BESPONSA 1 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - BESPONSA 1 mg
BESPONSA е показан като монотерапия за лечение на възрастни с рецидивираща или рефрактерна CD22-положителна прекурсорна В-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ). Пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ трябва да са претърпели неуспех с лечението с поне 1 инхибитор на тирозин киназа (tyrosine kinase inhibitor, ТКИ).
BESPONSA е показан като монотерапия за лечение на педиатрични пациенти на възраст 1 и повече години с CD22-положителна прекурсорна В-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ): при първи рецидив след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplant, HSCT); след първия рецидив при пациенти със заболяване с много висок риск (вж. точка 5.1); след втори или по- нататъшен рецидив и при тези с рефрактерно заболяване. Пациенти с положително за Филаделфийска хромозома (Ph+) заболяване трябва да са изчерпали съответните възможности за BCR-ABL таргетно лечение.
BESPONSA трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на противораково лечение и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация. Когато се обмисля употребата на BESPONSA като лечение за рецидивираща или рефрактерна В-клетъчна ОЛЛ, преди започване на лечението се изисква положителен резултат за CD22 > 0%, получен с използване на валидиран и чувствителен тест (вж. точка 5.1).
При пациентите с циркулиращи лимфобласти, циторедукция с комбинация на хидроксиурея, стероиди и/или винкристин до брой на периферните бласти ≤ 10 000/mm3 се препоръчва преди първата доза.
Преди приложение се препоръчва премедикация с кортикостероиди, антипиретици и антихистамини (вж. точка 4.4).
При пациентите с висок туморен товар, преди приложение се препоръчва премедикация за понижаване на нивата на пикочна киселина и хидратация (вж. точка 4.4).
Пациентите трябва да се наблюдават по време на и поне 1 час след края на инфузията за симптоми на реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).
Дозировка
BESPONSA трябва да се прилага в 3- до 4-седмични цикли.
При пациентите, които преминават към HSCT, препоръчителната продължителност на лечението е 2 цикъла. Може да се обмисли трети цикъл при пациентите, които не постигнат пълна ремисия (complete remission, CR) или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) и отрицателен резултат за минимално остатъчно заболяване (МОЗ) след 2 цикъла (вж. точка 4.4). При пациентите, които не продължават към HSCT, могат да бъдат приложени най-много 6 цикъла. При всички пациенти, които не постигнат CR/CRi в рамките на 3 цикъла, лечението трябва да се прекрати.
В таблица 1 са посочени препоръчителните схеми на прилагане.
За първия цикъл препоръчителната обща доза BESPONSA за всички пациенти е 1,8 mg/m2 на цикъл, приложена, разделена на 3, на ден 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) и 15 (0,5 mg/m2). Цикъл 1 е с продължителност 3 седмици, но може да бъде удължен до 4 седмици, ако пациентът постигне CR/CRi, и/или за да се даде възможност за възстановяване от токсичност.
За следващите цикли препоръчителната обща доза BESPONSA е 1,5 mg/m2 на цикъл, приложена, разделена на 3, на ден 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) и 15 (0,5 mg/m2) за пациентите, които постигнат CR/CRi, или 1,8 mg/m2 на цикъл, приложена, разделена на 3, на ден 1
(0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) и 15 (0,5 mg/m2) за пациентите, които не постигнат CR/CRi. Следващите цикли са с продължителност 4 седмици.
Таблица 1. Схема на прилагане при възрастни и педиатрични пациенти за цикъл 1 и следващите цикли в зависимост от отговора към лечението
| Ден 1 | Ден 8a | Ден 15а | |
| Схема на прилагане за цикъл 1 | |||
| Всички пациенти: | |||
| Доза (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Продължителност на цикъла | 21 дниб | ||
| Схема на прилагане за следващите цикли в зависимост от отговора към лечението | |||
| Пациенти, които са постигнали CRв или CRiг: | |||
| Доза (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Продължителност на цикъла | 28 днид | ||
| Пациенти, които не са постигнали CRв или CRiг: | |||
| Доза (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Продължителност на цикъла | 28 днид | ||
Съкращения: ANC = абсолютен брой на неутрофилите; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване.
a +/- 2 дни (поддържайте най-малко 6 дни между дозите).
б За пациентите, които постигнат CR/CRi, и/или за да се даде възможност за възстановяване от токсичност, продължителността на цикъла може да бъде удължена до 28 дни (т.е. 7-дневен интервал без лечение, започващ на ден 21).
в CR се дефинира като < 5% бласти в костния мозък и липса на левкемични бласти в периферната кръв, пълно възстановяване на броя кръвни клетки в периферната кръв (тромбоцити ≥ 100 × 109/l и ANC ≥ 1 × 109/ l) и отшумяване на екстрамедуларно заболяване.
г CRi се дефинира като < 5% бласти в костния мозък и липса на левкемични бласти в периферната кръв, непълно възстановяване на броя кръвни клетки в периферната кръв (тромбоцити < 100 × 109/l и/или ANC < 1 × 109/ l) и отшумяване на екстрамедуларно заболяване.
д 7-дневен интервал без лечение, започващ на ден 21.
Промени на дозата
Може да са необходими промени на дозата на BESPONSA въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост (вж. точка 4.4). Овладяването на някои нежелани лекарствени реакции може да изисква прекъсване на приложението и/или понижение на дозата или окончателно прекратяване на приложението на BESPONSA (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако дозата бъде понижена поради свързана с BESPONSA токсичност, не трябва да се повишава отново.
В таблица 2 и таблица 3 са представени указания за промени на дозата съответно при хематологична и нехематологична токсичност. Приложението на дозите BESPONSA в рамките на лечебния цикъл (т.е. ден 8 и/или 15) не трябва да се прекъсва поради неутропения или тромбоцитопения, но прекъсване в рамките на цикъла се препоръчва при нехематологична токсичност.
Таблица 2. Промени на дозата при хематологична токсичност в началото на цикъл на лечение (ден 1)
| Хематологична токсичност | Токсичност и промяна(ени) на дозата |
| Стойности преди лечението с BESPONSA: | |
| ANC е ≥ 1 × 109/l | Ако ANC се понижи, прекъснете следващия цикъл на лечение до възстановяване на ANC до ≥ 1 × 109/l. |
| Броят на тромбоцитите е≥ 50 × 109/la | Ако броят на тромбоцитите се понижи, прекъснете следващия цикъл на лечение, докато броят им севъзстанови до ≥ 50 × 109/la. |
| ANC е < 1 × 109/l и/или броят на тромбоцитите е< 50 × 109/la | Ако ANC и/или броят на тромбоцитите се понижи, прекъснете следващия цикъл на лечение до настъпването на поне едно от долупосочените:токсичност). |
-
ANC и броят на тромбоцитите се възстановят поне до изходните нива за предходния цикъл или
-
ANC се възстанови до ≥ 1 × 109/l и броят на тромбоцитите се възстанови до ≥ 50 × 109/la или
-
стабилното или подобреното състояние (въз основа на най-скорошната оценка на костния мозък) и намалението на ANC и броя на тромбоцитите се счита, че се дължи на подлежащото заболяване (а не на свързана с BESPONSA
Съкращение: ANC = абсолютен брой на неутрофилите.
а Броят на тромбоцитите, използван за дозирането, трябва да е независим от кръвна трансфузия.
Таблица 3. Промени на дозата при нехематологична токсичност, по което и да е време на лечението
| Нехематологична токсичност | Промяна(ени) на дозата |
| VOD/SOS или друга сериозна чернодробна токсичност | Прекратете окончателно лечението (вж. точка 4.4). |
| Общ билирубин > 1,5 × ULN и AST/ALT > 2,5 × ULN | Прекъснете приложението до възстановяване на общия билирубин до ≤ 1,5 × ULN и AST/ALT до ≤ 2,5 × ULN преди всяка доза, освен ако не се дължи на болест на Gilbert или хемолиза. Прекратете окончателно лечението, ако общият билирубин не се възстанови до ≤ 1,5 × ULN или AST/ALT не се възстанови до ≤ 2,5 × ULN (вж.точка 4.4). |
| Реакция, свързана с инфузията | Прекъснете инфузията и приложете подходящо лечение. В зависимост от тежестта на свързаната с инфузията реакция, обмислете прекратяване на инфузията или прилагане на стероиди и антихистамини. При тежки илиживотозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, прекратете окончателно лечението (вж. точка 4.4). |
| Нехематологична токсичност степен ≥ 2a (свързана с BESPONSA) | Прекъснете лечението до възстановяване до степен 1 или до стойностите от преди започване на лечението преди всяко приложение. |
Съкращения: ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ULN = горна граница на нормата; VOD/SOS = венооклузивно заболяване/синдром на синусоидална обструкция.
a Степента на тежест е в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ версия 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE version 3.0).
В таблица 4 са посочени указанията за промени на дозата в зависимост от продължителността на прекъсванията на приложението поради токсичност.
Таблица 4. Промени на дозата в зависимост от продължителността на прекъсването на приложението поради токсичност
| Продължителност на прекъсването на приложението порадитоксичност | Промяна(ени) на дозата |
| < 7 дни (в рамките на цикъл) | Прекъснете следващото приложение (поддържайте най-малко 6 дни между приложенията). |
| ≥ 7 дни | Пропуснете следващата доза в рамките на цикъла. |
| ≥ 14 дни | След постигане на подходящо възстановяване, намалете общата доза с 25% за следващия цикъл. Ако е необходима допълнителна промяна на дозата, намалете броя на дозите до 2 на цикъл за следващите цикли. Ако понижението с25% на общата доза, последвано от понижение до 2 дози на цикъл, не се понася, прекратете окончателно лечението. |
| > 28 дни | Обмислете окончателно прекратяване на приложението на BESPONSA. |
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на началната доза въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на началната доза при пациентите с чернодробно увреждане,
определено чрез общ билирубин ≤ 1,5 × горната граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST)/аланин аминотрансфераза (ALT) ≤ 2,5 × ULN (вж. точка 5.2). Налична е ограничена информация за безопасност при пациентите с общ билирубин > 1,5 × ULN и AST/ALT > 2,5 × ULN преди приложението. Прекъснете приложението до възстановяване на общия билирубин до ≤ 1,5 × ULN и AST/ALT до ≤ 2,5 × ULN преди всяка доза, освен ако не се дължи на синдром на Gilbert или хемолиза. Прекратете окончателно лечението, ако общият билирубин не се възстанови до ≤ 1,5 × ULN или AST/ALT не се възстанови до ≤ 2,5 × ULN (вж. таблица 3 и точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на началната доза при пациентите с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr] съответно 60-89 ml/min, 30-59 ml/min или 15-29 ml/min) (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на BESPONSA не са проучени при пациентите с терминална бъбречна недостатъчност.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на BESPONSA при педиатрични пациенти на възраст < 1 година не са установени.
Начин на приложение
BESPONSA е предназначен за интравенозно приложение. Инфузията трябва да се приложи в продължение на 1 час. За да се намали рискът от удължаване на QT интервала, времето на инфузия трябва да се увеличи до 1,5 часа при педиатрични пациенти с телесно тегло < 35 kg. BESPONSA не бива да се прилага като интравенозно струйно вливане или болус.
Преди приложение BESPONSA трябва да се разтвори и разреди. За указания относно разтварянето и разреждането на BESPONSA преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Пациенти, при които е наблюдавано предходно потвърдено тежко или настоящо венооклузивно чернодробно заболяване/синдром на синусоидална обструкция (venoocclusive liver disease/sinusoidal obstruction syndrome, VOD/SOS).
-
Пациенти с тежко настоящо чернодробно заболяване (напр. цироза, нодуларна регенеративна хиперплазия, активен хепатит).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Хепатотоксичност, включително VOD/SOS
Съобщава се за хепатотоксичност, включително тежко, животозастрашаващо, а понякога и летално венооклузивно чернодробно заболяване/синдром на синусоидална обструкция (VOD/SOS) при пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, получаващи BESPONSA (вж. точка 4.8). BESPONSA значимо повишава риска от VOD/SOS над този на стандартните химиотерaпевтични режими в тази популация пациенти. Рискът е най-значим при пациентите, на които след това се извършва HSCT.
В подгрупите по-долу съобщената честота на VOD/SOS след HSCT е ≥ 50%:
-
пациентите, които са получили HSCT кондициониращ режим, включващ 2 алкилиращи средства;
-
пациенти на възраст ≥ 65 години и
-
пациенти със серумен билирубин ≥ ULN преди HSCT.
Използването на HSCT кондициониращи режими, включващи 2 алкилиращи средства, трябва да се избягва. Трябва да се извърши внимателна оценка на съотношението полза/риск преди прилагане на BESPONSA на пациенти, при които използването в бъдеще на HSCT кондициониращи режими, включващи 2 алкилиращи средства, вероятно ще е неизбежно.
При пациенти, при които серумният билирубин преди HSCT е ≥ ULN, HSCT след лечение с BESPONSA трябва да се извърши само след внимателна оценка на съотношението полза/риск. Ако тези пациенти преминат към HSCT, трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на VOD/SOS (вж. точка 4.2).
Други свързани с пациентите фактори, които изглеждат свързани с повишен риск от VOD/SOS след HSCT, включват предходна HSCT, възраст ≥ 55 години, анамнеза за чернодробно заболяване и/или хепатит преди лечението, по-късни линии на спасителна терапия и по-голям брой цикли на лечение.
Необходима е внимателна оценка преди прилагането на BESPONSA при пациенти с предходна HSCT. В клинични проучвания при пациентите с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, лекувани с BESPONSA, няма пациенти с извършена HSCT в рамките на предходните 4 месеца.
Преди лечение с BESPONSA трябва да се извърши внимателна оценка (напр. ултразвуково сканиране, изследване за вирусен хепатит) на пациентите с анамнеза за чернодробно заболяване, за да се изключи тежко настоящо чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).
Поради риска от VOD/SOS при пациенти, които преминават към HSCT, препоръчителната продължителност на лечението с инотузумаб озогамицин е 2 цикъла; може да се обмисли трети цикъл за тези пациенти, които не постигнат CR или CRi и отрицателен резултат за MRD след
2 цикъла (вж. точка 4.2).
Трябва да се извършва внимателно проследяване за признаци и симптоми на VOD/SOS при всички пациенти, особено след HSCT. Признаците може да включват повишения на общия билирубин, хепатомегалия (която може да е болезнена), бързо повишаване на теглото и асцит. При проследяване само на общия билирубин може да не бъдат идентифицирани всички пациенти с риск от VOD/SOS. При всички пациенти трябва да се проследяват чернодробните показатели, включващи ALT, AST, общ билирубин и алкална фосфатаза, преди и след всяка доза BESPONSA. При пациентите, при които се наблюдават отклонения в чернодробните показатели, те, както и клиничните признаци и симптоми на хепатотоксичност, трябва по-често да се проследяват. При пациентите, които преминават към HSCT, чернодробните показатели трябва да се проследяват внимателно през първия месец след HSCT, след което не толкова често, в съответствие със стандартната медицинска практика. При повишение на стойностите на чернодробните показатели може да е необходимо прекъсване на приложението, намаляване на дозата или окончателно прекратяване на приложението на BESPONSA (вж. точка 4.2).
Лечението трябва да се прекрати окончателно при поява на VOD/SOS (вж. точка 4.2). Ако се наблюдава тежко VOD/SOS, пациентът трябва да се лекува съгласно стандартната медицинска практика.
Миелосупресия/цитопении
При пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за неутропения, тромбоцитопения, анемия, левкопения, фебрилна неутропения, лимфопения и панцитопения, някои от които са били животозастрашаващи (вж. точка 4.8).
При някои от пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за усложнения, които са свързани с неутропения и тромбоцитопения (включително съответно инфекции и кървене/хеморагия) (вж. точка 4.8).
Пълната кръвна картина трябва да се проследява преди всяка доза BESPONSA и трябва да се следи за признаци и симптоми на инфекция по време на лечението и след HSCT (вж. точка 5.1), кървене/хеморагия и други ефекти на миелосупресия по време на лечението. Трябва да се приложат необходимите профилактични антиинфекциозни средства и да се извършат изследвания за проследяване по време и след лечението.
Лечението на тежка инфекция, кървене/хеморагия и други ефекти на миелосупресия, включително тежка неутропения или тромбоцитопения, може да изисква прекъсване на приложението, понижаване на дозата или прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
Реакции, свързани с инфузията
При пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.8).
Преди приложение се препоръчва премедикация с кортикостероиди, антипиретици и антихистамини (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно поне 1 час след края на инфузията за потенциална поява на реакции, свързани с инфузията, включително симптоми, като хипотония, топли вълни или проблеми с дишането. Ако се появи реакция, свързана с инфузията, трябва да се прекъсне инфузията и да се приложи подходящо лечение. В зависимост от тежестта на свързаната с инфузията реакция, трябва да се обмисли прекратяване на инфузията или прилагане на стероиди и антихистамини (вж. точка 4.2). При тежки или животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, трябва да се прекрати окончателно лечението (вж. точка 4.2).
Синдром на туморен лизис (TLS)
При пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за TLS, който може да е животозастрашаващ или летален (вж. точка 4.8).
При пациентите с висок туморен товар преди приложение се препоръчва премедикация за понижаване на нивата на пикочна киселина и хидратация (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на TLS и да им се прилага лечение съгласно стандартната медицинска практика.
Удължаване на QT интервала
При пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за удължаване на QT интервала (вж. точки 4.8 и 5.2).
BESPONSA трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите с анамнеза или предразположение към удължаване на QT интервала, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (вж. точка 4.5), както и при пациентите с електролитни нарушения. Трябва да се направят ЕКГ и изследвания на електролитите преди
започване на лечението и те трябва да се проследяват периодично по време на лечението (вж. точки 4.8 и 5.2).
Повишена амилаза и липаза
При възрастни и педиатрични пациенти, получаващи инотузумаб озогамицин, се съобщава за повишена амилаза и липаза (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат проследявани за повишение на амилаза и липаза. Трябва да се извърши оценка за потенциално хепатобилиарно заболяване и да се проведе лечение в съответствие със стандартната медицинска практика.
Имунизации
Безопасността на имунизациите с живи противовирусни ваксини по време на или след лечението с BESPONSA не е проучвана. Имунизация с живи противовирусни ваксини не се препоръчва в рамките на поне 2 седмици преди началото на лечението с BESPONSA, по време на лечението и до възстановяване на В лимфоцитите, след последния цикъл на лечение.
Помощни вещества
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 1 mg инотузумаб озогамицин, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт може допълнително да се приготви за приложение с разтвори, съдържащи натрий (вж. точки 4.2 и 6.6) и това трябва да се взема предвид във връзка с общия натрий от всички източници, който ще бъде приложен на пациента.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия (вж. точка 5.2).
Въз основа на in vitro данни едновременното приложение на инотузумаб озогамицин с инхибитори или индуктори на лекарство-метаболизиращите ензими цитохром P450 (CYP) или уридин дифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT) има малка вероятност да променят експозицията на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид. В допълнение на това, има малка вероятност инотузумаб озогамицин и N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид да променят експозицията на субстрати на CYP изоензимите и N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид има малка вероятност да промени експозицията на субстратите на UGT ензимите или основните лекарствени транспортери.
При пациентите, получаващи инотузумаб озогамицин, се наблюдава удължаване на QT интервала (вж. точки 4.4). Поради това едновременната употреба на инотузумаб озогамицин с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала или индуцират Torsades de Pointes, трябва да се обмисли внимателно. Трябва да се проследява QT интервала при комбинации на такива лекарствени продукти (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да избягват забременяване, докато им се прилага BESPONSA.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с BESPONSA и поне 8 месеца след последната доза. Мъжете, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с BESPONSA и поне 5 седмици след последната доза.
Бременност
Липсват данни при бременни жени, използващи инотузумаб озогамицин. Въз основа на неклиничните данни за безопасност, инотузумаб озогамицин може да предизвика ембриофетално увреждане, когато се прилага при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
BESPONSA не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не превишава потенциалните рискове за фетуса. При бременните жени или пациентките, които забременеят, докато получават инотузумаб озогамицин, или лекуваните пациенти от мъжки пол като партньори на бременни жени, трябва да се оцени потенциалният риск за фетуса.
Кърмене
Липсват данни за наличието на инотузумаб озогамицин или неговите метаболити в кърмата, ефектите върху кърмачето или производството на кърма. Поради потенциала за нежелани реакции при кърмачето, жените не трябва да кърмят по време на лечението с BESPONSA и поне 2 месеца след последната доза (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Въз основа на неклиничните данни, фертилитетът при мъжете и жените може да се компрометира от лечението с инотузумаб озогамицин (вж. точка 5.3). Липсва информация относно фертилитета при пациенти. Както мъжете, така и жените трябва да потърсят съвет за запазване на фертилитета преди лечението.
BESPONSA има умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите могат да усетят умора по време на лечението с BESPONSA (вж. точка 4.8). Поради това се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност при възрастни пациенти
Най-честите (≥ 20%) нежелани реакции при възрастни пациенти са тромбоцитопения (51%), неутропения (49%), инфекция (48%), анемия (36%), левкопения (35%), умора (35%), кървене
(33%), пирексия (32%), гадене (31%), главоболие (28%), фебрилна неутропения (26%), повишени трансаминази (26%), болка в корема (23%), повишена гама-глутамилтрансфераза (21%) и хипербилирубинемия (21%).
При възрастни пациенти, които получават BESPONSA, най-честите (≥ 2%) сериозни нежелани реакции са инфекция (23%), фебрилна неутропения (11%), кървене (5%), коремна болка (3%),
пирексия (3%), VOD/SOS (2%) и умора (2%). Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 5 са представени нежелани реакции, съобщени при възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, получавали BESPONSA.
Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас (СОК) и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 5. Нежелани реакции, съобщени при възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ , получавали BESPONSA
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекцияa (48%) (включва сепсис и бактериемия) [17%], гъбична инфекция [9%], инфекция на долните дихателни пътища [12%], инфекция на горните дихателни пътища [12%],бактериална инфекция [1%],вирусна инфекция [7%],стомашно-чревна инфекция [4%], кожна инфекция [4%] | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Фебрилна неутропения (26%)Неутропения (49%)Тромбоцитопения (51%)Левкопения (35%)Лимфопения (18%)Анемия (36%) | Панцитопенияб (2%) |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност (1%) | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит (12%) | Синдром на туморен лизис (2%)Хиперурекемия (4%) |
| Нарушения на нервната система | Главоболие (28%) | |
| Съдови нарушения | Хеморагияв (33%) (включва кървене в централната нервна система [1%], кървене в горните отдели на стомашно-чревния тракт [6%], кървене в долните отдели на стомашно-чревния тракт [4%],епистаксис [15%]) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка (23%)Повръщане (15%)Диария (17%)Гадене (31%)Стоматит (13%)Запек (17%) | Асцит (4%)Раздуване на корема (6%) |
| Хепатобилиарни нарушения | Хипербилирубинемия (21%)Повишени трансаминази (26%)Повишена GGT (21%) | VOD/SOS (3% [преди HSCT]г) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия (32%)Умора (35%)Втрисане (11%) |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести |
| Изследвания | Повишена алкална фосфатаза (13%) | Удължен QT интервал на ЕКГ (1%)Повишена амилаза (5%)Повишена липаза (9%) |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията (10%) |
Нежеланите реакции включват появяващи се по време на лечението събития по каквато и да е причина, появили се на или след ден 1 на цикъл 1 в рамките на 42 дни след последната доза на BESPONSA, но преди започване на ново противораково лечение (включително HSCT).
Предпочитаните термини са получени чрез използване на Медицински речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) версия 19.1.
Съкращения: ALL = остра лимфобластна левкемия; VOD/SOS = венооклузивно чернодробно заболяване/синдром на синусоидална обструкция; ЕКГ = електрокардиограма;
GGT = гама-глутамилтрансфераза; HSCT = трансплантация на хемопоетични стволови клетки.
а „Инфекция“ включва и други видове инфекции (11%). Забележка: пациентите може да са имали > 1 вид инфекция
б „Панцитопения“ включва следните съобщени предпочитани термини: костномозъчна недостатъчност, фебрилна костномозъчна аплазия и панцитопения.
в „Кървене“ включва и други видове кървене (17%). Забележка: пациентите може да са имали > 1 вид кървене.
г „VOD/SOS“ включва 1 допълнителен пациент с VOD, появило се на ден 56 без подлагане на HSCT. VOD/SOS се съобщава също при 18 пациенти след последващ HSCT.
Резюме на профила на безопасност при педиатрични пациенти
BESPONSA е оценен при 53 педиатрични пациенти на възраст ≥ 1 и < 18 години с рецидивираща или рефрактерна CD22-положителна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ в кохортите на проучване ITCC-059 фаза 1 и фаза 2 (вж. точка 5.1).
Най-честите (> 30%) нежелани реакции в педиатричното проучване (N = 53) са тромбоцитопения (51%), пирексия (49%), анемия (45%), повръщане (45%), неутропения (40%),
инфекция (38%), хеморагия (36%), левкопения (32%) и гадене (32%).
Най-честите (≥ 2%) сериозни нежелани реакции в педиатричното проучване са фебрилна неутропения (15%), VOD (15%) и инфекция (13%).
В кохорта 3 на изпитването ITCC-059 фаза 2 тридесет и петима пациенти с много висок риск с първи рецидив на прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ са имали поне 1 нежелано събитие ≥ степен 3. Най-честото нехематологично нежелано събитие е повишена температура (57%). Съобщени са 4 случая на SOS при 23 трансплантирани пациенти (17,4%) (вж. точка 5.1).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 6 са представени нежеланите реакции, съобщени при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, получавали BESPONSA.
Нежеланите реакции са представени по СОК и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 6. Нежелани реакции, съобщени при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, получавали BESPONSA
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекцияa** (38%) | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения (51%)Анемия (45%)Неутропенияб (40%)Левкопенияв (32%)Фебрилна неутропения (26%)Лимфопенияг (13%) | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит (11%) Синдром на туморен лизис(11%) | |
| Нарушения на нервната система | Главоболиед (21%) | |
| Съдови нарушения | Хеморагияе** (36%) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане (45%)Гадене (32%)Коремна болка (25%)Запек (19%)Стоматит** (17%)Диария (11%) | |
| Хепатобилиарни нарушения | Венооклузивно заболяванеж (15%) | Хипербилирубинемияз (9%) |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Пирексия (49%)Умораи** (17%) | Втрисане (7,5%) |
| Изследвания | Повишени трансаминазий (25%)Повишена гама-глуматамилтрансфераза (17%) | Удължен QT интервал на електрокардиограмак (1.9%) |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузиятал (8%) |
Нежеланите реакции включват появяващи се по време на лечението събития по каквато и да е причина, започнали на или след ден 1 на цикъл 1, но в рамките на 10 седмици след последната доза BESPONSA, или 1 ден преди започване на ново противораково лечение, което настъпи първо в рамките на 1 година след първата доза, независимо от причината.
Предпочитаните термини са получени чрез използване на Медицински речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) версия 25.1.
* Нежелани реакции от Фаза 1 и 2 при монотерапия, включени в таблицата
** Единично събитие
а „Инфекция“ включва всички съобщени предпочитани термини в рамките на системо-органен клас
„Инфекции и инфестации“. Те обхващат редица бактериални, вирусни и гъбични инфекции, засягащи множество органи и системи, включително тежки случаи, които прогресират до сепсис.
б „Неутропения“ включва следните предпочитани термини: неутропения и понижен брой на
неутрофилите.
в „Левкопения“ включва следните предпочитани термини: левкопения, моноцитопения и понижен брой на белите кръвни клетки.
г „Лимфопения“ включва следните предпочитани термини: лимфопения и понижен брой на лимфоцитите.
д „Главоболие“ включва следните предпочитани термини: главоболие, мигрена и синусово главоболие.
е „Хеморагия“ включва всички съобщени ПТ в рамките на тясната стандартизирана заявка по MedDRA Хеморагия (с изключение на лабораторните термини), обхващаща различни видове кръвоизливи, засягащи множество органи и системи.
ж „Венооклузивно заболяване“ включва следните предпочитани термини: венооклузивно заболяване и
венооклузивно чернодробно заболяване.
з „Хипербилирубинемия“ включва следните предпочитани термини: повишен билирубин в кръвта и хипербилирубинемия.
и „Умора“ включва следните термини: астения и умора.
й „Повишени трансаминази“ включва следните предпочитани термини: повишена аспартат аминотрансфераза и повишена аланин аминотрансфераза, хепатоцелуларно увреждане и хипертрансаминаземия.
к Наблюдения, свързани с QT интервала, коригиран за сърдечната честота с помощта на формулата на Fridericia (QTcF), отнасящи се до максимално повишение на QTcF от изходното ниво ≥ 60 ms и максимална абсолютна стойност на QTcF по време на лечение > 500 ms без съответни кардиологични НС, са представени в „Удължаване на QT интервала“.
л „Реакция, свързана с инфузията“ включва следните предпочитани термини: реакция, свързана с инфузията, и свръхчувствителност.
Описание на избрани нежелани реакции
Хепатотоксичност, включително VOD/SOS
В основното клинично проучване при възрастни (N = 164) VOD/SOS се съобщава при 23 (14%) пациенти, включително 5 (3%) пациенти по време на лечението в проучването или при проследяването без интервенционална HSCT. От 79-те пациенти, които продължават към последваща HSCT (8, от които получават допълнително спасително лечение след терапия с BESPONSA преди продължаване към HSCT), се съобщава за VOD/SOS при 18 (23%) пациенти. Пет от 18–те събития на VOD/SOS, наблюдавани след HSCT, са летални (вж. точка 5.1).
Съобщава се за VOD/SOS до 56 дни след последната доза инотузумаб озогамицин без интервенционална HSCT. Медианата на времето от HSCT до появата на VOD/SOS е 15 дни (диапазон: 3-57 дни). От 5-имата пациенти, получили VOD/SOS по време на лечението с инотузумаб озогамицин, но без интервенционална HSCT, 2-ма пациенти са получили HSCT преди лечението с BESPONSA.
При пациентите, които продължават към HSCT след лечение с BESPONSA, VOD/SOS се съобщава при 5/11 (46%) пациенти, получили HSCT както преди, така и след лечението с BESPONSA, и 13/68 (19%) пациенти, които са получили HSCT само след лечението с BESPONSA.
По отношение на други рискови фактори VOD/ SOS се съобщава при 6/11 (55%) пациенти, получили HSCT кондициониращ режим, включващ 2 алкилиращи средства, и 9/53 (17%) пациенти, получили HSCT кондициониращ режим, включващ 1 алкилиращо средство, 7/17 (41%) пациенти, които са на възраст ≥ 55 години, и 11/62 (18%) пациенти, които са на
възраст < 55 години, и 7/12 (58%) пациенти със серумен билирубин ≥ ULN преди HSCT и 11/67 (16%) пациенти със серумен билирубин < ULN преди HSCT.
В основното проучване при възрастни (N = 164) се съобщава за хипербилирубинемия и повишени трансаминази при съответно 35 (21%) и 43 (26%) пациенти. Съобщава се за хипербилирубинемия степен ≥ 3 и повишени трансаминази при съответно 9 (6%) и
11 (7%) пациенти. Медианата на времето до поява на хипербилирубинемия и повишени трансаминази е съответно 73 дни и 29 дни.
В педиатричното проучване (N = 53) VOD се наблюдава при 8 (15%) от пациентите, лекувани с BESPONSA като монотерапия. При 26 пациенти, получили HSCT, VOD се наблюдава
при 5 (19%) пациенти.
При педиатрични пациенти отклонения в резултатите от чернодробни изследвания се наблюдават повишения на AST, ALT и билирубин в кръвта степен 3 или 4 при съответно 11/53 (21%), 11/53 (21%) и 5/53 (9%) от пациентите.
За клиничното лечение на хепатотоксичност, включително VOD/SOS, вижте точка 4.4.
Миелосупресия/цитопении
В основното проучване при възрастни (N = 164) тромбоцитопения и неутропения се съобщават при съответно 83 (51%) и 81 (49%) пациенти. Съобщава се за тромбоцитопения и неутропения степен 3 съответно при 23 (14%) и 33 (20%) пациенти. Съобщава се за тромбоцитопения и
неутропения степен 4 съответно при 46 (28%) и 45 (27%) пациенти. Фебрилна неутропения, която може да е животозастрашаваща, се съобщава при 43 (26%) пациенти.
В педиатричното проучване (N = 53) се съобщава за анемия степен 3 и фебрилна неутропения степен 3 съответно при 20 (38%) и 15 (28%) пациенти. Пониженият брой на тромбоцитите
(n = 27 [51%]) степен 4 е 22 (42%). Пониженият брой на неутрофилите (n = 21 [40%]) степен 4 е
17 (32%).
За клиничното лечение на миелосупресия/цитопении вижте точка 4.4.
Инфекции
В основното проучване при възрастни (N = 164) се съобщава за инфекции, включително сериозни инфекции, някои от които животозастрашаващи или летални, при 79 (48%) пациенти. Честотата на конкретни инфекции е: сепсис и бактериемия (17%), инфекция на долните дихателни пътища (12%), инфекция на горните дихателни пътища (12%), гъбична инфекция (9%), вирусна инфекция (7%), стомашно-чревна инфекция (4%), кожна инфекция (4%) и бактериална инфекция (1%). Съобщава се за летални инфекции, включително пневмония, неутропеничен сепсис, сепсис, септичен шок и сепсис, причинен от Pseudomonas, при
8 (5%) пациенти.
В педиатричното проучване (N = 53) 23 (43%) пациенти имат инфекции. Честотата на конкретни инфекции е: ринит степен 1/2, сепсис степен 3 и по-висока (n = 4 [8%] всяка), инфекция, свързана с изделие степен 3/4, и кожна инфекция степен 1/3 (n = 3 [6%] всяка).
За клиничното лечение на инфекциите вижте точка 4.4.
Кървене/хеморагия
В основното проучване при възрастни (N = 164) се съобщава за кървене/хеморагични събития, предимно леки по тежест, при 54 (33%) пациенти. Честотата на конкретни събития на кървене/хеморагия е: епистаксис (15%), хеморагия в горната част на стомашно-чревния тракт (6%), хеморагия в долната част на стомашно-чревния тракт (4%) и хеморагия в централната нервна система (ЦНС) (1%). Събития на кървене/хеморагия степен 3/4 се съобщават при
8/164 (5%) пациенти. Съобщава се за едно събитие на кървене/хеморагия степен 5 (интраабдоминална хеморагия).
В педиатричното проучване (N = 53) 22 (42%) пациенти имат хеморагия. Честотата на конкретни събития на кървене/хеморагия е хематом 8 (15%), хеморагия в устата 6 (11%),
епистаксис 6 (11%).
За клиничното лечение на събитията на кървене/хеморагия вижте точка 4.4.
Реакции, свързани с инфузията
В основното проучване при възрастни (N = 164) реакции, свързани с инфузията, се съобщават при 17 (10%) пациенти. Всички събития са с тежест степен ≤ 2. Реакциите, свързани с инфузията, обикновено се проявяват през цикъл 1 и скоро след края на инфузията с инотузумаб озогамицин и отзвучават спонтанно или с лечение.
В педиатричното проучване (N = 53) реакции, свързани с инфузията, се съобщават при
23 (43%) пациенти. Най-често съобщаваната реакция е пирексия (n = 17 [32%]), като всички реакции са степен 1 или 2.
За клиничното лечение на реакциите, свързани с инфузията вижте точка 4.4.
Синдром на туморен лизис (TLS)
В основното проучване при възрастни (N = 164) TLS, който може да е животозастрашаващ или летален, се съобщава при 4/164 (2%) пациенти. TLS степен 3/4 се съобщава при
3 (2%) пациенти. TLS се наблюдава скоро след края на инфузията с инотузумаб озогамицин и отзвучава след лечение.
В педиатричното проучване (N = 53) 6 (11%) пациенти имат TLS степен 3. За клиничното лечение на TLS вижте точка 4.4.
Удължаване на QT интервала
В основното проучване при възрастни (N = 164) максимално удължаване на QTcF ≥ 30 ms и
≥ 60 ms от изходното ниво е измерено съответно при 30/162 (19%) и 4/162 (3%) пациенти. Удължаване на QTcF интервала > 450 ms се наблюдава при 26/162 (16%) пациенти. При нито един пациент не се наблюдава удължаване на QTcF интервала > 500 ms. Удължаване на QT интервала степен 2 се съобщава при 2/164 (1%) пациенти. Не се съобщава за удължаване на QT интервала степен ≥ 3 или събития на torsades de pointes.
В педиатричното проучване (N = 53) удължаване на QTcF > 60 ms от изходното ниво се наблюдава при 7/49 (14%) пациенти; не се съобщава за съответни кардиологични НС. 3/52 (6%) от пациентите са с QTcF стойности > 500 ms; не се съобщава за свързани НС. В кохортите на монотерапия 1 (1,9%) участник има QT удължаване степен 1 (G1), което отзвучава в същия ден.
За периодичното проследяване на ЕКГ и нивата на електролитите вижте точка 4.4.
Повишени амилаза и липаза
В основното проучване при възрастни (N = 164) се съобщава за повишени амилаза и липаза съответно при 8 (5%) и 15 (9%) пациенти. Съобщава се за повишение на амилаза и липаза степен ≥ 3 съответно при 3 (2%) и 7 (4%) пациенти.
В педиатричното проучване (N = 53) повишение на амилаза се съобщава при 1 (2%) пациент като степен 1.
За периодичното проследяване на повишените амилаза и липаза вижте точка 4.4. Имуногенност
В клинични проучвания на инотузумаб озогамицин при пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ 7/236 (3%) пациенти са с положителен резултат при изследване за антитела срещу инотузумаб озогамицин (ADA). При никой от пациентите няма положителен резултат за неутрализиращи ADA. При пациентите с положителен резултат за ADA не се установява ефект
върху клирънса на BESPONSA въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. Броят на пациентите с положителен резултат за ADA е твърде малък за оценка на въздействието на ADA върху ефикасността и безопасността.
В клиничното проучване ITCC-059 на инотузумаб озогамицин при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ (N = 51) честотата на ADA срещу инотузумаб озогамицин е 0%.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клинични проучвания при пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ максималните единични и многократни дози инотузумаб озогамицин са съответно 0,8 mg/m2 и 1,8 mg/m2 на цикъл, приложени, разделени на 3, на ден 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) и 15 (0,5 mg/m2) (вж. точка 4.2). Предозирането може да доведе до нежелани реакции, които съответстват на реакциите, наблюдавани при препоръчителната терапевтична доза (вж. точка 4.8).
В случай на предозиране инфузията трябва да се прекъсне временно и пациентите трябва да се наблюдават за чернодробна и хематологична токсичност (вж. точка 4.2). Възобновяването на BESPONSA в подходящата терапевтична доза трябва да се обмисли, когато отзвучат всички прояви на токсичност.
Фармакологични свойства - BESPONSA 1 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, моноклонални антитела и конюгати на лекарствени антитела, CD22 (клъстери на диференциация 22) инхибитори, ATC код: L01FB01
Механизъм на действие
Инотузумаб озогамицин е ADC, състоящ се от моноклонално антитяло, насочено към CD22, което е ковалентно свързано с N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид. Инотузумаб е хуманизирано антитяло, представляващо имуноглобулин клас G подтип 4 (IgG4), което специфично разпознава човешките CD22. Малката молекула, N-ацетил-гама-калихеамицин, е цитотоксична.
N-ацетил-гама-калихеамицин е ковалентно свързан към антитялото чрез киселинно-разцепващ се линкер. Неклиничните данни предполагат, че противораковото действие на BESPONSA се дължи на свързването на ADC към CD22-експресиращи клетки, последвано от интернализиране на ADC-CD22 комплекса и интрацелуларно освобождаване на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид чрез хидролитично разцепване на линкера. Активирането на
N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид индуцира разкъсването на двойноверижната ДНК, с което се индуцира спиране на клетъчния цикъл и апоптоза.
Клинична ефикасност и безопасност
Пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, получили 1 или 2 предходни схеми на лечение за ОЛЛ - проучване 1
Безопасността и ефикасността на BESPONSA при пациенти с рецидивираща или рефрактерна CD22-положителна ОЛЛ са оценени в открито, международно, многоцентрово, проучване фаза 3 (проучване 1), в което пациентите са рандомизирани да получават BESPONSA (N = 164 [164 получили лечение]) или химиотерапия по избор на изследователя (N = 162 [143 получили лечение]), по-специално флударабин плюс цитарабин плюс гранулоцит-колониостимулиращ фактор (FLAG) (N = 102 [93 получили лечение]), митоксантрон/цитарабин (MXN/Ara-C) (N=38 [33 получили лечение]), или високи дози цитарабин (HIDAC) (N = 22 [17 получили лечение]).
Пациентите, отговарящи на критериите, са ≥ 18 години с отрицателна за Филаделфийска хромозома (Ph-) или Ph+ рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна CD22-положителна ОЛЛ.
Експресията на CD22 е оценена с използване на флоуцитометрия на костномозъчен аспират. При пациентите с неподходяща проба от костномозъчен аспират е изследвана проба от периферна кръв. Като алтернативен начин, експресията на CD22 е оценена с използване на имунохистохимично изследване при пациентите с неподходящ костномозъчен аспират и недостатъчно количество циркулиращи бласти.
В клиничното проучване, чувствителността на някои изследвания на място е по-ниска от тази на изследването в централната лаборатория. По тази причина трябва да се използват само валидирани изследвания с доказана висока чувствителност.
Изисква се всички пациенти да имат ≥ 5% костномозъчни бласти и да са получили 1 или 2 предходни индукционни химиотерапевтични режима за ОЛЛ. При пациентите с Ph+ прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ се изисква да имат неуспешно лечение с поне 1 ТКИ от второ или трето поколение и стандартна химиотерапия. В таблица 1 (вж. точка 4.2) е представенa схема на прилагане, използванa за лечение на пациентите.
Съставните първични крайни точки са CR/CRi, оценена от заслепена независима комисия за оценка на крайните точки (endpoint adjudication committee, EAC), и обща преживяемост (overall survival, OS). Вторичните крайни точки включват отрицателен резултат за MRD, продължителност на ремисията (duration of remission, DoR), честота на HSCT и преживяемост без прогресия (progression‑free survival, PFS). Първичният анализ на отрицателните резултати за CR/CRi и MRD е проведен за първоначално рандомизираните 218 пациенти, а анализът на OS, PFS, DoR и честота на HSCT е извършен за всичките 326 рандомизирани пациенти.
От всички 326 рандомизирани пациенти (ITT популация), 215 (66%) пациенти получават 1 предходен режим на лечение и 108 (33%) пациенти получават 2 предходни режима на лечение за ОЛЛ. Медианата на възрастта е 47 години (диапазон: 18-79 години), 206 (63%) от пациентите имат продължителност на първа ремисия < 12 месеца, и 55 (17%) от пациентите са претърпели HSCT преди да получат BESPONSA или химиотерапия по избор на изследователя. Като цяло 2-те терапевтични групи са балансирани по отношение на изходните демографски характеристики и тези на заболяването. Общо 276 (85%) пациенти са с Ph- ОЛЛ. От 49 (15%) пациенти с Ph+ ОЛЛ, 4 пациенти не са получавали предишен TКИ, 28 пациенти са получили 1 предходен TКИ, и 17 пациенти са получили 2 предходни TКИ. Най-често получаваният TКИ е дазатиниб (42 пациенти), последван от иматиниб (24 пациенти).
Изходните характеристики са сходни при първоначално рандомизираните 218 пациенти.
От 326 пациенти (ITT популация), 253 пациенти имат проби, които подлежат на оценка за CD22, както от местна, така и от централна лаборатория. От централните и местните лабораторни тестове съответно 231/253 (91,3%) пациенти и 130/253 (51,4%) пациенти имат ≥ 70% CD22-положителни левкемични бласти на изходно ниво.
В таблица 7 са показани резултатите за ефикасност от това проучване.
Таблица 7. Проучване 1: Резултати за ефикасност при пациенти ≥ 18 години с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, получили 1 или 2 предходни режима на лечение за ОЛЛ
| BESPONSA (N = 109) | HIDAC, FLAG или MXN/Ara-C (N = 109) | |
| CRa/CRiб; n (%) [95% CI] | 88 (80,7%)[72,1%-87,7%] | 32 (29,4%)[21,0%-38,8%] |
| 2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| CRа; n (%) [95% CI] | 39 (35,8%)[26,8%-45,5%] | 19 (17,4%)[10,8%-25,9%] |
| 2-странна p-стойност = 0,0022 | ||
| CRiб; n (%) [95% CI] | 49 (45,0%)[35,4%-54,8%] | 13 (11,9%)[6,5%-19,5%] |
| 2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| Отрицателен резултат за MRDв за пациентите, постигнали CR/CRi;степенг (%) [95% CI] | 69/88 (78,4%)[68,4%-86,5%] | 9/32 (28,1%)[13,7%-46,7%] |
| 2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| BESPONSA (N = 164) | HIDAC, FLAG или MXN/Ara-C (N = 162) | |
| Медиана на ОS; месеци [95% CI] | 7,7[6,0 до 9,2] | 6,2[4,7 до 8,3] |
| Коефициент на риск [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] 2-странна p-стойност = 0,0210 | ||
| Медиана на PFSд,e; месеци [95% CI] | 5,0[3,9-5,8] | 1,7[1,4-2,1] |
| Коефициент на риск [95% CI] = 0,450 [0,348-0,581] 2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| Медиана на DoRж; месеци [95% CI] | 3,7[2,8 до 4,6] | 0,0 [-,-] |
| Коефициент на риск [95% CI] = 0,471 [0,366-0,606] 2-странна p-стойност < 0,0001 | ||
Съкращения: ALL = остра лимфобластна левкемия; ANC = абсолютен брой на неутрофилите; Ara-C = цитарабин; CI = доверителен интервал; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване; DoR = продължителност на ремисията; EAC = Комисия за оценка на крайните точки; FLAG = флударабин + цитарабин + гранулоцит-колониостимулиращ фактор; HIDAC = висока доза цитарабин; HSCT = трансплантация на хемопоетични стволови клетки;
ITT = цялата рандомизирана популация; MRD = минимално остатъчно заболяване;
MXN = митоксантрон; N/n = брой пациенти; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия.
а CR според EAC се дефинира като < 5% бласти в костния мозък и отсъствие на левкемични бласти в периферната кръв, пълно възстановяване на броя на кръвните клетки в периферната кръв (тромбоцити ≥ 100 × 109/l и ANC ≥ 1 × 109/l) и отзвучаване на каквото и да е екстрамедуларно заболяване.
б CRi според EAC се дефинира като < 5% бласти в костния мозък и отсъствие на левкемични бласти в периферната кръв, частично възстановяване на броя на кръвните клетки в периферната кръв (тромбоцити < 100 × 109/l и/или ANC < 1 × 109/l) и отзвучаване на каквото и да е екстрамедуларно заболяване.
в Отрицателен резултат за MRD се дефинира чрез флоуцитометрия като левкемични клетки, съставящи < 1 × 10-4 (< 0,01%) от костномозъчните нуклеирани клетки.
г Честотата се дефинира като брой на пациентите, които постигат отрицателен резултат за MRD, разделен на общия брой на пациентите, които постигат CR/CRi според оцененото от EAC.
д PFS се дефинира като времето от датата на рандомизиране до най-ранната дата на следните събития: смърт, прогресия на заболяването (включително обективна прогресия, рецидив след CR/CRi, прекратяване на лечението поради общо влошаване на здравния статус) и започване на ново индукционно лечение или посттерапевтична HSCT без постигане на CR/CRi.
е В стандартната дефиниция на PFS, определена като времето от датата на рандомизиране до най-ранната дата на следните събития: смърт, прогресивно заболяване (включително обективна
прогресия и рецидив след CR/Cri), HR е 0,568 (2-странна p-стойност = 0,0002) и медианата на PFS е 5,6 месеца и 3,7 месеца, съответно в рамото на BESPONSA и в рамото на химиотерапия по избор на изследователя.
ж Продължителността на ремисията се дефинира като времето от първия отговор на CRa или CRiб по оценка на изследователя до датата на PFS събитие или дата на цензуриране, ако не е документирано PFS събитие. Анализът е базиран на ITT популацията с пациенти без ремисия, за който е определена продължителност нула и се счита за събитие.
От първоначално рандомизираните 218 пациенти 64/88 (73%) и 21/88 (24%) от пациентите с отговор според EAC постигат CR/CRi съответно в цикли 1 и 2 в рамото на BESPONSA. Не се постига CR/CRi при допълнителни пациенти след цикъл 3 в рамото на BESPONSA.
Находките за CR/CRi и отрицателен резултат за МRD при първоначално рандомизираните 218 пациенти съответстват на тези, наблюдавани при всичките 326 рандомизирани пациенти.
При всичките 326 рандомизирани пациенти вероятността на преживяемостта след 24 месеца е 22,8% в рамото на BESPONSA и 10% в рамото на химиотерапия по избор на изследователя.
При общо 79/164 (48,2%) от пациентите в рамото на BESPONSA и 36/162 (22,2%) от пациентите в рамото на химиотерапия по избор на изследователя има последваща HSCT. Това включва 70 и 18 пациенти, съответно в рамото на BESPONSA и в рамото на химиотерапия по избор на изследователя, които преминават директно към HSCT. При пациентите, които преминават директно към HSCT, има разлика в медианата от 4,8 седмици (диапазон: 1-19 седмици) между последната доза инотузумаб озогамицин и HSCT. При пациентите, претърпели HSCT, се наблюдава подобрение в OS при BESPONSA спрямо рамото на химиотерапия по избор на изследователя. Въпреки че има по-висока честота на случаите на ранна смърт след HSCT (на ден 100) в рамото на BESPONSA, има доказателства за полза по отношение на късната преживяемост при BESPONSA. При пациенти, подложени на последваща HSCT, медианата на OS е 11,9 месеца (95% CI: 9,2; 20,6) за BESPONSA спрямо 19,8 месеца (95% CI: 14,6; 26,7) за химиотерапия по избор на изследователя. На месец 24 вероятността за преживяемост е 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) спрямо 35,5% (95% CI: 20,1; 51,3) за BESPONSA и
съответно химиотерапия по избор на изследователя. В допълнение, вероятността за преживяемост на месец 24 при пациентите с извършена последваща HSCT е 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), в сравнение с 8,0% (95% CI: 3,3; 15,3) при пациентите, на които не е извършена последваща HSCT, в рамото на BESPONSA.
BESPONSA подобрява OS спрямо химиотерапия по избор на изследователя за всички стратификационни фактори, включително продължителност на първата ремисия ≥ 12 месеца, статус по отношение на спасителна терапия 1 и възраст при рандомизирането < 55 години.
Също така има тенденция за по-добра OS с BESPONSA при пациентите с други прогностични фактори (Ph-, без предходнa HSCT, положителен изходен резултат за ≥ 90% CD22 положителни левкемични бласти на изходно ниво, без бласти в периферната кръв на изходно ниво и с хемоглобин ≥ 100 g/l на изходно ниво въз основа на експлораторни анализи). При пациентите със смесена левкемия (mixed-lineage leukaemia, MLL) с пренареждане на гени, включително t (4;11), при които като цяло има по-ниска експресия на CD22 преди лечението, има по-лош резултат по отношение на OS след лечение с BESPONSA или химиотерапия по избор на изследователя.
За съобщените от пациентите резултати повечето функционални и симптомни скорове са в полза на BESPONSA в сравнение с химиотерапията по избор на изследователя. Съобщените от пациентите резултати, измерени чрез използване на Основния въпросник за качеството на живот на Европейската организация за изследване и лечение на рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30) са значимо по-добри за BESPONSA по изчислени средни скорове след изходно ниво (съответно BESPONSA и химиотерапия по избор на изследователя) по отношение на ролева функция (64,7 спрямо 53,4, подобрение малка степен), физическа функция (75,0 спрямо 68,1, подобрение малка степен), социална функция (68,1 спрямо 59,8, подобрение средна степен) и загуба на апетит (17,6 спрямо 26,3, подобрение малка степен) в сравнение с химиотерапия по избор на
изследователя. Наблюдава се тенденция в полза на BESPONSA, подобрение в малка степен за изчислени средни скорове след изходно ниво (съответно за BESPONSA и избор на изследователя), по отношение на глобален здравен статус/качество на живот (QoL) (62,1 спрямо 57,8), когнитивна функция (85,3 спрямо 82,5), диспнея (14,7 спрямо 19,4), диария (5,9 спрямо 8,9), умора (35,0 спрямо 39,4). Наблюдава се тенденция в полза на BESPONSA за изчислените средни скорове след изходното ниво от въпросника EuroQoL 5 (EQ-5D) (съответно за BESPONSA и химиотерапия по избор на изследователя) по отношение на индекс EQ-5D (0,80 спрямо 0,76, минимално значима разлика за рак = 0,06).
Пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, които са получили 2 или повече предходни режима на лечение за ОЛЛ – проучване 2
Безопасността и ефикасността на BESPONSA са оценени в открито, многоцентрово, фаза 1/2 проучване с едно рамо (проучване 2). Пациентите, отговарящи на критериите, са ≥ 18 години с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ.
От 93 скринирани пациенти, 72 пациенти получават BESPONSA. Медианата на възрастта е 45 години (диапазон: 20-79 години); 76,4% са със ≥ 2 спасителни терапии; 31,9% са подложени на предходна HSCT и 22,2% са Ph+. Най-честите причини за прекратяване на лечението са: прогресия на заболяването/рецидив (30 [41,7%)], резистентно заболяване (4 [5,6%]); HSCT (18
[25,0%]), и нежелани реакции (13 [18,1%]).
По време на фаза 1 на проучването, 37 пациенти получават BESPONSA с обща доза 1,2 mg/m2 (N=3), 1,6 mg/m2 (N=12) или 1,8 mg/m2 (N=22). Определената препоръчителна доза BESPONSA е 1,8 mg/m2/цикъл, приложена като 0,8 mg/m2 на Ден 1 и 0,5 mg/m2 на Дни 8 и 15 от 28-дневен цикъл, с намаляване на дозата при постигане на CR/CRi.
По време на фаза 2 на проучването, пациентите трябва да са получили поне 2 предишни терапевтични схеми за ОЛЛ и пациентите с Ph+ B-клетъчна ОЛЛ трябва да са претърпели неуспех на лечението с поне 1 ТКИ. От 9-те пациенти с Ph+ B-клетъчна ОЛЛ, 1 пациент е получил 1 предшестващ ТКИ и 1 пациент не е получавал предшестващ ТКИ.
В таблица 8 са показани резултатите за ефикасност от това проучване.
Таблица 8. Проучване 2: Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 18 години с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, които са получили 2 или повече предходни режима на лечение за ОЛЛ
| BESPONSA (N = 35) | |
| CRa/CRiб; n (%) [95% CI] | 24 (68,6%)[50,7%-83,2%] |
| CRa; n (%) [95% CI] | 10 (28,6%)[14,6%-46,3%] |
| CRiб; n (%) [95% CI] | 14 (40,0%)[23,9%-57,9%] |
| Медиана DoRе; месеци [95% CI] | 2,2[1,0 – 3,8] |
| Отрицателен резултат за MRDв за пациентите, постигнали CR/CRi; степенг (%) [95% CI] | 18/24 (75%)[53,3%-90,2%] |
| Медиана на PFSд; месеци [95% CI] | 3,7[2,6 до 4,7] |
| Медиана на OS; месеци [95% CI] | 6,4[4,5 до 7,9] |
Съкращения: ALL = остра лимфобластна левкемия; ANC = абсолютен брой на неутрофилите;
CI = доверителен интервал; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване; DoR = продължителност на ремисията; HSCT = трансплантация на хемопоетични
стволови клетки; MRD = минимално остатъчно заболяване; N/n = брой пациенти; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия.
a, б, в, г, д, е За определенията вж. табл. 7 (с изключение на CR/CRi, което не е според EAC за проучване 2) По време на фаза 2 на проучването, 8/35 (22,9%) пациенти са претърпели последваща HSCT. Педиатрична популация
Проучването ITCC-059 е проведено в съответствие със съгласувания План за педиатрично изследване (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Проведено е многоцентрово, открито проучване фаза 1/2 с едно рамо, при 53 педиатрични пациенти на възраст ≥ 1 и < 18 години с рецидивираща или рефрактерна CD22-положителна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ за установяване на препоръчителна доза за фаза 2 (фаза 1) и за допълнителна оценка на ефикасността, безопасността и поносимостта на избрани дози BESPONSA като самостоятелно средство (фаза 2). В проучването са оценени
и фармакокинетиката и фармакодинамиката на BESPONSA като монотерапия (вж. точка 5.2). От 53 пациенти, включени и лекувани в кохортите във фаза 1 и фаза 2, 67,9% са от мъжки пол. Медианата на възрастта е 9 години (диапазон: 1 – 17 години), а медианата на BSA е 1,18 m2 (диапазон: 1 – 2 m2). Пациентите с поне една предходна HSCT са 12 (48%) за Стратум 1А, 14 (50%) за фаза 2 и общо 26 (49,1%).
В кохортата във фаза 1 (N = 25) са изследвани две дозови нива (начална доза 1,4 mg/m2 на цикъл и начална доза 1,8 mg/m2 на цикъл). В кохортата във фаза 2 (N = 28) пациентите са лекувани с начална доза 1,8 mg/m2 на цикъл (0,8 mg/m2 на ден 1, 0,5 mg/m2 на ден 8 и 15), последвано от понижаване на дозата до 1,5 mg/m2 на цикъл при пациентите в ремисия. В двете кохорти медианата на приложените терапевтични цикли при пациентите е 2 цикъла (диапазон: 1 до 4 цикъла). В кохортата във фаза 1 медианата на възрастта е 11 години (диапазон: 1-
16 години) и 52% от пациентите имат втора или по-висока рецидивираща B-клетъчна прекурсорна ОЛЛ. В кохортата във фаза 2 медианата на възрастта е 7,5 години (диапазон: 1-17 години) и 57% от пациентите имат два или повече рецидива на рецидивираща B-клетъчна прекурсорна ОЛЛ.
Ефикасността е оценена въз основа на честотата на обективен отговор (ORR), дефинирана като делът на пациентите с CR+CRi+CRp, в кохортата във фаза 2. Първичната цел е постигната, демонстрирайки честота на CR/CRi/CRp значително по-висока от 30% честота на нулевата хипотеза с 1-странна p-стойност < 0,0019. 22 пациенти постигат обективен отговор (CR/CRi/CRp) от 28 пациенти в групата за анализ с оценим отговор (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), с изчислена ORR 78,6% (95% CI: 59,0 – 91,7). Осемнадесет (64,3%) пациенти получават HSCT след лечението с инотузумаб озогамицин. В таблица 9 са представени допълнителни резултати за ефикасност за 28 пациенти, лекувани с BESPONSA като монотерапия.
Таблица 9. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 1 и < 18 години с рецидивираща или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ
| BESPONSA(N = 28) | |
| ORR; n (%) [95 % CI] | 22 (78,6)[59,0; 91.7] |
| CRa; n (%) | 18 (64,3%) |
| CRiб; n (%) | 3 (10,7%) |
| CRpв; n (%) | 1 (3,6%) |
| Отрицателен резултат за MRD за пациентите, постигащи CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] възоснова на поточна цитометрия | 22/22 [100% (95% CI: 84,6; 100,0)] |
| Отрицателен резултат за MRD за пациентите, постигащи CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] възоснова на RQ-PCR | 19/22 [86,4% (65,1; 97,1)] |
| Медиана на DoRг; месеци (95% CI) | 7,6 (3,3, NE) |
| Медиана на DoCRд; месеци (95% CI) | 10,7 (3,0, NE) |
Съкращения: CI = доверителен интервал; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване; CRp = пълна ремисия с непълно възстановяване на тромбоцитите; DoCR = продължителност на пълната ремисия; DoR = продължителност на ремисията;
MRD = минимално остатъчно заболяване; N/n = брой на пациентите.
a CR се дефинира като липса на данни за циркулиращи бласти или екстрамедуларно заболяване; с
< 5% бласти в костния мозък и възстановяване на броя в периферната кръв (тромбоцити > 50 000/μl и ANC > 500/μl).
б CRi се дефинира като липса на данни за циркулиращи бласти или екстрамедуларно заболяване; костен мозък с < 5% бласти (M1 костен мозък); и ANC < 500/μl или тромбоцити ≤ 50 000/μl.
в CRp се дефинира като липса на данни за циркулиращи бласти или екстрамедуларно заболяване; костен мозък с < 5% бласти (M1 костен мозък); и ANC > 500/μl, но тромбоцити ≤ 50 000/μl.
г Продължителност на ремисията се дефинира като времето между постигане на отговор (CR, CRi или CRp) след започване на лечението по проучването и документиран рецидив или смърт.
д Продължителност на пълна ремисия се дефинира като времето между постигане на пълен отговор след започване на лечението по проучването и документиран рецидив или смърт.
В кохорта 3 от проучването ITCC-059 са включени 37 пациенти с много висок риск с първи рецидив на прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, като много висок риск е определен като пациенти с високорискови генетични характеристики (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, ниска хиподиплоидия, TP53) и/или рецидив много рано (в рамките на 18 месеца след първоначалната диагноза). Пациентите са лекувани с инотузумаб озогамицин с начална доза 1,8 mg/m2 в
цикъл 1. Медианата на приложени дози/пациент е 3 (диапазон 2-9). Пациентите, получили трансплантации, са изключени от кохорта 3. От 37-те включени и лекувани пациенти, 59,5% са от мъжки пол. Медианата на възрастта е 11 години (диапазон: 1-17 години).
Честотата на ремисия след Курс 1 при високорискови пациенти с 1-ви рецидив на ОЛЛ е била ORR 68% (25/37, 95% CI: 50,2–82,0). MRD негативност (дефинирана или като ниво на MRD
< 1x10-4 чрез количествена полимеразна верижна реакция в реално време (PCR-MRD), или резултат от флоуцитометрия < 0,01%, когато PCR-MRD е отрицателна, но количественият диапазон (QR) е над 10-4), като най-добър отговор е постигнат при 49% (18/37, 95% CI: 31,9-65,6) от пациентите и при 72% (18/25, 95% CI 50,6–87,9) от отговорилите пациенти.
Седемнадесет пациенти са били в CR, 7 в CRi и 1 в CRp.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с BESPONSA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при монотерапия за лечение на педиатрични пациенти на възраст 1 и повече години с CD22-положителна прекурсорна В-клетъчна остра лимфобластна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
При пациентите с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, лекувани с инотузумаб озогамицин в препоръчителната начална доза 1,8 mg/m2/цикъл (вж. точка 4.2), експозицията в стационарно състояние се постига до цикъл 4. Средната (SD) максимална серумна концентрация (Cmax) на инотузумаб озогамицин е 308 ng/ml (362). Средната (SD) симулирана обща площ под кривата концентрация-време (AUC) на цикъл в стационарно състояние е 100 μg·ч/ml (32,9).
Разпределение
In vitro свързването на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид с плазмени протеини при хора е приблизително 97%. In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид е
субстрат на P-гликопротеин (P-gp). При хора общият обем на разпределение на инотузумаб озогамицин е приблизително 12 l.
Биотрансформация
In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид се метаболизира основно чрез неензимна редукция. При хора серумните нива на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид обикновено са под границата на количествено определяне (50 pg/ml), но при някои пациенти се получават спорадично измерими нива на неконюгиран калихеамицин до 276 pg/ml.
Елиминиране
Фармакокинетиката на инотузумаб озогамицин e добре охарактеризирана чрез двукомпартиментен модел с линеен и времево-зависим клирънс. При 234 пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ, клирънсът на инотузумаб озогамицин в стационарно състояние е 0,0333 l/час и терминалният елиминационен полуживот (t½) в края на цикъл 4 е приблизително 12,3 дни. След многократно прилагане се наблюдава 5,3 пъти кумулиране на инотузумаб озогамицин между цикъл 1 и 4.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при 765 пациенти, е доказано, че телесната повърхност повлиява значимо разпределението на инотузумаб озогамицин. Дозата на инотузумаб озогамицин се прилага въз основа на телесната повърхност (вж. точка 4.2).
Фармакокинетика при специални групи участници или пациенти Възраст, раса и пол
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта, расата и полът не повлияват значимо разпределението на инотузумаб озогамицин.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания на инотузумаб озогамицин при пациенти с чернодробно увреждане.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на 765 пациенти клирънсът на инотузумаб озогамицин при пациентите с чернодробно увреждане, дефинирано чрез категория B1 на работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) (общ билирубин ≤ ULN и
AST > ULN; N = 133) или B2 (общ билирубин > 1,0-1,5 × ULN и AST каквото и да е ниво; N = 17) е подобен на този при пациентите с нормална чернодробна функция (общ билирубин/AST ≤ ULN; N = 611) (вж. точка 4.2). При 3 пациенти с чернодробно увреждане,
дефинирано чрез категория C на NCI ODWG (общ билирубин > 1,5-3 × ULN и AST каквото и да е ниво) и 1 пациент с чернодробно увреждане, дефинирано чрез категория D на NCI ODWG (общ билирубин > 3 × ULN и AST каквото и да е ниво), клирънсът на инотузумаб озогамицин не изглежда понижен.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания на инотузумаб озогамицин при пациенти с бъбречно увреждане.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при 765 пациенти, клирънсът на инотузумаб озогамицин при пациентите с лека (CLcr 60-89 ml/min; N = 237), умерена (CLcr 30-59 ml/min; N = 122) или тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr 15-29 ml/min; N = 4) е сходен с този при пациентите с нормална бъбречна функция (CLcr ≥ 90 ml/min; N = 402) (вж.
точка 4.2). Инотузумаб озогамицин не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
При препоръчителната доза експозицията при педиатрични пациенти с ОЛЛ (на възраст ≥ 1 и
< 18 години) като цяло е сравнима с тази при възрастни пациенти с ОЛЛ. Въпреки това при педиатрични пациенти с тегло под 35 kg, се очаква повишена Cmax, което се контролира чрез удължено време на инфузия.
Сърдечна електрофизиология
Популационната фармакокинетична/фармакодинамична оценка предполага корелация между повишаващите се серумни концентрации на инотузумаб озогамицин и удължаването на QTc интервала при пациенти с ОЛЛ и нехочкинов лимфом (НХЛ). Медианата (горна граница на 95% CI) на промяната на QTcF при супратерапевтична концентрация Cmax е 3,87 ms (7,54 ms).
В рандомизирано клинично проучване при пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОЛЛ (проучване 1), максимално удължаване на QTcF интервала с ≥ 30 ms и ≥ 60 ms от изходно ниво е измерено при съответно 30/162 (19%) и 4/162 (3%) пациенти в рамото с инотузумаб озогамицин, спрямо 18/124 (15%) и 3/124 (2%) в рамото с химиотерапия по избор на изследователя. Удължаване на QTcF интервала > 450 ms и > 500 ms е наблюдавано при 26/162 (16%) и при нито един от пациентите в рамото на инотузумаб озогамицин, спрямо съответно 12/124 (10%) и 1/124 (1%) пациент в рамото на химиотерапия по избор на изследователя (вж. точка 4.8).
Фармацевтични данни - BESPONSA 1 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
5 години. Реконституиран разтвор
BESPONSA не съдържа бактериостатични консерванти. Реконституираният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако реконституираният разтвор не може да се използва незабавно, той може да се съхранява за период до 4 часа в хладилник (2 °C – 8 °C). Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
Разреден разтвор
Разреденият разтвор трябва да се използва незабавно или да се съхранява при стайна температура (20 °C – 25 °C) или в хладилник (2 °C – 8 °C). Максималното време от
разтварянето до края на прилагането трябва да бъде ≤ 8 часа, с ≤ 4 часа между разтварянето и разреждането. Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
Да се съхранява в хладилник (2 °C °– 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение след разтваряне и разреждане вижте точка 6.3.
Флакон от тъмно стъкло (тип 1) със запушалка от хлоробутилова гума и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 1 mg прах.
Всяка картонена опаковка съдържа 1 флакон.
Инструкции за разтваряне, разреждане и приложение
Използвайте подходяща асептична техника за процедурите на разтваряне и разреждане. Инотузумаб озогамицин (който е с плътност от 1,02 g/ml при 20°C) е чувствителен към светлина и трябва да се предпазва от ултравиолетова светлина по време на разтваряне, разреждане и приложение.
Максималното време от разтварянето до края на приложението трябва да бъде ≤ 8 часа, с
≤ 4 часа между разтварянето и разреждането.
Реконституиране
-
Изчислете дозата (mg) и броя на необходимите флакони BESPONSA.
-
Разтворете всеки флакон от 1 mg с 4 ml вода за инжекции, за да се получи разтвор за еднократна употреба от 0,25 mg/ml BESPONSA.
-
Завъртете внимателно флакона, за да улесните разтварянето. Да не се разклаща.
-
Проверете реконституирания разтвор за частици и промяна в цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко мътен, безцветен и практически без видими чужди частици. Не го използвайте, ако забележите частици или промяна в цвета.
-
BESPONSA не съдържа бактериостатични консерванти. Реконституираният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако реконституираният разтвор не може да се използва незабавно, той може да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C) за период до 4 часа. Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
Разреждане
-
Изтеглете необходимия обем от реконституирания разтвор от флакона(ите) за получаване на подходящата доза съгласно телесната повърхност на пациента. Да се предпазва от светлина. Изхвърлете неизползвания реконституиран разтвор BESPONSA, останал във флакона.
-
Разредете реконституирания разтвор BESPONSA с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор в подходящ инфузионен контейнер, както е посочено в таблица 10. Да се предпазва от светлина.
Таблица 10. Информация за инфузионния контейнер
Приложение с инфузионен сак Приложение със спринцовка -
За изчислени дози, по-високи от или равни на 0,5 mg
-
Уверете се, че приготвената крайна концентрация е 0,01 mg/ml до 0,1 mg/ml в общ обем 50 ml
-
За изчислени дози, по-ниски от 0,5 mg
-
Уверете се, че приготвената крайна концентрация е 0,025 mg/ml до 0,1 mg/ml в общ обем между 2 ml и 50 ml
-
-
Обърнете внимателно инфузионния контейнер, за да смесите разредения разтвор. Да не се разклаща.
-
Разреденият разтвор трябва да се използва незабавно или да се съхранява при стайна температура (20 °C – 25 °C) или в хладилник (2 °C – 8 °C). Максималното време от разтварянето до края на прилагането трябва да бъде ≤ 8 часа, с ≤ 4 часа между разтварянето и разреждането. Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
Приложение
-
Ако разреденият разтвор е съхраняван в хладилник (2 °C – 8 °C), той трябва да се остави да достигне стайна температура (20 °C – 25 °C) за приблизително 1 час преди приложение.
-
Не се изисква филтриране на разредения разтвор. Ако обаче разреденият разтвор се филтрира, се препоръчват филтри на основата на полиетерсулфон (PES), поливинилиден флуорид (PVDF) или хидрофилен полисулфон (HPS). Не използвайте филтри, изработени от найлон или смесен целулозен естер (MCE).
-
По време на инфузия предпазвайте интравенозния сак от светлина, като използвате покритие, блокиращо ултравиолетова светлина (т.е. светлокафяви, тъмнокафяви или зелени сакове или алуминиево фолио). Не е необходимо останалата част на инфузионната система да се предпазва от светлина.
-
Влейте разредения разтвор в продължение на 1 час със скорост 50 ml/ч при стайна температура (20 °C – 25 °C). Да се предпазва от светлина. Препоръчват се инфузионни системи, изработени от PVC (съдържащи DEHP или несъдържащи DEHP), полиолефин (полипропилен и/или полиетилен) или полибутадиен.
-
За приложение със спринцовка трябва да се използва спринцовкова помпа и микроинфузионна система.
Не смесвайте BESPONSA и не го прилагайте като инфузия с други лекарствени продукти.
В таблица 11 са посочени периодът на използване и условията на съхранение при разтваряне, разреждане и приложение на BESPONSA.
Таблица 11. Период на използване и условия на съхранение на разтворения и разреден разтвор BESPONSA
| Максимално време от разтваряне до края на прилагането ≤ 8 часаa | ||
| Реконституиран разтвор | Разреден разтвор | |
| След започване на разреждането | Приложение | |
| Използвайте | Използвайте разредения | Ако разреденият разтвор е съхраняван в |
| реконституирания | разтвор незабавно или | хладилник (2 °C – 8 °C), оставете го да |
| разтвор незабавно | след съхранение при | достигне стайна температура |
| или след | стайна температура | (20 °C – 25 °C) за около 1 час преди |
| съхранение в | (20 °C – 25 °C) или в | приложение. Приложете разредения |
| хладилник | хладилник (2 °C – 8 °C). | разтвор като 1-часова инфузия със |
| (2 °C – 8 °C) до | Максималното време от | скорост 50 ml/час при стайна |
| 4 часа. Да се | разтварянето до края на | температура (20 °C – 25 °C). Да се |
| предпазва от | приложението трябва да | предпазва от светлина. |
| светлина. Да не се | бъде ≤ 8 часа, с ≤ 4 часа | |
| замразява. | между разтварянето и | |
| разреждането. Да се | ||
| предпазва от светлина. Да | ||
| не се замразява. | ||
a С ≤ 4 часа между разтварянето и разреждането
Изхвърляне
BESPONSA е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.