Metalyse 10000 Units (50 mg)- Powder and solvent for solution for injection

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, ензими; ATC код: B01AD11 Механизъм на действие

Тенектеплазе е рекомбинантен фибрин-специфичен активатор на плазминогена, който е получен от естествен t-PA чрез модификации на протеиновата структура на три места. Той се свързва с фибриновия компонент на тромба (кръвен съсирек) и селективно конвертира свързания с тромба плазминоген до плазмин, който разгражда фибриновия матрикс на тромба. Тенектеплазе има по-висока специфичност към фибрин и по-голяма резистентност към инактивиране от ендогенния му инхибитор (PAI-1) в сравнение с естествения t-PA.

Фармакодинамични ефекти

След приложение на тенектеплазе се наблюдава дозозависима консумация на α2-антиплазмин (инхибитор на плазмина в течната фаза) с последващо повишаване на нивото на системното образуване на плазмин. Това отговаря на очаквания ефект от активирането на плазминогена. В сравнителните проучвания при пациенти, лекувани с максимална доза тенектеплазе (10 000 U, съответстващи на 50 mg), се наблюдава по-малко от 15% намаление на фибриногена и по-малко от 25% намаление на плазминогена, докато алтеплазе води до приблизително 50% намаление на нивата на фибриноген и плазминоген. В рамките на 30 дни не се установява клинично значимо образуване на антитела.

Клинична ефикасност и безопасност

Данните за проходимостта от ангиографските проучвания във фаза І и ІІ предполагат, че тенектеплазе, приложен като единична интравенозна болус инжекция, е ефективен за разтварянето на кръвните съсиреци в свързаната с инфаркта артерия на пациенти с ОИМ, като ефектът зависи от дозата.

ASSENT-2

Едно мащабно проучване на смъртността (ASSENT-2) при приблизително 17 000 пациенти показва, че тенектеплазе е терапевтично еквивалентен на алтеплазе за редуциране на смъртността (6,2% за двете лечения, след 30 дни, горна граница на 95%-ния CI за коефициента на относителен риск 1,124) и че употребата на тенектеплазе е свързана със статистически значимо по-ниска честота на извънчерепно кървене (26,4% спрямо 28,9%, p = 0,0003). Това означава статистически значимо по-ниска необходимост от трансфузии (4,3% спрямо 5,5%,

p = 0,0002). Интракраниален кръвоизлив възниква с честота 0,93% спрямо 0,94% съответно при тенектеплазе и алтеплазе.

Коронарната проходимост и ограничените данни за клиничния изход показват, че пациентите с ОИМ са лекувани успешно в периода след 6-ия час от появата на симптомите.

ASSENT-4

Проучването ASSENT-4 PCI е предназначено да покаже дали при 4 000 пациенти с обширен инфаркт на миокарда предхождащо лечение с пълна доза тенектеплазе и съпътстваща единична болус инжекция с до 4 000 IU нефракциониран хепарин, приложени преди извършването на първична ПКИ в рамките на 60 до 180 минути, води до по-добри крайни резултати в сравнение със самостоятелното провеждане на първична ПКИ. Проучването е преждевременно прекратено при достигане на 1 667 рандомизирани пациенти поради значимо по-високата смъртност при групата с улеснена ПКИ, приемаща тенектеплазе. Честотата на възникване на първичната крайна точка, съставена от смърт или кардиогенен шок, или застойна сърдечна недостатъчност в рамките на 90 дни, е значимо по-висока при групата, подложена на проучвания режим с тенектеплазе, последван от рутинна незабавна ПКИ: 18,6% (151/810) в

сравнение с 13,4% (110/819) в групата само с ПКИ, p = 0,0045. Тази значима разлика между групите по отношение на първичната крайна точка на 90-ия ден вече е била налична вътреболнично и на 30-ия ден.

Числено всички от компонентите на клиничната съставна крайна точка са в полза на режима само с ПКИ: съответно смърт: 6,7% спрямо 4,9% p = 0,14; кардиогенен шок: 6,3% спрямо 4,8% p = 0,19; застойна сърдечна недостатъчност: 12,0% спрямо 9,2% p = 0,06. Вторичните крайни точки повторен инфаркт и повторна реваскуларизация на таргетния съд са значително

по-високи при групата с предхождащо лечение с тенектеплазе: повторен инфаркт: 6,1% спрямо 3,7% p = 0,0279; повторна реваскуларизация на таргетния съд: 6,6% спрямо 3,4% p = 0,0041.

Следните нежелани събития са възникнали по-често при приложение на тенектеплазе преди ПКИ: интракраниален кръвоизлив: 1% спрямо 0% p = 0,0037; инсулт: 1,8% спрямо 0%

p < 0,0001; големи кръвоизливи: 5,6% спрямо 4,4% p = 0,3118; малки кръвоизливи: 25,3% спрямо 19,0% p = 0,0021; необходимост от провеждането на кръвна трансфузия: 6,2% спрямо 4,2% p = 0,0873; внезапно запушване на кръвоносен съд: 1,9% спрямо 0,1% p = 0,0001.

Проучване STREAM

Проучването STREAM е предназначено да оцени ефикасността и безопасността на фармакоинвазивния подход спрямо подхода, включващ стандартна първична ПКИ при пациенти, претърпели остър инфаркт на миокарда с ST-елевация в рамките на 3 часа от началото на симптомите, при които не е било възможно да бъде направена първична ПКИ в рамките на един час от първия медицински контакт. Фармакоинвазивният подход се състои в ранно фибринолитично лечение с болус инжекция с тенектеплазе и допълнително антитромботично и антикоагулантно лечение, последвано от ангиография в рамките на

6-24 часа или спасителна коронарна интервенция.

Изследваната популация се състои от 1 892 пациенти, рандомизирани чрез интерактивна система за гласов отговор. Първичната крайна точка, съставена от смърт или кардиогенен шок, или застойна сърдечна недостатъчност, или повторен инфаркт в рамките на 30 дни, е наблюдавана при 12,4% (116/939) от групата на фармакоинвазивно лечение спрямо 14,3% (135/943) от групата с първична ПКИ (относителен риск 0,86 (0,68-1,09)).

Отделните компоненти на първичната съставна крайна точка, съответно при фармакоинвазивния подход спрямо първична ПКИ, са наблюдавани със следните честоти:

Наблюдаваните честоти на големи и малки неинтракраниални кръвоизливи са сходни в двете групи:

Честота общо на мозъчни инсулти и на интракраниален кръвоизлив

* честотата в двете групи е очакваната при пациентите в проучването STEMI, лекувани с фибринолитици или първична ПКИ (както е наблюдавано в предишни проучвания).

** честотата при фармакоинвазивната група е очакваната при фибринолиза с тенектеплазе (както е наблюдавано в предишни проучвания).

След намаляване на дозата на тенектеплазе наполовина при пациентите на възраст ≥ 75 години не са наблюдавани други случаи на интракраниален кръвоизлив (0 от 97 пациенти) (95% CI: 0,0-3,7) спрямо 8,1% (3 от 37 пациенти) (95% CI: 1,7-21,9) преди понижаването на дозата.

Границите на доверителния интервал на честотите на събитията, наблюдавани преди и след понижаване на дозата, се припокриват.

При пациенти ≥ 75 години, наблюдаваната честота на първичната съставна крайна точка за ефикасност при фармакоинвазивния подход и първичната ПКИ са, както следва: преди понижаване на дозата 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) спрямо 10/32 (31,3%) (95% CI:

16,1-50,0), след намаляване на дозата: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) спрямо 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). В двете групи границите на доверителния интервал на честотите на събитията, наблюдавани преди и след понижаване на дозите, се припокриват.

Абсорбция и разпределение

Тенектеплазе е рекомбинантен протеин за интравенозно приложение, който активира плазминогена.

След интравенозно приложение на болус доза 30 mg тенектеплазе при пациенти с остър инфаркт на миокарда първоначално изчислената плазмена концентрация на тенектеплазе е 6,45 ± 3,60 µg/ml (средно ± SD). Фазата на разпределение е 31% ± 22% до 69% ± 15% (средно ± SD) от общата площ под кривата (AUC) след приложение на дози от 5 до 50 mg.

Данните за разпределението в тъканите са получени от проучвания с радиоактивно маркиран тенектеплазе при плъхове. Основният орган, до който се разпределя тенектеплазе, е черния дроб. Не е ясно дали и до каква степен тенектеплазе се свързва с плазмените протеини при хора. Средното остатъчно време (mean residence time, MRT) в тялото е приблизително 1 h, а средният (± SD) обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) варира от 6,3 ± 2 l дo 15 ± 7 l.

Биотрансформация

Тенектеплазе се извежда от циркулацията чрез свързване със специфични рецептори в черния дроб, което е последвано от разграждането му до малки пептиди. Свързването с чернодробните рецептори обаче е по-слабо в сравнение с това на естествения t-PA, което води до удължен полуживот.

Елиминиране

След единична интравенозна болус инжекция с тенектеплазе при пациенти с остър инфаркт на миокарда тенектеплазе антигенът има двуфазно елиминиране от плазмата. Клирънсът на

тенектеплазе в терапевтичния дозов диапазон не зависи от дозата. Началният доминантен полуживот е 24 ± 5,5 (средна стойност ± SD) min, който е 5 пъти по-дълъг от този на естествения t-PA. Терминалният полуживот е 129 ± 87 min, а плазменият клирънс е

119 ± 49 ml/min.

Повишеното телесно тегло води до умерено повишаване на клирънса на тенектеплазе, а увеличаването на възрастта – до леко намаляване. Жените като цяло имат по-нисък клирънс от мъжете, но това може да се обясни с обикновено по-ниското им телесно тегло.

Линейност/нелинейност

Анализът на линейността в зависимост от дозата въз основа на AUC предполага, че тенектеплазе има нелинейна фармакокинетика в изследвания дозов диапазон, т.е. от 5 до 50 mg.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Тъй като тенектеплазе се елиминира през черния дроб, не се очаква бъбречната дисфункция да окаже влияние на фармакокинетиката на тенектеплазе. Това се подкрепя и от данните от проучванията при животни. Въпреки това ефектът на бъбречната и чернодробната дисфункция върху фармакокинетиката на тенектеплазе при хора не е специално изследван. Следователно не могат да бъдат дадени препоръки за коригиране дозата на тенектеплазе при пациенти с чернодробна и тежка бъбречна недостатъчност.

Прах

Аргинин

Концентрирана фосфорна киселина (E 338) Полисорбат 20 (E 432)

Остатъчни следи от производствения процес: гентамицин Разтворител

Вода за инжекции

Metalyse е несъвместим с инфузионни разтвори на глюкоза.

Срок на годност, както е опакован за продажба

3 години Реконституиран разтвор

Химичната и физичната стабилност в периода на използване е доказана за 24 часа при температура 2-8 °С и за 8 часа при температура 30 °С.

От микробиологична гледна точка реконституираният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето на съхранение в периода на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура 2-8 °С.

Да не се съхранява над 30 °C. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на реконституирания лекарствен продукт вижте точка 6.3.

Metalyse 8 000 единици (40 mg) прах и разтворител за инжекционен разтвор

Флакон 20 ml от стъкло тип I със сива гумена запушалка със силиконово покритие и сваляща се капачка, напълнен с прах за инжекционен разтвор. Всеки флакон съдържа 40 mg тенектеплазе. Пластмасова предварително напълнена спринцовка 10 ml с 8 ml разтворител.

Стерилен адаптор за флакон.

Metalyse 10 000 единици (50 mg) прах и разтворител за инжекционен разтвор

Флакон 20 ml от стъкло тип I със сива гумена запушалка със силиконово покритие и сваляща се капачка, напълнен с прах за инжекционен разтвор. Всеки флакон съдържа 50 mg тенектеплазе. Пластмасова предварително напълнена спринцовка 10 ml с 10 ml разтворител.

Стерилен адаптор за флакон.

Metalyse се реконституира чрез добавяне на цялото количество разтворител от предварително напълнената спринцовка във флакона, съдържащ праха за инжекционен разтвор.

1. Убедете се, че сте избрали флакон с подходящия обем според телесното тегло на пациента.

   Телесно тегло на пациента(kg)	Обем на реконституирания разтвор(ml)	Тенектеплазе (U)	Тенектеплазе (mg)
   < 60	6	6 000	30
   ≥ 60 до < 70	7	7 000	35
   ≥ 70 до < 80	8	8 000	40
   ≥ 80 до < 90	9	9 000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Проверете дали не е нарушена целостта на капачката на флакона.

3. Отстранете свалящата се капачка от флакона.

4. Отворете горната част на адаптора за флакон. Отстранете капачката от върха на предварително напълнената спринцовка с разтворителя. Незабавно завийте плътно предварително напълнената спринцовка върху адаптора за флакон и пробийте запушалката на флакона в средата с шипа на адаптора.

5. Добавете разтворителя във флакона, като натиснете бавно буталото на спринцовката надолу, за да се избегне образуване на пяна.

6. Дръжте спринцовката закрепена към адаптора за флакон и реконституирайте чрез внимателно завъртане.

7. Реконституираният инжекционен разтвор е безцветен до бледожълт, прозрачен разтвор. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

8. Непосредствено преди приложението на разтвора обърнете флакона с все още прикачената спринцовка така, че спринцовката да е под него.

9. Изтеглете в спринцовката подходящото количество Metalyse реконституирания разтвор в зависимост от теглото на пациента.

10. Развийте спринцовката от адаптора за флакон

11. Metalyse може да се приложи и през вече съществуващ интравенозен път, който е бил използван само за приложение на разтвор на натриев хлорид 0,9%. В инжекционния разтвор не трябва да се добавя никакъв друг лекарствен продукт.

12. Metalyse трябва да се приложи на пациента интравенозно за около 10 секунди. Не трябва да се прилага в система, чрез която се вливат разтвори, съдържащи глюкоза, тъй като Metalyse е несъвместим с разтвор на глюкоза.

13. Системата трябва да се промие след инжектирането на Metalyse, за да се осъществява правилно доставяне.

14. Неизползваният реконституиран разтвор трябва да се изхвърли.

Като друга възможност реконституирането може да се извърши с игла вместо с включения в комплекта адаптор за флакона.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.