Zelboraf 240 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zelboraf 240 mg
Вемурафениб е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за
BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом (вж. точка 5.1).
Лечението с вемурафениб трябва да се започва и провежда под наблюдението на квалифициран лекар с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест (вж. точки 4.4 и 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза вемурафениб е 960 mg (четири таблетки от 240 mg) два пъти дневно (еквивалентна на обща дневна доза от 1 920 mg). Вемурафениб може да се приема със или без храна, но винаги по един и същи начин два пъти дневно, както и да се избягва приема му на гладен стомах (вж. точка 5.2).
Продължителност на лечението
Лечението с вемурафениб трябва да продължи до прогресия на заболяването или до развитието на неприемлива токсичност (вж. таблици 1 и 2 по-долу).
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза, тя може да се приеме до 4 часа преди следващата доза, за да се спази схемата на лечение два пъти дневно. Двете дози не трябва да се приемат по едно и също време.
Повръщане
В случай на повръщане след приложение на вемурафениб, пациентът не трябва да приема допълнителна доза от лекарствения продукт, а лечението трябва да продължи както обикновено.
Коригиране на дозата
Лечението на нежелани лекарствени реакции или удължаването на QTc интервала може да наложи намаляване на дозата, временно прекъсване и/или преустановяване на лечението (вж. таблици 1 и 2). Не се препоръчват корекции на дозировката, водещи до доза под 480 mg два пъти дневно.
В случай, че пациентът развие кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК), препоръчва се продължаване на лечението без промяна на дозата на вемурафениб (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 1: Схема на промяна на дозата въз основа на степента на всяко нежелано събитие (НС)
| Степен (CTC-AE)(а) | Препоръчителна промяна на дозата |
| Степен 1 или Степен 2 (поносими) | Да се поддържа вемурафениб в доза от 960 mg два пъти дневно. |
| Степен 2 (непоносими) илиСтепен 3 | |
| 1ва поява на всяко НС степен 2 или 3 | Да се прекъсне лечението до степен 0 – 1. Да се поднови приложението с доза от 720 mg два пътидневно (или 480 mg два пъти дневно, ако дозата вече е намалявана). |
| 2ра поява на всяко НС степен 2 или 3 или персистиране след прекъсване на лечението | Да се прекъсне лечението до степен 0 – 1. Да се поднови приложението с доза от 480 mg два пъти дневно (или да се преустанови окончателно, акодозата вече е намалявана до 480 mg два пъти дневно). |
| 3та поява на всяко НС степен 2 или 3, или персистиране след2-ро намаление на дозата | Да се преустанови окончателно. |
| Степен 4 | |
| 1ва поява на всяко НС степен 4 | Да се преустанови окончателно или да се прекъсне лечението с вемурафениб до степен 0 – 1.Да се поднови приложението с доза от 480 mg два пъти дневно (или да се преустанови окончателно, ако дозата вече е намалявана до 480 mg два пъти дневно). |
| 2ра поява на всяко НС степен 4 или персистиране на всяко НС степен 4 след 1-во намаление надозата | Да се преустанови окончателно. |
(а)Интензитетът на клиничните нежелани събития се степенува според Общи критерии за терминология на нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) (CTC-AE).
При едно неконтролирано, открито клинично проучване фаза ІІ е наблюдавано зависимо от експозицията удължаване на QTс интервала при лекувани преди това пациенти с метастазирал меланом. Лечението на удължаването на QTc може да наложи специални мерки за мониториране (вж. точка 4.4).
Таблица 2: Схема на промяна на дозата въз основа на удължаването на QT интервала
| Стойност на QTc | Препоръчителна промяна на дозата |
| QTc>500 ms на изходно ниво | Не се препоръчва лечение. |
| Удължаването на QTc отговаря едновременно на стойности > 500 ms и>60 ms промяна от стойностите преди лечението | Да се преустанови окончателно. |
| 1-ва поява на QTc >500 ms по време на лечение, като промяната от стойностите преди лечението остава <60 ms | Временно да се прекъсне лечението до намаляване на QTc под 500 ms.Вижте мерки за мониториране в точка 4.4. Да се поднови приложението при 720 mg два пъти дневно (или 480 mg два пътидневно, ако дозата вече е намалявана). |
| 2-ра поява на QTc >500 ms по време на лечение, като промяната от стойностите преди лечението остава <60 ms | Временно да се прекъсне лечението до намаляване на QTc под 500 ms.Вижте мерки за мониториране в точка 4.4. Да се поднови приложението при 480 mg два пъти дневно (или да се преустанови окончателно, ако дозата вече е намаляванадо 480 mg два пъти дневно). |
| 3-та поява на QTc >500 ms по време налечение, като промяната от стойностите преди лечението остава <60 ms | Да се преустанови окончателно. |
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага специално коригиране на дозата при пациенти на възраст > 65 години.
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане има ограничени данни. Не може да бъде изключен риск от повишена експозиция при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Пациентите с тежко бъбречно увреждане трябва да се мониторират внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробно увреждане има ограничени данни. Тъй като вемурафениб се елиминира чрез черния дроб, при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане може да има повишена експозиция и трябва да се мониторират внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на вемурафениб при деца под 18-годишна възраст не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Неевропеидна раса
Безопасността и ефикасността на вемурафениб не е установена при прациенти от раса, различна от бялата. Липсват данни.
Начин на приложение
Вемурафениб е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода. Те не трябва да се дъвчат или разчупват.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест. Ефикасността и безопасността на вемурафениб не са убедително установени при пациенти с тумори, експресиращи редки BRAF мутации, различни от V600E и V600K (вж. точка 5.1). Вемурафениб не трябва да се използва при пациенти с див тип BRAF малигнен меланом.
Реакция на свръхчувствителност
Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, се съобщават във връзка с вемурафениб (вж. точки 4.3 и 4.8). Тежките реакции на свръхчувствителност може да включват синдром на Stevens-Johnson, генерализиран обрив, еритема или хипотония. При пациенти, получили тежки реакции на свръхчувствителност, лечението с вемурафениб трябва окончателно да се преустанови.
Кожни реакции
Тежки кожни реакции са докладвани в основното клинично изпитване при пациенти, приемащи вемурафениб, които включват редки случай на синдром на Stevens – Johnson и токсична епидермална некролиза. При постмаркетинговата употреба се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) във връзка с вемурафениб (вж. точка 4.8).
Пациенти, които са имали проява на тежки кожни реакции, трябва да спрат окончателно лечението с вемурафениб.
Потенциране на радиационна токсичност
Съобщавани са случаи на късни токсични прояви след облъчване и радиационна свръхчувствителност при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след лечение с вемурафениб. Повечето случаи по същество засягат кожата, но някои случаи, свързани с вътрешните органи, са имали летален изход (вж. точки 4.5 и 4.8).
Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно или след лъчетерапия.
Удължаване на QT интервала
Зависещо от експозицията удължаване на QT интервала е наблюдавано при едно неконтролирано, открито клинично проучване фаза II при вече лекувани пациенти с метастазирал меланом (вж. точка 4.8). Удължаването на QT интервала може да доведе до повишен риск от вентрикуларни аритмии, включително torsade de pointes. Лечение с вемурафениб не се препоръчва при пациенти с електролитни отклонения (включително магнезий), които не могат да се коригират, синдром на удължения QT интервал или при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала.
Електрокардиограмата (ЕКГ) и електролитите (включително магнезий) трябва да се проследяват при всички пациенти преди лечението с вемурафениб, след един месец от началото на лечението и след промяна на дозата. Препоръчва се допълнително мониториране, особено при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане, ежемесечно по време на първите 3 месеца от лечението и на всеки 3 месеца след това или по-често според клиничните показания. Започване на лечение с вемурафениб не се препоръчва при пациенти с QTc >500 милисекунди (ms). Ако по време на лечение QTc надхвърли 500 ms, лечението с вемурафениб трябва да се прекъсне временно, електролитните отклонения (включително магнезий) трябва да се коригират и сърдечните рискови фактори за удължаване на QT (напр. застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии) трябва да се контролират. Лечението трябва да се поднови след намаляване на QTc под 500 ms и при по-ниска доза, както е описано в таблица 2. Препоръчва се окончателно преустановяване на лечението с вемурафениб, ако удължаването на QTc отговаря едновременно на стойности >500 ms и >60 ms промяна от стойностите преди лечението.
Очни реакции
Съобщавани са тежки очни реакции като увеит, ирит и оклузия на ретиналните вени. Рутинно пациентите трябва да се проследяват за очни реакции.
Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)
Има съобщения за случаи на кСКК (които включват тези, класифицирани като подвид кератоакантом или смесен кератоакантом) при пациенти, лекувани с вемурафениб (вж. точка 4.8).
Препоръчва се на всички пациенти да се направи дерматологична оценка преди започване на терапията и те да се проследяват рутинно, докато се лекуват. Всички съмнителни кожни лезии трябва да се ексцизират, да се изпратят за дерматопатологична оценка и да се лекуват според местния стандарт за грижи. Предписващият лекар трябва да преглежда пациента всеки месец по време на и до 6 месеца след лечение за кСКК. Препоръчва се пациенти, които развият кСКК, да продължат лечението без коригиране на дозата. Мониторирането трябва да продължи
6 месеца след преустановяване на вемурафениб или до започване на друга антинеопластична терапия. Пациентите трябва да се инструктират да уведомяват своите лекари за появата на всякакви кожни промени.
Некожен сквамозноклетъчен карцином (не-кСКК)
Докладвани са случаи на не-кСКК по време на клиничните изпитвания, когато пациентите са приемали вемурафениб. Пациентите трябва да се подложат на преглед на главата и шията, състоящ се поне от визуално инспектиране на устната лигавица и палпация на лимфните възли преди започване на лечение и на всеки 3 месеца по време на лечението.
Освен това, на пациентите трябва да се прави компютърна томография (КТ) на гръден кош преди и на всеки 6 месеца по време на лечението.
Препоръчват се анален преглед и преглед на тазовите органи (за жени) преди и след края на лечението или когато е клинично показано.
След преустановяване на вемурафениб, проследяването за не-кСКК трябва да продължи до
6 месеца или до започване на друга антинеопластична терапия. Абнормните находки трябва да се оценяват както е клинично показано.
Новопоявил се първичен меланом
Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните изпитвания. Случаите са лекувани с ексцизия и пациентите са продължили лечението без коригиране на дозата. Трябва да се извършва проследяване за кожни лезии, както е посочено по-горе за кожен сквамозноклетъчен карцином.
Други злокачествени заболявания
Въз основа на механизма на действие, вемурафениб може да причини прогресия на тумори, свързани с RAS мутации (вж. точка 4.8). Необходимо е внимателно обмисляне на ползите и рисковете преди прилагането на вемурафениб при пациенти с предшестващ или едновременно развиващ се тумор, свързан с RAS мутация.
Панкреатит
Съобщени са случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с вемурафениб. Всяка необяснима коремна болка трябва да се изследва незабавно (включва измерване на серумното ниво на амилаза и липаза). Пациентите трябва да се проследяват много внимателно при възобновяване на лечението с вемурафениб след епизод на панкреатит.
Засягане на черния дроб
Има съобщения за чернодробно увреждане, включително случаи на тежко чернодробно увреждане с вемурафениб (вж. точка 4.8). Чернодробните ензими (трансаминази и алкална фосфатаза) и билирубин трябва да се измерват преди започване на лечение и
да се проследяват ежемесечно по време на лечението или според клиничните показания. Лабораторните отклонения трябва да се коригират с намаляване на дозата, прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Бъбречна токсичност
При приложението на вемурафениб се съобщава за бъбречна токсичност, варираща от повишение на серумния креатинин до остър интерстициален нефрит и остра тубулна некроза. Серумният креатинин трябва да се измери преди започване на лечение и да се проследява по време на лечението според клиничните показания (вж. точки 4.2 и 4.8).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с леко чернодробно увреждане, дължащо се на чернодробни матастази, без хипербилирубинемия, могат да се проследяват според общите препоръки. Налични са само много ограничени данни при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. При такива пациенти може да има повишена експозиция (вж. точка 5.2). Това налага внимателно мониториране, особено след първите няколко седмици на лечние, тъй като след продължителен период (няколко седмици) може да настъпи кумулиране. Освен това през първите три месеца се препоръчва ежемесечен ЕКГ контрол.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Има само ограничени данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациентите трябва да бъдат строго мониторирани.
Фоточувствителност
Съобщава се за лека до тежка фоточувствителност при пациенти, които са получавали вемурафениб по време на клиничните проучвания (вж. точка 4.8). Всички пациенти трябва да се съветват да избягват излагане на слънце, докато приемат вемурафениб. Докато приемат лекарствения продукт, пациентите трябва да се съветват да носят защитно облекло и да използват широкоспектърни UVA/UVB слънцезащитни средства и балсам за устни (слънцезащитен фактор ≥ 30), когато са навън, за да се предпазят от слънчево изгаряне.
При фоточувствителност от степен 2 (непоносима) или по-голяма се препоръчва промяна на дозата (вж. точка 4.2).
Kонтрактура на Dupuytren и плантарна фасциална фиброматоза
Има съобщения за случаи на контрактура на Dupuytren и плантарна фасциална фиброматоза при употреба на вемурафениб. Повечето случаи са степен 1 или 2, съобщават се обаче също и тежки, инвалидизиращи случаи на контрактура на Dupuytren (вж. точка 4.8).
Събитията трябва да се овладеят с намаляване на дозата, временно прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Ефекти на вемурафениб върху други лекарствени продукти
Вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP1A2 и да понижи плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP3A4. Не се препоръчва едновременната употреба на вемурафениб със средства, метаболизирани чрез CYP1A2 и CYP3A4, с тесен терапевтичен прозорец. Преди едновременно лечение с вемурафениб, трябва да се има предвид коригиране на дозата на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP1A2 или CYP3A4, въз основа на тяхната терапевтична ширина (вж. точки 4.5 и 4.6).
Необходимо е повишено внимание и обмисляне на допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), когато вемурафениб се използва едновременно с варфарин.
Вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp. Необходимо е повишено внимание, когато вемурафениб се прилага едновременно със субстрати на P-gp. Може да се обмисли намаляване на дозата и/или допълнително проследяване на кръвните нива на лекарствени продукти с тесен терапевтичен
индекс (NTI), които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, алискирен), ако тези лекарствени продукти се използват едновременно с вемурафениб (вж. точка 4.5).
Ефект на други лекарствени продукти върху вемурафениб
Съпътстващото приложение на мощни индуктори на CYP3A4, P-gp и глюкуронирането (напр. рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или жълт кантарион (хиперицин)) може да доведе до намалена експозиция на вемурафениб и трябва да се избягва, когато е възможно (вж. точка 4.5). Трябва да се обмисли алтернативно лечение с по-малък индуциращ потенциал, за да се поддържа ефикасността на вемурафениб. Необходимо е повишено внимание, когато вемурафениб се прилага с мощни ихнибитори на CYP3A4/P-gp. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на безопасността и дозата да се коригира, ако е клинично показано (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Едновременно приложение с ипилимумаб
При едно изпитване фаза I са съобщени асимптомни повишения от степен 3 на трансаминазите (ALT/ASТ >5 x ГГН) и билирубина (общ билирубин >3x ГГН) при едновременно приложение на ипилимумаб (3 mg/kg) и вемурафениб (960 mg два пъти дневно или 720 mg два пъти дневно). Въз основа на тези предварителни данни, не се препоръчва едновременно приложение на ипилимумаб и вемурафениб.
Ефекти на вемурафениб върху лекарство-метаболизиращите ензими
Резултатите от едно проучване in vivo на взаимодействията лекарство-лекарство при пациенти с метастазирал меланом показват, че вемурафениб е умерен CYP1A2 инхибитор и CYP3A4 индуктор.
Не се препоръчва едновременната употреба на вемурафениб със средства, метаболизирани чрез CYP1A2, с тесен терапевтичен прозорец (напр. агомелатин, алосeтрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофилин). Ако едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се внимава, тъй като вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарства, субстрати на CYP1A2. Може да се обмисли намаление на дозата на едновременно прилаганото лекарство, субстрат на CYP1A2, ако е клинично показано. Едновременното приложение на вемурафениб повишава плазмената експозиция (AUC) на кофеин (субстрат на CYP1A2) 2,6 пъти. В друго клинично изпитване вемурафениб повишава Cmax и AUC на единична доза тизанидин 2 mg (субстрат на CYP1A2) приблизително съответно 2,2 пъти и 4,7 пъти.
Не се препоръчва едновременната употреба на вемурафениб със средства, метаболизирани чрез CYP3A4, с тесен терапевтичен прозорец. Ако едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се внимава, тъй като вемурафениб може да понижи плазмената концентрация на лекарства, субстрати на CYP3A4 и от там може да се повлияе тяхната ефикасност. Въз основа на това ефикасността на контрацептивни таблетки, метаболизиращи се чрез CYP3A4, използвани едновременно с вемурафениб, може да бъде намалена. Може да се обмисли корекция на дозата на субстратите на CYP3A4 с тесен терапевтичен прозорец, ако е клинично показано (вж. точки 4.4 и 4.6). В едно клинично изпитване, едновременната употреба на вемурафениб понижава AUC на мидазолам (CYP3A4 субстрат) с приблизително 39 % (максимално понижение до 80 %).
Леко индуциране на CYP2B6 от вемурафениб е наблюдавано in vitro при концентрация на вемурафениб 10 µМ. Все още не е известно дали вемурафениб при плазмено ниво 100 µМ, наблюдавано при пациенти в стационарно състояние (приблизително 50 µg/ml), може да понижи плазмените концентрации на едновременно приложени CYP2B6 субстрати, напр. бупропион.
Едновременно приложение на вемурафениб води до повишение с 18 % на AUC на S-варфарин (субстрат на CYP2C9). Трябва да се внимава и да се има предвид допълнително проследяване
на INR (международно нормализирано съотношение), когато вемурафениб се прилага едновременно с варфарин (вж. точка 4.4).
Вемурафениб умерено инхибира CYP2C8 in vitro. Значението in vivo на този ефект не е известно, но не може да се изключи риск с клинично значение при едновременно приложение със субстрати на CYP2C8. Едновременно приложение на субстрати на CYP2C8 с тесен терапевтичен прозорец трябва да се извършва внимателно, тъй като вемурафениб може да повиши техните концентрации.
Поради дългия полуживот на вемурафениб, пълният му инхибиторен ефект върху съпътстващия лекарствен продукт не трябва да се изследва преди осмия ден на лечението с вемурафениб.
След спиране на лечение с вемурафениб е необходим период на очистване най-малко 8 дни преди започване на следващо лечение.
Лъчетерапия
Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчетерапията при пациенти, получаващи вемурафениб (вж. точки 4.4 и 4.8). В повечето случаи, пациентите са получавали схеми на лъчетерапия, по-големи или равни на 2 Gy/ден (хипофракционирани схеми).
Ефект на вемурафениб върху лекарствените транспортни системи
Проучвания in vitro показват, че вемурафениб е инхибитор на ефлуксните транспортери
P-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Клинично проучване за лекарствените взаимодействия показва, че многократното перорално приложение на вемурафениб (960 mg два пъти дневно) увеличава експозицията на единична перорална доза на субстрата на P-gp дигоксин с приблизително 1,8 и 1,5 пъти съответно за AUClast и Cmax на дигоксин.
Необходимо е повишено внимание при приложение на вемурафениб едновременно със субстрати на P-gp (напр. алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатран етексилат, дигоксин, еверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан) и да се обмисли намаляване на дозата на съпътстващия лекарствен продукт, ако е клинично показано. Да се обмисли допълнително проследяване на лекарственото ниво на лекарствените продукти субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (NTI) (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, алискирен) (вж. точка 4.4).
Не са известни ефектите на вемурафениб върху лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP . Не може да се изключи фактът, че вемурафениб може да повиши експозицията на лекарства, които се транспортират от BCRP (напр. метотрексат, митоксантрон, розувастатин). Много лекарствени продукти за лечение на рак са субстрати на BCRP и поради това съществува теоретичен риск за взаимодействие с вемурафениб.
Възможният ефект на вемурафениб върху други транспортери до момента не е известен. Ефекти на съпътстващо прилагани лекарства върху вемурафениб
Проучвания in vitro предполагат, че метаболизирането чрез CYP3A4 и глюкуронирането са отговорни за метаболизма на вемурафениб. Изглежда, че билиарната екскреция е друг важен път за елиминиране. Проучвания in vitro показват, че вемурафениб е субстрат на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP. Към момента не е известно дали вемурафениб е субстрат и на други транспортни протеини. Съпътстващото приложение на силни инхибитори или индуктори на CYP3A4 или инхибитори/индуктори на активността на транспортен протеин може да промени концентрациите на вемурафениб.
Съпътстващото приложение на итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A4 и P-gp, е повишило AUC на вемурафениб в стационарно състояние с приблизително 40%. Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация със силни инхибитори на CYP3A4, глюкуронирането и/или транспортните протеини (напр. ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, атазанавир). Пациентите,
лекувани по едно и също време с тези лекарства, трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на безопасността и дозата да се коригира, ако е клинично показано (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
В клинично проучване съпътстващото приложение на единична доза 960 mg вемурафениб с рифампицин, значително понижава плазмената експозиция на вемурафениб с приблизително 40 %.
Съпътстващото приложение на мощни индуктори на P-gp, глюкуронирането и/или CYP3A4 (напр. рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или жълт кантарион (Hypericum perforatum)) може да доведе до субоптимална експозиция на вемурафениб и трябва да се избягва.
Ефектите на тези P-gp и BCRP инхибитори, които не са същевременно и мощни инхибитори на CYP3A4, не са известни. Не може да се изключи, че фармакокинетиката на вемурафениб може да се повлияе от такива лекарства чрез въздействие върху P-gp (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (напр. циклоспорин, гефитиниб).
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 6 месеца след него.
Вемурафениб може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5).
Бременност
Няма данни за употребата на вемурафениб при бременни жени.
Вемурафениб не показва данни за тератогенност върху ембриони/фетуси на плъхове или зайци (вж. точка 5.3). В проучванията с животни е установено, че вемурафениб преминава през плацентата. Поради своя механизъм на действие вемурафениб би могъл да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена. Вемурафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза за майката надхвърля евентуалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали вемурафениб се екскретира в кърмата при човека. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови терапията с вемурафениб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания с вемурафениб при животни за оценка на ефекта върху фертилитета. При проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове и кучета обаче не са наблюдавани хистопатологични находки в репродуктивните органи на мъжките и женските животни (вж. точка 5.3).
Вемурафениб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат уведомени за потенциална умора или проблеми с очите, които може да са причина да не се шофира.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) от всяка степен (> 30 %), съобщени при вемурафениб, включват артралгия, умора, обрив, реакция на фоточувствителност, алопеция, гадене, диария, главоболие, сърбеж, повръщане, кожен папилом и хиперкератоза. Най-честите (≥ 5 %) НЛР степен 3 са кожен сквамозно-клетъчен карцином (кСКК), кератоакантом, обрив, артралгия и повишена гама-глутамилтрансфераза (GGT). кСКК най-често се лекува чрез локална ексцизия.
Таблично представяне на нежеланите реакции
НЛР, които се съобщават при пациенти с меланом са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA, честота и степен на тежест. Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:
Много чести ≥ 1/10 Чести ≥ 1/100 до < 1/10
Нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100 Редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000 Много редки < 1/10 000
В тази точка, НЛР се основават на резултатите при 468 пациенти от рандомизирано открито проучване фаза III при възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или стадий IV меланом, както и проучване фаза II с едно рамо при пациенти с положителен за BRAF V600 мутация меланом стадий IV, които преди това са лекувани неуспешно с поне един вид системна терапия (вж. точка 5.1). В допълнение са докладвани НЛР, произхождащи от докладите за безопасност на всички проведени клинични изпитвания и постмаркетингови източници. Всички включени термини се основават на най-високия процент, наблюдаван при клиничните изпитвания фаза II и фаза III. При всяко групиране по честота, НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест и при съобщаването им са използвани NCI-CTCAE v 4.0 (общи критерии за токсичност) за оценка на токсичността.
Таблица 3: НЛР, възникващи при пациенти, лекувани с вемурафениб при проучване фаза II или фаза III и събития произлизащи от докладите за безопасност при всички клинични изпитвания(1) и постмаркетингови източници(2)
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации | Фоликулит | |||
| Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | СКК на кожата(г), кератоакантом, себорейна кератоза, кожен папилом | Базалноклетъчен карцином, нововъзникнал първичен меланом(3) | Не-кСКК(1)(3) | Хронична миеломоноцит на левкемия(2)(4) аденокарцином на панкреаса(5) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения, тромбоцитопения (6) | |||
| Нарушения на имунната система | Саркоидоза(1)(2)(й) | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Нарушения на нервната система | Главоболие, дисгеузия, замайване | Парализа на 7-ми черепно-мозъчен нерв, перифернаневропатия | ||
| Нарушения на очите | Увеит | Оклузия наретинална вена, иридоциклит | ||
| Съдови нарушения | Васкулит | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Кашлица | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария, повръщане, гадене, запек | Стоматит | Панкреатит(2) | |
| Хепатобилиарни нарушения | Чернодробно увреждане(1)(2) (ж) | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Реакция на фоточувствителност, актинична кератоза, обрив, макуло- папулозен обрив, сърбеж, хиперкератоза, еритема, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, алопеция, сухота на кожата, слънчевоизгаряне | Папулозен обрив, паникулит (включително еритема нодозум), кератозис пиларис | Токсична епидермална некролиза(д), синдром на Stevens-Johnson(е) | Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми(1)(2) |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, болка в гърба | Артрит | Плантарна фасциална фиброматоза(1)(2), контрактура наDupuytren(1)(2) | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Остър интерстициале н нефрит (1)(2)(з), остра тубулнанекроза (1)(2) (з) | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора, пирексия, периферен оток,астения |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Изследвания | Повишена АLT(в), повишена алкална фосфатаза(в), повишена AST(в), повишен билирубин(в), повишена GGT(в), намалено тегло, удължен QT интервал на електрокардиограма та, повишен серуменкреатинин(1)(2) (з) | |||
| Нараняване, отравянеи усложнения при процедури | Потенциране нарадиационна токсичност(1)(2)(и) |
(1) Събития произхождащи от доклади за безопасност при всички изпитвания.
(2) Събития произхождащи от постмаркетингови източници.
(3) Причинно-следствена връзка между лекарствения продукт и нежеланото събитие е основателна възможност.
(4) Прогресия на съществуваща хронична миеломоноцитна левкемия с NRAS мутация.
(5) Прогресия на съществуващ аденокарцином на панкреаса с KRAS мутация
(6) Изчислена въз основа на проучвания фаза II и III.
Описание на избрани нежелани реакции
Повишение на чернодробните ензими(в)
Отклоненията в чернодробните ензими, съобщени по време на клиничното изпитване фаза III, са изразени по-долу като процент пациенти, получили промяна от изходно ниво до отклонения на чернодробните ензими степен 3 или 4.
-
Много чести: GGT
-
Чести: ALT, алкална фосфатаза, билирубин
-
Нечести: AST
Няма увеличение до степен 4 на ALT, алкална фосфатаза или билирубин.
Чернодробно увреждане(ж)
Въз основа на критериите за лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, разработени от международна експертна работна група от клиницисти и учени, чернодробното увреждане се определя като едно от следните лабораторни отклонения:
-
≥ 5x ГГН ALT
-
≥ 2x ГГН AФ (без други причини за повишение на АФ)
-
≥ 3x ГГН ALT с едновременно повишение на концентрацията на билирубин > 2x ГГН
Кожен сквамозноклетъчен карцином(г)(кСКК)
Има съобщения за случаи на кСКК при пациенти, лекувани с вемурафениб. Честотата на кСКК при пациентите, лекувани с вемурафениб в клиничните проучвания, е приблизително 20 %.
Повечето от ексцизираните лезии, изследвани от независима централна лаборатория по дерматопатология, са класифицирани като подвид СКК-кератоакантом или с характеристики на смесен кератоакантом (52 %) Повечето лезии, класифицирани като “други” (43 %), са доброкачествени кожни лезии (напр. верука вулгарис, актинична кератоза, доброкачествена кератоза, киста/доброкачествена киста). КСКК обикновено възниква рано в хода на лечението с
медиана на времето до първата поява 7 до 8 седмици. Приблизително 33 % от пациентите, получили кСКК, са имали > 1 поява с медиана на времето 6 седмици между отделните появи. Обикновено случаите на кСКК се лекуват чрез проста ексцизия, като пациентите обикновено продължават лечението без промяна на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Некожен сквамозноклетъчен карцином (не-кСКК)
Съобщава се за случаи на не-кСКК при пациенти, включени в клиничните изпитвания, приемащи вемурафениб. Наблюдението за не-кСКК трябва да се извършва, както е посочено в точка 4.4.
Новопоявил се първичен злокачествен меланом
Има съобщения за новопоявили се първични злокачествени меланоми по време на клиничните изпитвания. Тези случаи са лекувани с ексцизия и пациентите са продължили лечението без коригиране на дозата. Трябва да се извършва проследяване за кожни лезии, както е посочено в точка 4.4.
Потенциране на радиационна токсичност(и)
Съобщените случаи включват феномен на късни токсични прояви след облъчване, радиационно увреждане на кожата, радиационен пневмонит, радиационен езофагит, радиационен проктит, радиационен хепатит, радиационен цистит и радиационна некроза.
В едно клинично изпитване фаза III (MO25515, N= 3219) се съобщава за по-висока честота на потенциране на радиационната токсичност при пациенти на вемурафениб, които са получили йонизиращо лъчение преди и по време на терапия с вемурафенив (9,1 %) в сравнение с тези пациенти, които са получили йонизиращо лъчение и вемурафениб едновременно (5,2 %) или с тези, при които лечението с йонизиращо лъчение е било преди вемурафениб (1,5 %).
Реакции на свръхчувствителност(д)
Съобщавани са сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия във връзка с вемурафениб. Тежките реакции на свръхчувствителност може да включват синдром на Stevens-Johnson, генерализиран обрив, еритема или хипотония. При пациенти, които получат тежки реакции на свръхчувствителност, лечението с вемурафениб трябва окончателно да се преустанови (вж. точка 4.4).
Кожни реакции(е)
Тежки кожни реакции са докладвани в основното клинично изпитване при пациенти на лечение с вемурафениб, включващи редки случай на синдром на Stevens –Johnson и токсична епидермална некролиза. При пациенти, които имат проява на тежки кожни реакции, лечението с вемурафениб трябва да се преустанови окончателно.
Удължаване на QT
Анализът на централизирани ЕКГ данни от едно открито неконтролирано фаза II подпроучване на QT интервала при 132 пациенти с приложен вемурафениб 960 mg два пъти дневно (NP22657) показва зависещо от експозицията удължаване на QT. Средният QTc ефект остава стабилен между 12-15 ms след първия месец на лечение, с най-голямо средно удължаване на QTc
(15,1 ms; горен 95 % CI: 17,7 ms), наблюдавано в първите 6 месеца (n=90 пациенти). Двама пациенти (1,5 %) са развили абсолютни QTc стойности >500 ms (CTC степен 3) и са имали нужда от спешно лечение, и само при един пациент (0,8 %) е получена промяна на QTc от изходното ниво от > 60 ms (вж. точка 4.4).
Остро бъбречно увреждане(з)
Съобщават се случаи на бъбречна токсичност с вемурафениб, вариращи от повишение на серумния креатинин до остър интерстициален нефрит и остра тубулна некроза, някои наблюдавани в условията на настъпила дехидратация. Повишението на серумния креатинин е предимно леко (> 1-1,5 x ГГН) до умерено (> 1,5-3 x ГГН) и е обратимо (вж. таблица 4).
Таблица 4: Промени на креатинина от изходно ниво в проучването фаза III
| Вемурафениб (%) | Дакарбазин (%) | |
| Промяна ≥ 1 степен от изходното ниво до всяка степен | 27,9 | 6,1 |
| Промяна ≥ 1 степен от изходното ниво до степен 3 или по-висока | 1,2 | 1,1 |
| 0,3 | 0,4 | |
| 0,9 | 0,8 |
-
До степен 3
-
До степен 4
Таблица 5: Случаи на остро бъбречно увреждане в проучването фаза III
| Вемурафениб (%) | Дакарбазин (%) | |
| Случаи на остро бъбречно увреждане* | 10,0 | 1,4 |
| Случаи на остро бъбречно увреждане свързани с епизоди на дехидратация | 5,5 | 1,0 |
| Промяна в дозата поради остро бъбречно увреждане | 2,1 | 0 |
Всички проценти са представени като случаи от общия брой пациенти изложени на всеки лекарствен продукт.
* Включва остро бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и промени в лабораторните показатели, съответстващи на остро бъбречно увреждане.
Саркоидоза(й)
При пациенти, лекувани с вемурафениб, има съобщения за случаи на саркоидоза, засягаща най- вече кожата, белите дробове и очите. В повечето случаи приложението на вемурафениб не се прекратява, а събитието на саркоидоза или отшумява, или персистира.
Специални популации
Старческа възраст
При клиничното изпитване фаза III, деветдесет и четири (28 %) от 336 пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом, лекувани с вемурафениб, са ≥ 65 години. Има по-голяма вероятност по-възрастните пациенти (≥ 65 години) да получат нежелани реакции, включително кСКК, намален апетит и сърдечни нарушения.
Пол
По време на клиничните изпитвания с вемурафениб, нежеланите реакции степен 3, които се съобщават по-често при жените отколкото при мъжете, са обрив, артралгия и фоточувствителност.
Педиатрична популация
Безопасността на вемурафениб при деца и юноши не е установена. В клинично проучване с шест пациенти в юношеска възраст не са наблюдавани нови сигнали за безопасност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот при предозиране на вемурафениб. Пациентите, които развият нежелани реакции, трябва да получат подходящо симптоматично лечение. Не са наблюдавани случаи на предозиране на вемурафениб по време на клиничните изпитвания. В случай на
подозирано предозиране вемурафениб трябва да се спре и да се предприемат поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Zelboraf 240 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01EC01
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Вемурафениб е инхибитор на BRAF серин-треонин киназата. Мутациите в BRAF гена водят до конститутивно активиране на BRAF протеините, което може да причини клетъчна пролиферация без свързани растежни фактори.
Предклиничните данни, получени при биохимични тестове показват, че вемурафениб може мощно да инхибира BRAF киназите с активиращи мутации в кодон 600 (таблица 6).
Таблица 6: Киназа-инхибираща активност на вемурафениб срещу различни BRAF кинази
| Киназа | Очаквана честота при положителен за V600 мутация меланом (т) | Инхибираща концентрация50 (nM) |
| BRAFV600E | 87,3 % | 10 |
| BRAFV600K | 7,9 % | 7 |
| BRAFV600R | 1 % | 9 |
| BRAFV600D | <0,2 % | 7 |
| BRAFV600G | <0,1 % | 8 |
| BRAFV600M | <0,1 % | 7 |
| BRAFV600A | <0,1 % | 14 |
| BRAFWT | N/A | 39 |
(т) Изчислена от 16 403 меланоми с анотирани BRAF мутации в кодон 600 в публичната база данни COSMIC, издание 71 (ноември 2014).
Този инхибиторен ефект е потвърден при тестове за ERK фосфорилиране и клетъчна антипролиферация върху съществуващи клетъчни линии на меланом, експресиращи V600- мутантен BRAF. В клетъчни антипролиферативни тестове, инхибиторната концентрация 50 (IC50) срещу V600 мутантни клетъчни линии (V600E, V600R, V600D и V600K мутантни клетъчни линии) варира от 0,016 до 1,131 µМ, докато IC50 срещу BRAF див тип клетъчни линии е съответно 12,06 и 14,32 µМ.
Определяне на BRAF мутационния статус
Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден с валидиран тест. При клиничните изпитвания фаза II и фаза III, подходящите пациенти са идентифицирани с помощта на тест за полимераза верижна реакция в реално време (cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест). Този тест има CE маркировка и се използва за оценка на BRAF мутационния статус на ДНК, изолирана от фиксирана във формалин и включена в парафин (FFPE) туморна тъкан. Той е предназначен да открива преобладаващата BRAF V600E мутация с висока чувствителност (до 5 % V600E секвенция на фона на див тип секвенция от FFPE изoлирана ДНК). Неклиничните и клиничните проучвания с ретроспективни секвенционни анализи показват, че тестът открива също не толкова честите BRAF V600D и V600K мутации с по-ниска чувствителност. В наличните проби от неклиничните и клиничните проучвания (n=920), които са били позитивни за мутация чрез cobas теста и допълнително анализирани чрез секвениране, не е установена проба от див тип, както чрез Sanger, така и чрез 454 секвениране.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на вемурафениб е оценена при 336 пациенти в клиничното изпитване фаза III (NO25026) и 278 пациенти в две клинични изпитвания фаза II (NP 22657 и MO25743). Всички пациенти са били с авансирал меланом с BRAF V600 мутация, според cobas 4800 BRAF V600 мутационен тест.
Резултати от клиничното изпитване фаза III (NO25026) при нелекувани преди това пациенти Употребата на вемурафениб при нелекувани преди това пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом се подкрепя от едно открито, многоцентрово, международно, рандомизирано клинично изпитване фаза III. Пациентите са рандомизирани за лечение с вемурафениб (960 mg два пъти дневно) или дакарбазин (1 000 mg/m2 на ден 1 през
3 седмици).
Общо 675 пациенти са рандомизирани на лечение с вемурафениб (n=337) или дакарбазин (n=338). Повечето пациенти са мъже (56 %) и от бялата раса (99 %), медианата на възрастта е 54 години (24 % са ≥ 65 години), всички пациенти имат ECOG функционално състояние 0 или 1 и повечето от пациентите имат заболяване стадий M1c (65 %). Съвместните първични крайни точки за ефикасност в клиничното изпитване са обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS).
При предварително определения междинен анализ със заключване на базата данни на
30 декември 2010 г. е наблюдавано значимо подобрение в съвместните първични крайни точки OS (p<0,0001) и PFS (p<0,0001) (нестратифициран log-rank тест). Според препоръките на борда за мониториране на данните за безопасност (DSMB) тези резулати са съобщени през януари 2011 г. и проучването е променено, за да позволи кръстосване – пациентите на дакарбазин да преминат на лечение с вемурафениб. След това са извършени post hoc анализи на преживяемостта, както е описано в таблица 7.
Таблица 7: Обща преживяемост при нелекувани преди това пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация към датата на заключване на базата данни на проучването (N=338 на дакарбазин, N=337 на вемурафениб)
| Дата назаключване на базата данни | Лечение | Брой смъртни случаи (%) | Коефициент на риск(95 % CI) | Брой прехвърлени пациенти (%) |
| 30 декември2010 | дакарбазин | 75 (22) | 0,37 (0,26; 0,55) | 0 (неприложимо) |
| вемурафениб | 43 (13) | |||
| 31 март2011 | дакарбазин | 122 (36) | 0,44 (0,33; 0,59)(ф) | 50 (15 %) |
| вемуарфениб | 78 (23) | |||
| 3 октомври,2011 | дакарбазин | 175 (52) | 0,62 (0,49; 0,77)(ф) | 81 (24 %) |
| вемурафениб | 159 (47) | |||
| 1 февруари,2012 | дакарбазин | 200 (59) | 0,70 (0,57; 0,87)(ф) | 83 (25 %) |
| вемурафениб | 199 (59) | |||
| 20 декември,2012 | дакарбазин | 236 (70) | 0,78 (0,64; 0,94)(ф) | 84 (25 %) |
| вемурафениб | 242 (72) |
(ф) Цензурирани резулати към времето на кръстосване
Нецензурирани резулати към времето на кръстосване: 31 март 2011: HR (95 % CI) = 0,47 (0,35, 0,62); 3
октомври 2011: HR (95 % CI) = 0,67 (0,54, 0,84); 1 февруари 2012: HR (95 % CI) = 0,76 (0,63, 0,93);
20 декември 2012: HR (95 % CI) = 0,79 (0,66, 0,95)
Фигура 1 Криви по Kaplan-Meier за обща преживяемост – нелекувани преди това пациенти (дата на заключване на базата данни 20 декември 2012)
Таблица 8 показва терапевтичния ефект за всички предварително определени стратификационни променливи, които са установени като прогностични фактори.
Таблица 8: Обща преживяемост при нелекувани преди това пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация по LDH, стадий на тумора и ECOG стаус (post hoc анализ, крайна дата 20 декември 2012, цензурирани резултати към времето на кръстосване)
| Стратификационна променлива | N | Коефициент на риск | 95 % доверителен интервал |
| LDH в границите на нормата | 391 | 0,88 | 0,67; 1,16 |
| LDH >ULN | 284 | 0,57 | 0,44; 0,76 |
| Стадий IIIc/M1A/M1B | 234 | 1,05 | 0,73; 1,52 |
| Стадий MIC | 441 | 0,64 | 0,51; 0,81 |
| ECOG PS=0 | 459 | 0,86 | 0,67; 1,10 |
| ECOG PS=1 | 216 | 0,58 | 0,42; 0,9 |
LDH: Лактат дехидрогеназа, ECOG PS: Функционално състояние според Източна съвместна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group)
Таблица 9 показва общата честота на отговор и преживяемостта без прогресия при нелекувани дотогава пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация.
Таблица 9: Обща честота на отговор и преживяемост без прогресия при нелекувани дотогава пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация
| вемурафениб | дакарбазин | p-стойност (x) | |
| Данни за крайна дата 30 декември 2010 (y) | |||
| Обща степен на повлияване(95 % CI) | 48,4 %(41,6 %; 55,2 %) | 5,5 %(2,8 %; 9,3 %) | <0,0001 |
| Коефициент на риск при преживяемост без прогресия(95 % CI) | 0,26(0,20; 0,33) | <0,0001 | |
| Брой на събития (%) | 104 (38 %) | 182 (66 %) | |
| Медиана на PFS (месеци)(95 % CI) | 5,32(4,86; 6,57) | 1,61(1,58; 1,74) | |
| Данни за крайна дата 1 февруари 2012 (ш) | |||
| Коефициент на риск при преживяемост без прогресия95 % CI) | 0,38(0,32, 0,46) | <0,0001 | |
| Брой на събития (%) | 277 (82 %) | 273 (81 %) | |
| Медиана на PFS (месеци)(95 % CI) | 6,87(6,14; 6,97) | 1,64(1,58; 2,07) | |
(x) Нестратифициран log-rank тест за преживяемост без прогресия и Chi-квадрат тест за обща честота на отговор.
(y) Към 30 декември 2010, общо 549 пациенти са били оценявани за PFS, a 439 пациенти са били оценявани за обща честота за отговор.
(ш) Към 1 февруари 2012 общо 675 пациенти са били оценявани чрез обновен post hoc анализ за PFS.
При общо 57 от 673 пациенти, чиито тумори са били анализирани чрез ретроспективно секвениране, е съобщен положителен за BRAF V600 мутация меланом в NO 25026. Макар и ограничени от малкия брой пациенти,анализите за ефикасност при пациентите с V600К позитивни тумори предполагат подобна полза от лечението с вемурафениб по отношение на OS и PFS и потвърждават най-добрия общ отговор. Липсват данни за пациенти с меланома с редки BRAF V600 мутации, различни от V600E и V600K.
Резултати от клиничното проучване фаза II (NP22657) при пациенти с неуспех на поне една предшестваща терапия
Проведено е многоцентрово, многонационално клинично проучване фаза II с едно рамо при 132 пациенти с положителен за BRAF V600E мутация метастазирал меланом според cobas 4800 BRAF V600 мутационен тест, получили поне една предшестваща терапия. Медианата на възрастта е 52 години, като 19 % от пациентите са по-възрастни от 65 години. Повечето от пациентите са мъже (61 %), от бялата раса (99 %) със заболяване в стадий M1c (61 %).
Четиридесет и девет процента от пациентите са имали неуспех при ≥ 2 предишни терапии. Първичната крайна точка на потвърдена честота на най-добър общ отговор (Пълен отговор + Частичен отговор), оценена от независима надзорна комисия (ННК), е 53 % (95 % CI: 44 %, 62 %) с медиана на продължителност на проследяването 12,9 месеца (граници 0,6 до 20,1).
Медианата на общата преживяемост е 15,9 месеца (95 % CI: 11,6, 18,3). Честотата на общата преживяемост на 6-я месец е 77 % (95 % CI: 70 %, 85 %) и на 12-я месец е 58 % (95 % CI: 49 %, 67 %).
Девет от 132 пациенти, включени в NP22657 са имали положителни за V600K мутация тумори според ретроспективното секвениране по Sanger. От тези пациенти 3-ма са имали Частичен отговор, 3-ма са имали Стабилно заболяване, 2-ма са имали Прогресия на заболяването и един не е бил оценяем.
Резултати от проучване фаза II (MO25743) при пациенти с метастази в мозъка
Многоцентрово проучване с едно рамо (N = 146) на вемурафениб е проведено при възрастни пациенти с хистологично потвърден метастазирал меланом с BRAF V600 мутация (съгласно cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест) и с метастази в мозъка. Проучването включва две едновременно участващи кохорти:
-
Кохорта 1 с нелекувани дотогава пациенти (N = 90): Пациенти, които не са получавали предишно лечение за мозъчни метастази; разрешена е предшестваща системна терапия за метастазирал меланом, с изключение на BRAF инхибитори и MEK инхибитори.
-
Кохорта 2 с лекувани преди това пациенти (N = 56): Пациенти, които са лекувани преди това за мозъчните метастази и са прогресирали след това лечение. След тази предшестваща терапия пациентите, лекувани със стереотактична лъчетерапия (stereotactic radiotherapy, SRT) или оперативно, трябва да са развили нова мозъчна лезия, подаваща се на оценка с RECIST.
Включени са общо 146 пациенти. Повечето от пациентите са мъже (61,6 %) и от бялата раса (92,5 %), а медианата на възрастта е 54 години (граници 26 до 83 години), сходно разпределени между двете кохорти. Медианата на броя на таргетните мозъчни лезии в двете кохорти, на изходно ниво е 2 (граници 1 до 5).
Първичната цел за ефикасност на проучването е честотата на най-добра обща степен на повлияване (stereotactic radiotherapy best overall response rate, BORR) в мозъка на пациентите с метастазирал меланом с нелекувани дотогава мозъчни метастази, оценена от независима комисия по преглед на данните (independent review committee, IRC).
Вторичните цели включват оценка на ефикасността на вемурафениб с помощта на BORR в мозъка на лекувани преди това пациенти, продължителност на отговора (duration of response, DOR), преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) и обща преживяемост (ОП) при пациентите с меланом, метастазирал в мозъка (вж. таблица 10).
Таблица 10: Ефикасност на вемурафениб при пациенти с метастази в мозъка
| Кохорта 1 Без предишно лечениеn = 90 | Кохорта 2 Лекувани преди това n = 56 | Общоn = 146 | |
| BORRa в мозъка Отговарящи n (%)(95 % CI)б | 16 (17,8 %)(10,5; 27,3) | 10 (17,9 %)(8,9; 30,4) | 26 (17,8 %)(12,0; 25,0) |
| DORв в мозъка (n) Медиана (месеци)(95 % CI)г | (n = 16)4,6(2,9; 6,2) | (n = 10)6,6(2,8; 10,7) | (n = 26)5,0(3,7; 6,6) |
| BORRекстракраниална n(%)a | 26 (32,9 %) | 9 (22,5 %) | 35 (29,4 %) |
| PFS - обща Медиана (месеци)д(95 % CI)г | 3,7(3,6; 3,7) | 3,7(3,6; 5,5) | 3,7(3,6; 3,7) |
| PFS – само в мозъкаМедиана (месеци)д(95 % CI)г | 3,7(3,6; 4,0) | 4,0(3,6; 5,5) | 3,7(3,6; 4,2) |
| ОПМедиана (месеци)(95 % CI)г | 8,9(6,1; 11,5) | 9,6(6,4; 13,9) | 9,6(6,9; 11,5) |
a Честота на най-добра потвърдена обща степен на повлияване, оценена от независима комисия по преглед на данните, брой отговарящи n (%)
б Двустранен 95 % доверителен интервал (CI) по Clopper-Pearson
в Продължителност на отговора, оценена от независима комисия по преглед на данните
г Изчисления по Kaplan-Meier
д Според оценката на изследователя
Педиатрична популация
Резултати от проучване фаза I (NO25390) при педиатрични пациенти
Проведено е едно проучване фаза I с ескалация на дозата, оценяващо употребата на вемурафениб при шест пациенти в юношеска възраст с меланом стадий IIIC или IV, положителен за BRAF V600 мутация. Всички лекувани пациенти са най-малко на 15-годишна възраст и тежат най-малко 45 kg. Трима пациенти са лекувани с вемурафениб 720 mg два пъти дневно, а трима с вемурафениб 960 mg два пъти дневно. Не е възможно да се определи максималната поносима доза. Въпреки че са наблюдавани преходни туморни регресии, честотата на най-добра обща степен на повлияване (BORR) въз основа на потвърдени отговори е 0 % (95 % CI: 0 %, 46 %). Проучването е прекратено поради малкия брой участници. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Вемурафениб е вещество от клас IV (ниска разтворимост и пермеабилитет) според критериите, описани в Системата за класификация на биофармацевтичните средства. Фармакокинетичните показатели на вемурафениб са определени с помощта на некомпартиментен анализ при проучвания фаза I и фаза III (20 пациенти след 15 дни приложение на 960 mg два пъти дневно и 204 пациенти в стационарно състояние на ден 22), както и чрез популационен PK анализ на сборни данни от 458 пациенти. От тези пациенти, 457 са от бялата раса.
Абсорбция
В проучване фаза I с неконтролирани хранителни условия при 4 пациенти с положителни за BRAF V600 злокачествени заболявания, бионаличността в стационарно състояние варира между 32 % и 115 % (средно 64 %) по отношение на една интравенозна микродоза.
Вемурафениб се абсорбира с медиана на Tmax приблизително 4 часа след единична доза
960 mg (четири таблетки от 240 mg). Вемурафениб показва висока вариабилност между пациентите. При изпитване фаза II, AUC0-8h и Cmax на Ден 1 са 22,1 ± 12,7 µg h/ml и 4,1 ± 2,3 µg h/ml. Кумулиране настъпва при многократно приложение на вемурафениб два пъти дневно.
При некомпартиментния анализ, след приложение на вемурафениб в доза 960 mg два пъти дневно, съотношението Ден 15 / Ден 1 варира от 15 до 17 пъти за AUC и 13 до 14 пъти за Cmax, което води до AUC0-8h и Cmax съответно 380,2 ± 143,6 µg h/ml и 56,7 ± 21,8 µg/ml в стационарно състояние.
Храната (с високо съдържание на мазнини) увеличава относителната бионаличност на единична доза 960 mg вемурафениб. Средните геометрични на съотношенията между стойностите след нахранване и на гладно на Cmax и AUC са съответно 2,5 и 4,6 до 5,1 пъти. Медианата на Tmax се увеличава от 4 на 7,5 часа, когато единична доза вемурафениб се приема с храна.
Ефектът на храната върху експозицията на вемурафениб в стационарно състояние засега не е известен. Постоянният прием на вемурафениб на гладен стомах може да доведе до значимо по- ниска експозиция в стационарно съcтояние, отколкото постоянният прием на вемурафениб по време на или малко след хранене. При нередовен прием на вемурафениб на гладен стомах се очаква да има ограничено въздействие върху експозицията в стационарно състояние, което се дължи на високата степен на кумулиране на вемурафениб в стационарно състояние. Данните за безопасност и ефикасност в основните проучвания са събрани от пациенти, които са приемали вемурафениб със или без храна.
Може да възникне вариабилност на експозицията също и поради разлики в стомашно-чревното течно съдържимо, обема, рН, мотилитета и времето на преминаване, както и в състава на жлъчката.
В стационарно състояние средната експозиция на вемурафениб в плазмата е стабилна по време на 24-часовия интервал, както показва средното съотношение от 1,13 между плазмените концентрации преди и 2-4 часа след сутрешната доза. След перорално приложение константата на степента на резорбция за популацията пациенти с метастазирал меланом е изчислена на 0,19 hr-1 (със 101 % вариабилност между отделните пациенти).
Разпределение
Популационният привиден обем на разпределение на вемурафениб при пациенти с метастазирал меланом е изчислен на 91 l (с 64,8 % вариабилност между отделните пациенти). Той е свързан в голяма степен с човешките плазмени протеини in vitro (>99 %).
Биотрансформация
Относителният дял на вемурафениб и неговите метаболити са характеризирани в едно проучване на метаболитния баланс при човека с единична доза 14C белязан вемурафениб, приложен перорално. CYP3A4 е основният ензим, отговорен за метаболизма на вемурафениб in vitro. При хората са установени също и конюгатни метаболити (глюкурониране и гликозилиране). Обаче, изходното съединение е преобладаващият компонент (95 %) в плазмата. Въпреки че метаболизмът не води до получаване на съответно количество метаболити в плазмата, не може да се изключи значението на метаболизма за екскрецията.
Елиминиране
Популационният привиден клирънс на вемурафениб при пациенти с метастазирал меланом е изчислен на 29,3 l/ден (с 31,9 % вариабилност между отделните пациенти). Популационният елиминационен полуживот на вемурафениб, изчислен чрез популационен PK анализ е 51,6 часа (диапазона на 5-ия и 95-ия персентил на индивидуалните изчисления на полуживота е 29,8 – 119,5 часа).
При проучване на метаболитния баланс при човека с перорално приложен вемурафениб, средно
95 % от дозата се открива до 18 дни. По-голямата част (94 %) се открива във фекалиите, а <1 %
урината. Докато бъбречното елиминиране не изглежда да е от значение за елимининране на вемурафениб, то жлъчната екскреция на непроменената съставка може да е важен път за елиминиране. Вемурафениб е субстрат и инхибитор на P-gp in vitro.
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на популационния PK анализ възрастта няма статистически значим ефект върху фармакокинетиката на вемурафениб.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ показва 17 % по-голям привиден клирънс (CL/F) и 48 % по-голям привиден обем на разпределение (V/F) при мъжете, отколкото при жените. Не е ясно дали това е ефект от пола или от телесната маса. Разликите в експозицията обаче не са достатъчно големи, за да налагат коригиране на дозата въз основа на телесните размери или пола.
Бъбречно увреждане
Данни от популационния РК анализ, получени от клинични изпитвания при пациенти с метастатичен меланом, показват че средно тежкото и тежкото бъбречно нарушение, не оказват съществено влияние върху екскрецията нa вемурафениб (креатининов клиърънс > 40 ml/min). Няма достатъчно данни при пациенти с тежко бъбречно нарушение (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Въз основа на предклиничните данни и проучването на метаболитния баланс при човека се установява, че основната част от вемурафениб се елиминира през черния дроб. Данни от популационния фармакокинетичен анализ, получени от клинични изпитвания при пациенти с метастатичен меланом, показват че трикратно повишение на AST и ALT до три пъти горната граница на нормата не оказват влияние върху привидния клирънс на вемурафениб. Няма достатъчно данни за определяне на ефекта от нарушената метаболитна или екскреторна чернодробна функция върху фармакокинетиката на вемурафениб (вж. точки 4.2 и 4.4).
Педиатрична популация
Ограничени фармакокинетични данни от шест пациенти в юношеска възраст между 15 и 17 години с меланом стадий IIIC или IV, положителен за BRAF V600 мутация, показват, че фармакокинетичните характеристики на вемурафениб при юноши обикновено са подобни на тези при възрастните. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармацевтични данни - Zelboraf 240 mg
Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат Хидроксипропилцелулоза
Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк
Червен железен оксид (E172)
Алуминий/алуминиеви перфорирани еднодозови блистери.
Видове опаковки: 56 x 1 филмирани таблетки (7 блистери с 8 х 1 таблетка)
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C43.1: Злокачествен меланом на клепача, включително ъгъла на клепачната цепка,
C43.2: Злокачествен меланом на ухото и външния слухов канал,
C43.3: Злокачествен меланом на други и неуточнени части на лицето,
C43.4: Злокачествен меланом на окосмената част на главата и шията,
C43.5: Злокачествен меланом на тялото,
C43.6: Злокачествен меланом на горен крайник, включително областта на раменния пояс,
C43.7: Злокачествен меланом на долен крайник, включително тазобедрената област,
C43.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на злокачествения меланом на кожата,
C43.9: Злокачествен меланом на кожата…