниб в комбинация с химиотерапия пациентите са продължили да получават Iclusig (21%) или иматиниб (9%) като монотерапия до настъпване на рецидив след пълна ремисия (CR), прогресия на заболяването (PD), преминаване към терапия чрез трансплантация на хемопоетични стволови клетки (haemopoetic stem cell transplantation, HSCT), алтернативна терапия или неприемлива токсичност. Демографските данни на рандомизираната популация на изходно ниво са описани в Таблица 20.

Таблица 20 Демографски данни и характеристики на заболяването за проучване PhALLCON

Характеристики на пациента при включване	Iclusig30 mg → 15 mg с химиотерапия(N = 164)	Иматиниб600 mgс химиотерапия(N = 81)
Възраст (години)
Медиана, години (диапазон)	54 (19 до 82)	52 (19 до 75)
Възрастова група(a), n (%)
18 до < 45 години	58 (35%)	29 (36%)
45 до < 60 години	45 (27%)	22 (27%)
≥ 60 години	61 (37%)	30 (37%)
Пол, n (%)
Жени	90 (55%)	43 (53%)
Раса, n (%)
Бели	104 (63%)	62 (77%)
Не е съобщена	28 (17%)	2 (3%)
Азиатци	20 (12%)	11 (14%)
Чернокожи или афроамериканци	9 (5%)	4 (5%)
Функционален статус по ECOG, n (%)
0	72 (44%)	33 (41%)
1	85 (52%)	43 (53%)
2	7 (4%)	5 (6%)
История на заболяването
Наличие на доминантни BCR-ABL1 варианти p190 или p210, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Без екстрамедуларно заболяване, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Медиана, брой на бели кръвни клетки^(б) (диапазон)	4,37 (0,4 до 197)	3,21 (0,2 до 81)
Медиана, костномозъчни левкемични бласти (%)	80%	75%
Съпътстващи заболявания, n (%)
Хипертония	58 (35%)	30 (37%)
Диабет	39 (24%)	24 (30%)
Дислипидемия	29 (18%)	23 (28%)

(a) Рандомизацията е стратифицирана по възраст (от 18 до < 45 години; ≥ 45 до < 60 години; и ≥ 60 години)

(б) Брой на белите кръвни клетки (х 10^9/l)

Основният измерител на резултатите за ефикасност е отрицателният за MRD пълен отговор в края на индукционната терапия; отрицателният за MRD отговор е дефиниран като ≤ 0,01% BCR-ABL1 съгласно изследванията на централна лаборатория. Статусът по отношение на CR е дефиниран като наличие на < 5% бласти в костния мозък и липса на екстрамедуларно

заболяване с хематологично възстановяване в продължение на най-малко 4 седмици по преценка на изследователя.

Популацията от пациенти за анализ за отрицателен за MRD пълен отговор и молекулярен отговор включва 232 рандомизирани пациенти с доминантен BCR-ABL1 вариант р190 или р210 съгласно изследванията на централна лаборатория (154 пациенти в групата на Iclusig и 78 в групата на иматиниб).

Ключовият вторичен измерител на резултатите за ефикасност, преживяемост без събития (EFS), е дефиниран като времето от рандомизацията до първата поява на някое от следните събития: непостигане на CR в края на индукционната терапия, рецидив след CR или смърт по всякаква причина. Популацията от пациенти за EFS включва 245 рандомизирани пациенти в популацията intent-to-treat (ITT) с 164 рандомизирани пациенти в групата на Iclusig (включително 1 пациент, който е починал поради COVID, преди да получи първата си доза) и 81 рандомизирани пациенти в групата на иматиниб, освен ако не е посочено друго.

Общият процент на претърпелите HSCT е 34% (56/164) в групата на Iclusig спрямо 48% (39/81) в групата на иматиниб.

Медианата на продължителност на проследяването за обща преживяемост е 20,43 месеца (95% CI: 18,39, 23,93) в групата на Iclusig и 18,14 месеца (95% CI: 13,86, 24,25) в групата на иматиниб.

Проучването демонстрира статистически значимо по-висока честота на отрицателен за MRD пълен отговор в края на индукционната терапия при пациентите, рандомизирани в групата на Iclusig в сравнение с групата на иматиниб.

Към датата на заключване на базата данни резултатите за ключовия вторичен измерител на резултатите за ефикасност – EFS са били недостатъчни – 33,5% от изискваните за окончателния анализ събития (34/164 събития в групата на Iclusig и 24/81 събития в групата на иматиниб).

Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 21.

Таблица 21 Резултати за ефикасност при пациенти с Ph+ ОЛЛ в проучването PhALLCON^(a)

	Iclusig30 mg → 15 mg с химиотерапия(N = 154)	Imatinib600 mgс химиотерапия(N = 78)
Отрицателен за MRD пълен отговор(б) в края на фазата на индукционна терапия
Постигнат в края на индукционната терапия % (n/N)	34,4% (53/154)	16,7% (13/78)
Разлика в риска (95% CI)^(в)	0,18 (0,06, 0,29)
p-стойност^(г)	0,0021
Относителен риск (95% CI)^(д)	2,06 (1,19, 3,56)

MRD: минимално остатъчно заболяване; CR: пълен отговор; МR: молекулярен отговор; BCR-ABL1: регион на клъстер на прекъсванията-Abelson.

(a) Въз основа на 232 рандомизирани пациенти, които са имали доминантен BCR-ABL1 вариант p190 или p210, както е определено от изследванията на централна лаборатория на изходно ниво.

(б) Отрицателен за MRD пълен отговор се дефинира като делът на пациентите, постигнали отрицателен за MRD пълен отговор (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 или неоткриваеми BCR-ABL1 транскрипти в комплементарната ДНК с ≥ 10 000 ABL1 транскрипти и отговарящи на критериите за пълен отговор).

(в) Разлика и 95% CI: ICLUSIG с коригиран риск – иматиниб с коригиран риск и неговият 95% CI.

(г) p-стойността се основава на хи-квадрат теста на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), със стратификация според стратите на рандомизация (по възраст): от 18 до < 45 години, ≥ 45 до < 60 години, и ≥ 60 години.

(д) Коригиран относителен риск и 95% CI въз основа на метода на CMH, както е дефинирано в бележка под линия [г].

Педиатрична популация

ХФ-ХМЛ

В открито проучване фаза 1/2 с едно рамо (проучване 102) при педиатричната популация са оценени поносимостта, безопасността, фармакокинетиката (ФК)/фармакодинамиката (ФД) и ефикасността на перорален понатиниб при 61 педиатрични участници (на възраст ≥ 1 дo

< 18 години) с рецидивиращи или рефрактерни видове левкемия, лимфом или солидни тумори и с разширена кохорта за ХФ-ХМЛ.

Общо 10 пациенти на възраст от 6 до < 18 години с ХФ-ХМЛ, които са резистентни или имат непоносимост към най-малко 1 предходна терапия с BCR-ABL TKI или имат мутация T315I в киназния домейн, са получили лечение с понатиниб.

При участници с ХФ-ХМЛ медианата на експозиция на понатиниб е 533 дни (диапазон: 72,

1 100), а медианата на средната дневна доза е 40,59 mg.

Първичната крайна точка за ефикасност при участници с ХФ-ХМЛ е MCyR на месец 12 , оценен чрез конвенционална цитогенетика или по FISH. Вторичните крайни точки са CHR на месец 6, CCyR на месец 12, голям молекулярен отговор (major molecular response, MMR) на месец 12, време до отговор (time to response, TTR), продължителност на отговора (duration of response, DoR), PFS и OS.

Всички участници (100%) с ХФ-ХМЛ са получавали преди лечение с BCR-ABL TKI.

При тези участници честотата на голям цитогенетичен отговор (major cytogenetic response rate, MCyR) на месец 12 е 90,0%. Пълният хематологичен отговор (complete hematologic response, CHR) на месец 6 е 90%. Медианата на времето до получаването на цитогенетичен отговор (cytogenetic response, CyR) е 1 месец, а до голям отговор (major response, MR) е 2,83 месеца.

Профилът на клинична ефикасност и безопасност на понатиниб при педиатричната популация с ХФ-ХМЛ е сходен с наблюдавания при популацията възрастни с ХФ-ХМЛ.

Ph+ ОЛЛ

В открито, многоцентрово проучване фаза 1/2 с едно рамо (проучване 1501) при

11 педиатрични пациенти на възраст 9 – 17 години са оценени безопасността, поносимостта, ФК и ефикасността на понатиниб в комбинация с химиотерапия с няколко лекарствени продукта за лечение на Ph+ ОЛЛ при деца с Ph+ ОЛЛ, положителна за Филаделфийска хромозома остра левкемия със смесен фенотип (Ph+ ОЛСФ) или подобно на Ph+ ОЛЛ заболяване, при които е възникнал рецидив или резистентност или непоносимост към най-малко 1 предходна терапия с BCR-ABL TKI, или Ph+ ОЛЛ с Т315I мутация.

Проучването при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна Ph+ ОЛЛ, лекувани с понатиниб в комбинация с интензивна индукционна химиотерапевтична схема с

4 лекарствени продукта (PEG-аспарагиназа, даунорубицин, дексаметазон и винкристин) показва, че комбинацията понатиниб веднъж дневно с интензивна химиотерапевтична схема с 4 лекарствени средства не се понася при тези пациенти.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Пикови концентрации на понатиниб се наблюдават приблизително 4 часа след перорално приложение. В рамките на диапазона от клинично значими дози, оценявани при пациенти (15 mg до 60 mg), понатиниб показва дозово пропорционални повишения на C^max и AUC. Средно геометричните (CV %) C^max и AUC^(0-τ) стойности за експозицията, постигнати за понатиниб 45 mg дневно при стационарно състояние, са съответно 77 ng/ml (50%) и

1 296 ng•час/ml (48%). След прием на храна с високо и ниско съдържание на мазнини, плазмените експозиции на понатиниб (C^max и AUC) не са различни от тази при прием на гладно. Iclusig може да се приема със или без храна. Едновременното приложение на Iclusig с мощен

инхибитор на секрецията на стомашна киселина води до малко намаление на C^max без намаление на AUC^0-∞ на понатиниб.

Разпределение

Понатиниб се свързва във висока степен (> 99%) с плазмените протеини in vitro. Съотношението кръв/плазма за понатиниб е 0,96. Понатиниб не се измества при съпътстващо приложение на ибупрофен, нифедипин, пропранолол, салицилова киселина или варфарин. При дневни дози 45 mg, средно геометричният (CV %) привиден обем на разпределение в стационарно състояние е 1 101 l (94%), което предполага, че понатиниб се разпределя екстензивно в екстраваскуларното пространство. In vitro проучвания показват, че понатиниб или не е субстрат, или е слаб субстрат както на P-gp, така и на протеина на резистентност към рак на гърдата BCRP. Понатиниб не е субстрат на полипептидите OATP1B1, OATP1B3, транспортиращи човешки органични аниони и транспортера на органични катиони OCT-1.

Биотрансформация

Понатиниб се метаболизира до неактивна карбоксилна киселина чрез естерази и/или амидази и се метаболизира чрез CYP3A4 до N-десметил метаболит, който е 4 пъти по-слабо активен от понатиниб. Карбоксилната киселина и N-десметил метаболитът представляват съответно 58% и 2% от циркулиращия понатиниб.

В терапевтични серумни концентрации понатиниб не инхибира OATP1B1 или OATP1B3, OCT1 или OCT2, транспортерите на органични аниони OAT1 или OAT3 или експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) in vitro. Поради това е малко вероятно да се получат клинични лекарствени взаимодействия в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на субстратите на тези транспортери. In vitro проучвания показват, че клинични лекарствени взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP2D6.

Едно in vitro проучване с човешки хепатоцити показва, че клинични лекарствени взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирана индукция на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.

Елиминиране

След единична и многократно приложена доза 45 mg Iclusig, терминалният елиминационен полуживот на понатиниб е 22 часа, а стационарно състояние обикновено се постига в рамките на 1 седмица непрекъснато приложение. При прием на доза веднъж дневно плазмената експозиция на понатиниб се повишава приблизително 1,5-кратно между първата доза и стационарното състояние. Въпреки че плазмената експозиция на понатиниб се повишава до нива на стационарно състояние при непрекъснато приложение на дози, популационният фармакокинетичен анализ предвижда ограничено повишаване на привидния клирънс след перорално приложение в рамките на първите две седмици на непрекъснато приложение на дози, което не се счита за клинично значимо. Понатиниб се елиминира основно чрез фекалиите. След единична перорална доза [¹⁴C]-маркиран понатиниб, приблизително 87% от радиоактивната доза се възстановява във фекалиите и приблизително 5% - в урината.

Непромененият понатиниб представлява съответно 24% и < 1% от приложената доза във фекалиите и урината, а остатъкът от дозата са неговите метаболити.

Бъбречно увреждане

Iclusig не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане. Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб, но възможността умерено или тежко бъбречно увреждане да повлияе на чернодробното елиминиране не е установена (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Единична доза 30 mg понатиниб е приложена на пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане и на здрави доброволци с нормална чернодробна функция. C^max на понатиниб е сравнима при пациенти с леко чернодробно увреждане и при здравите доброволци с нормална чернодробна функция. При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане,

C^max и AUC^0-∞ на понатиниб са по-ниски, а плазменият елиминационен полуживот на понатиниб е по-дълъг при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, но не клинично значимо различен от този при здрави доброволци с нормална чернодробна функция.

In vitro данните не показват разлика в свързването с плазмените протеини в проби от плазма на здрави индивиди и индивиди с чернодробно увреждане (леко, умерено и тежко). В сравнение със здрави доброволци с нормална чернодробна функция не са наблюдавани големи разлики във ФК на понатиниб при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане. Не се налага намаляване на началната доза на Iclusig при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Iclusig на пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Iclusig не е проучван при дози над 30 mg при пациенти с чернодробно увреждане (класове A, B и C по скалата на Childs-Pugh).

Присъщи фактори, влияещи върху фармакокинетиката на понатиниб

Не са провеждани специални проучвания за оценка на ефектите на пола, възрастта, расата и телесното тегло върху фармакокинетиката на понатиниб. Интегриран популационен фармакокинетичен анализ, извършен за понатиниб, предполага, че възрастта може да е прогностична за вариабилността на привидния перорален клирънс на понатиниб (CL/F). Полът, расата и телесното тегло не са прогностични за обясняване на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетиката на понатиниб.

Педиатрична популация

След прилагането на понатиниб при 61 педиатрични пациенти веднъж дневно с доза, определена въз основа на телесното тегло, е установено, че експозицията на понатиниб в стационарно състояние е съпоставима с наблюдаваната при възрастни пациенти, лекувани с 45 mg веднъж дневно. Фармакокинетичната експозиция на понатиниб след многократно прилагане при педиатричните пациенти на възраст от 6 години до < 12 години изглежда съпоставима с тази на пациентите на възраст ≥ 12 години до < 18 години.

Фармацевтични данни - Iclusig 45 mg

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза

Натриев нишестен гликолат

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Таблетна обвивка Талк

Макрогол Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171)

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

4 години

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Бутилката съдържа един запечатан контейнер, в който е поставен сушител молекулно сито. Съхранявайте контейнера в бутилката

Вид и съдържание на опаковката

Iclusig 15 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30, 60 или 180 филмирани таблетки, заедно с едно пластмасово контейнерче, което съдържа сушител молекулно сито.

Iclusig 30 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30 филмирани таблетки, заедно с едно пластмасово контейнерче, което съдържа сушител молекулно сито.

Iclusig 45 mg филмирани таблетки

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с капачки на винт, съдържащи 30 или 90 филмирани таблетки, заедно с едно пластмасово контейнерче, което съдържа сушител молекулно сито.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.