Cezera 5 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: Антихистамини за системно приложение, пиперазинови производни. АТС код R06A Е09.

Механизъм на действие

Левоцетиризин е (R) енантиомера на цетиризин; той е мощен и селективен антагонист на периферните Н 1 - рецептори.

Проучвания показват, че левоцетиризин има висок афинитет към Н 1 -рецепторите при човека (Ki=3,2 nmol/1). Левоцетиризин има 2 пъти по-висок афинитет, в сравнение с този на цетиризин (Ki=6,3 nmol/1). Левоцетиризин се освобождава от Н 1 -рецепторите, като периода на полуживот е 115 + 38 min.

След еднократно приложение, левоцетиризин се свързва с рецепторите в 90% за 4 часа и в 57% за 24 часа.

Фармакодинамични проучвания при здрави доброволци показват, че половин количество левоцетиризин има сравнима активност с тази на цетиризин по отношение на въздействието както върху кожата, така и върху носа.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичната активност на левоцетиризин е проучена в рандомизирани, контролирани проучвания:

При проучване, сравняващо ефектите на левоцетиризин 5 mg, 5 mg дезлоратадин и плацебо с хистамин-индуцирани обриви и парене, лечението с левоцетиризин води до значителноно намаляване на обривите и дразненето, които са най-силни през първите 12 часа продължили 24 часа, (р <0,001) в сравнение с плацебо и дезлоратадин.

Началото на действието на левоцетиризин 5 mg при контролирани симптоми и индуцирани от цветен прашец се наблюдава след 1 час след прием на лекарството при плацебо-контролирани

проучвания в модела на алерген в затворено помещение.

In vitro проучванията (камера на Бойден и слойно-клетьчна техника) показват, че левоцетиризин инхибира еотаксин-индуцираната еозинофилна трансендотелна миграция както в дермални, така и в белодробни клетки. Фармакодинамичните експериментални проучвания in vivo (кожно-камерна техника) показват три основни ефекта на инхибиране на левоцетиризин 5 mg в първите 6 часа на индуцирана от полени реакция, сравнена с плацебо при 14 възрастни пациенти са: подтискане на освобождаването на VCAM-1, модулиране на съдовия пермеабилитет и намалява участието на еозинофилите.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефективността и безопасността на левоцетиризин е доказана в няколко двойно-слепи, плацебо- контролирани клинични проучвания, проведени при пациенти, страдащи от сезонен алергичен ринит, целогодишен алергичен ринит или персистиращ алергичен ринит, целогодишен алергичен ринит или персистиращ алергичен ринит. При някои проучвания е доказано, че левоцетиризин значително подобрява симптомите на алергичен ринит, включително запушването на носа.

6-месечно клинично проучване при 551 пациенти (включващо 276 пациента лекувани с левоцетиризин), страдащи от персистиращ алергичен ринит (наличие на симптоми през 4 дни в седмицата, в поне 4 последователни седмици), сенсибилизирани към домашен прах и тревни полени, показва, че левоцетиризин 5 mg е клинически и статистически значимо по-мощен спрямо плацебо при облекчаване на тоталния симптомен резултат на алергичния ринит през целия период на проучването, без да предизвика тахифилаксия. През целия период на проучването, левоцетиризин значимо подобрява качеството на живот на пациентите.

При плацебо-контролирани клинични изпитвания, включващи 166 пациенти, страдащи от хронична идиопатична уртикария, 85 пациенти са били лекувани с плацебо и 81 пациенти с левоцетиризин 5 mg веднъж дневно в продължение на шест седмици. Лечението с левоцетиризин води до значително намаляване на тежестта на сърбежа през първата седмица и за целия период на лечение в сравнение с плацебо. Левоцетиризин води до още по-голямо подобрение на качеството на живота, свързано със зздравето според Dermatology Life Quality Index в сравнение с плацебо.

Хроничната идиопатична уртикария е била проучена като модел за уртикариално заболяване. Тъй като освобождаването на хистамин е причинен фактор при уртикариалните заболявания, левоцетиризин се очаква да бъде ефективен при облекчаване на симптомите при други уртикариални заболявания, в допълнение към хроничната идиопатична уртикария.

Данните от ЕКГ не показват съответните ефекти на левоцетиризин върху QT интервала.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на левоцетиризин таблетки при деца е проучен при две плацебо- контролирани клинични проучвания, включващи пациенти на възраст от 6 до 12 години и страдащи от сезонен и целогодишен алергичен ринит, съответно. И при двете проучвания левоцетиризин значително подобрява симптомите и подобрява качеството на живот, свързано със здравето.

При деца на възраст под 6 години, клиничната безопасност е била оценена чрез няколко краткотрайни или дълготрайни терапевтични проучвания:

• Едно клинично проучване, при което 29 деца на възраст 2 до 6 години с алергичен ринит са третирани с левоцетиризин 1.25 mg два пъти дневно за 4 седмици

• Едно клинично проучване, при което 114 деца на възраст от 1 до 5 години с алергичев ринит или хронична идиопатична уртикария са третирани с левоцетиризин 1,25 mg два пъти дневно за 2 седмици

• Едно клинично проучване, при което 45 деца на възраст от 6 до 11 месеца с алергичен ринит или хронична идиопатична уртикария са лекувани с левоцетиризин. 1,25 mg веднъж дневно за 2 седмици.

• Едно дълготрайно проучване (18 месеца) с клиничен опит от 255 левоцетиризин- третирани атопични пациенти на възраст 12 до 24 месеца включително.

Профилът на безопасност е близък до този при краткотрайни проучвания, проведени при деца на възраст 1 до 5 години.

Фармакокинетиката на левоцетиризин е линейна, независеща от дозата и времето, с малки индивидуални различия. Фармакокинетичиният профил е един и същ, независимо от това дали се прилага като енантиомер или като цетиризин. По време на процесите на резорбция и елиминиране не настъпва хирално преобразуване.

След перорално приложение левоцетиризин се разпределя бързо и екстензивно. Пикови плазмени концентрации се достигат 0,9 часа след приемане на дозата. Равновесни концентрации се установяват след 2 дни. Пиковите плазмени концентрации след приемане на единична доза от 5 mg или при повторен прием са съответно 270 ng/ml и 308 ng/ml. Степента на абсорбция не зависи от дозата и се не се влияе от храната, но след хранене пиковите концентрации са понижени и се достигат за по-дълъг период от време.

Няма данни относно тьканното разпределение при човека, както и преминаването на левоцетиризин през кръвно-мозъчната бариера. При плъхове и кучета, най-високи нива са намерени в черния дроб и бъбреците, а най-ниски в ЦНС.

Левоцетиризин в 90% се свързва с плазмените протеини. Разпределението на левоцетиризин е ограничено, като обема на разпределение е 0,41/kg.

Степента на метаболизъм на левоцетиризин при човека е по-малко от 14% от дозата, затова се очакват пренебрежими различия в резултат на генетичния полиморфизъм или едновременната употреба на ензимни инхибитори. Метаболитните пътища включват ароматна оксидация, N- и О-деалкилиране и тауриново конюгиране. Деалкилирането се осъществява основно от CYP3A4, докато ароматната оксидация включва множество и/или неидентифицирани CYP изоформи. Левоцетиризин не оказва ефект върху активността на CYP изоензимите 1А2, 2С9,2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 в концентрации, значително над пиковите, достигнати след перорално приложение на 5 mg доза.

Поради ниската степен на метаболизъм и липсата на метаболитен инхибиращ потенциал, взаимодействия между левоцетиризин и други вещества са малко вероятни.

Плазмения полуживот при възрастни е 7,9 ± 1,9 часа. Полуживотът е по-кратък при малки деца. Средният аперентен общ телесен клирънс е 0,63 ml/min/kg. Главният път на отделяне на левоцетиризин и метаболитите му е с урината - 85,4% от приетата доза. Чрез фекалиите се отделя само 12,9% от дозата. Левоцетиризин се отделя както_чрез гломерулна филтрация, така и чрез активна тубуларна секреция.

Бъбречно увреждане:

Аперентния телесен клирънс на левоцетиризин съответства на креатининовия клирънс. Ето защо се препоръчва при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане адаптиране на интервала между приемите, в съответствие с креатининовия клирънс. При пациенти с анурия и в крайна фаза на бъбречно увреждане, общия телесен клирънс се понижава с около 80% в сравнение със здравите индивиди. Количеството левоцетиризин, отделящ се по време на стандартна 4-часова хемодиализна процедура е < 10%.

Педиатрична популация

Данните от педиатрично фармакокинетично проучване с перорално приложение на еднократна доза от 5 mg левоцетиризин при 14 деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло, вариращо между 20 и 40 kg, показват, че стойностите Сmах и AUC са около два пъти по-високи от тези на здрави възрастни доброволци при сравнително кръстосано проучване. Средната Сmax е 450 ng/ml, при средно време от 1,2 часа, теглото нормално, общия телесен клирънс е с 30% по- голям и елиминационеният полуживот е с 24% по-кратък при тази педиатрична популация, отколкото при възрастните. Специализирани фармакокинетични проучвания не са провеждани при педиатрични пациенти на възраст от 6-годишна възраст. Ретроспективен популационен фармакокинетичен анализ е проведен при 324 (181 деца от 1 до 5-годишна възраст, 18 деца на възраст от 6 до 11 години и 124 възрастни на възраст от 18 до 55), които са получавали еднократни или многократни дози левоцетиризин, вариращи от 1,25 mg до 30 mg. Данните, генерирани от този анализ посочват, че приложението на 1,25 mg веднъж дневно при деца на възраст от 6 месеца до 5 години се очаква да доведе до плазмени концентрации, подобни на тези на възрастни пациенти, получаващи 5 mg веднъж дневно.

Пациенти в старческа възраст

Налични са ограничени фармакокинетични данни при пациенти в старческа възраст. След повтарящо се перорално приемане, веднъж дневно на 30 mg левоцетиризин за 6 дни при 9 пациенти в старческа възраст (65-74 години), общият телесен клирънс е приблизително с 33% по-нисък в сравнение с този при по-младите възрастни. Доказано е, че разпределението на рацемичния цетиризин зависи от бъбречната функция, а не от възрастта. Този извод също така се прилага и за левоцетиризин, като и двата, левоцетиризин и цетиризин, се екскретират предимно чрез урината. Следователно, дозата на левоцетиризин трябва да бъдат коригирана в съответствие с бъбречната функция при пациенти в старческа възраст.

Пол

Фармакокинетичните резултати при 77 пациенти (40 мъже, 37 жени) са били оценени за потенциалния ефект върху пола. Полу-животът при жените е малко по-къс (7,08 ±1,72 ч), отколкото при мъжете (8,62 ± 1,84 ч); обаче, телесното тегло, коригирано с перорален клирънс при жените (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) изглежда, че е сравним с този при мъжете (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Същите дневни дози и дозови интервали са приложими за мъже и жени с нормална бъбречна функция.

Раса

Ефектът на расата върху левоцетиризин не е проучен. Тъй като левоцетиризин се екскретира предимно през бъбреците, и тъй като не са налице важни расови различия по отношение на креатининовия клирънс, фармакокинетичните характеристики на левоцетиризин не се очаква да бъдат различни при различните раси. Не са наблюдавани, свързани с отделните раси разлики в кинетиката на рацемичния цетиризин.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на левоцетиризин при субекти с чернодробно увреждане не са били изследвани. Пациентите с хронични чернодробни заболявания (хепатоцелуларна, холестатична и билиарна цироза), на които са давани 10 или 20 mg рацемичен цетиризин като еднократна доза имат увеличено време на полуживот с 50% в сравнение с 40% намаление на клирънса на здрави индивиди.

Фармакокинетични / фармакодинамични взаимодействия

Хистамин-индуцирани кожни реакции не зависят от плазмени концентрации.