ZYNYZ 500 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ZYNYZ 500 mg
Плоскоклетъчен карцином на аналния канал (SCAC)
ZYNYZ в комбинация с карбоплатин и паклитаксел е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастатичен или неоперабилен локално рецидивиращ плоскоклетъчен карцином на аналния канал (squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC).
Merkel-клетъчен карцином (Merkel cell carcinoma, MCC)
ZYNYZ е показан като монотерапия за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастатичен или рецидивиращ локално авансирал Merkel-клетъчен карцином (Merkel cell carcinomа, MCC), който не подлежи на хирургично лечение или лъчетерапия.
Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на ракови заболявания.
Дозировка
Плоскоклетъчен карцином на аналния канал (SCAC)
Препоръчителната доза е 500 mg ретифанлимаб на всеки 4 седмици, приложен като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в комбинация с карбоплатин и паклитаксел за 6 цикъла, последван от 500 mg ретифанлимаб като монотерапия на всеки 4 седмици за
всички цикли след това. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 1 година.
За определяне на дозата и прилагане на карбоплатин и паклитаксел, включително препоръчителното лечение на пациента, вижте съответната Кратка характеристика на продукта (КХП).
Merkel-клетъчен карцином (MCC)
Препоръчителната доза е 500 mg ретифанлимаб на всеки 4 седмици, приложен като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 2 години.
Изменения на дозата
Не е показано повишаване или намаляване на дозата ретифанлимаб.
Препоръчителните изменения на дозата за овладяване на имуносвързани нежелани реакции, са предоставени в Таблица 1 (вж. също точки 4.4 и 4.8).
Таблица 1: Препоръчителни изменения на дозата за ZYNYZ
| Нежелана реакция | Тежестa | Изменение на дозата |
| Пневмонит | Степен 2 | Изчакайте, докато нежеланитереакции стигнат до степен 0-1. |
| Степени 3 или 4 | Преустановете окончателно. | |
| Колит | Степени 2 или 3 | Изчакайте, докато нежеланитереакции стигнат до степен 0-1. |
| Повтаряща се степен 3 или степен 4 | Преустановете окончателно. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Хепатит без туморно засягане на черния дробИЛИПовишен общ билирубин | Степен 3 с AST или ALT над 3, но не повече от 8 пъти ULNИЛИПовишаване на TB над 1,5 и до 3 пъти ULN | Преустановете окончателно, ако проблемът не е отстранен в рамките на 12 седмици след започване на лечение със кортикостероиди или при невъзможност за намаляване на преднизон до по-малко от10 mg/ден (или еквивалент) в рамките на 12 седмици отначалото на лечението със стероиди. |
| Степен 4 с повишение на AST или ALT до повече от 8 пъти ULN ИЛИТВ по-голям от 3 пъти ULN | Преустановете окончателно. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Хепатит с туморно засягане на черния дробИЛИПовишен общ билирубин | Степен 3 с AST или ALT над 5 и до 10 пъти ULNИЛИТВ над 1,5, но не повече от 3 пъти ULN | Преустановете окончателно, ако проблемът не е отстранен в рамките на 12 седмици след започване на лечение със стероиди или при невъзможност за намаляване на преднизон до по-малко от 10 mg/ден (или еквивалент) в рамките на12 седмици от началото на лечението със стероиди. |
| Степен 4 с повишаване на AST или ALT над 10 пъти ULNИЛИ | Преустановете окончателно. |
| Нежелана реакция | Тежестa | Изменение на дозата |
| ТВ над 3 пъти ULN | ||
| Надбъбречна недостатъчност степен 2 | Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1 или по друг начин до клиничностабилни нива. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Надбъбречна недостатъчност степен 3 или 4 | Преустановете окончателно, ако проблемът не е отстранен в рамките на 12 седмици след започване на лечение със стероиди или при невъзможност за намаляване на преднизон до по-малко от 10 mg/ден (или еквивалент) в рамките на12 седмици от началото на лечението със стероиди. | |
| Хипотиреоидизъм степен 3 или 4 | Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1или по друг начин до клинично стабилни нива. | |
| Ендокринопатии | Хипертиреоидизъм степен 3 или 4 | Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1 или по друг начин до клинично стабилни нива. |
| Захарен диабет тип 1 (или хипергликемия) степен 3 или 4 | Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1или по друг начин до клинично стабилни нива. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Хипофизит степен 2 (асимптоматичен) | Може да се започне отново след овладяване чрез хормонозаместителна терапия. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Хипофизит степен 2 (симптоматичен, напр. главоболие, зрителни смущения) | Може да се започне отново след овладяване чрез хормонозаместителна терапия,ако е показано и ако е завършено намаляването на стероидите. | |
| Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. | ||
| Хипофизит степен 3 или 4 (симптоматичен) | Преустановете окончателно, ако проблемът не е отстранен в рамките на 12 седмици след започване на лечение със стероиди или при невъзможност за намаляване на преднизон до по-малко от 10 mg/ден (или еквивалент) в рамките на12 седмици от началото на лечението със стероиди. |
-
Надбъбречна недостатъчност
-
Хипотиреоидизъм
-
Хипертиреоидизъм
-
Захарен диабет тип 1
-
Хипергликемия
-
Хипофизит
| Нежелана реакция | Тежестa | Изменение на дозата |
| Нефрит с бъбречна дисфункция | Повишен креатинин в кръвта степен 2 | Изчакайте, докато нежеланитереакции стигнат до степен 0-1. |
| Повишен креатинин в кръвта степен 3 или 4 | Преустановете окончателно.б | |
| Кожни реакции | Степен 3 кожни реакции или съмнение за SJS или съмнение за TENПерсистираща степен 2 (≥ 2 седмици) | Изчакайте, докато нежеланите реакции стигнат до степен 0-1. |
| Степен 4 кожни реакции или потвърден SJS или потвърдена TEN | Преустановете окончателно. | |
| Миокардит | Потвърден миокардит от степен 2, степен 3 или 4 | Преустановете окончателно. |
| Други имуносвързани нежелани реакции (включително миозит, енцефалит, демиелинизираща невропатия, синдром на Guillain Barré саркоидоза,автоимунна хемолитична анемия, панкреатит, увеит, диабетна кетоацидоза, артралгия) | Степен 3 | Изчакайте, докато нежеланитереакции стигнат до степен 0-1. |
| Степен 4 | Преустановете окончателно. | |
| Персистиращи имуносвързани нежелани реакции степен 2 или 3 (с изключение на ендокринопатии) | Степен 2 или 3 (≥ 12 седмици след последната доза)Повтаряща се степен 3 или 4Повтарящ се пневмонит степен 2 | Преустановете окончателно. |
| Реакции, свързани с инфузията | Степен 1 | Прекъснете или намалете скоростта на инфузията. |
| Степен 2 | Първа поява: Прекъснете инфузията и продължете с 50% от първоначалната скорост, ако симптомите отшумят в рамките на 1 час.Последващи появи след препоръчаната профилактика: Преустановете окончателно. | |
| Степен 3 | Преустановете окончателно.Ако реагира бързо на симптоматично лечение и/или на кратко прекъсване на инфузията,не е необходимо ретифанлимаб да се преустановява окончателно. | |
| Степен 4 | Преустановете окончателно. |
AST = аспартат аминотрансфераза; ALT = аланин аминотрансфераза; ULN = горна граница на нормата; TB = общ билирубин; SJS = синдром на Stevens-Johnson; TEN = токсична епидермална некролиза.
а Токсичност, класифицирана според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) v5 на Националния институт по рак (NCI).
б Преустановете окончателно само ако ретифанлимаб е пряко свързан с бъбречна токсичност.
Карта на пациента
Всички лекари, предписващи ZYNYZ, трябва да са запознати с и да информират пациентите за картата на пациента, като обяснят на пациентите какво да правят, ако получат някакви
симптоми на имуносвързани нежелани реакции. Карта на пациента ще бъде предоставена на всеки пациент, лекуван с ретифанлимаб.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) и липсват данни за пациенти с терминален стадий на бъбречна болест, следователно препоръки за прилагане не могат да бъдат дадени (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане и липсват данни за пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, следователно препоръки за прилагане не могат да бъдат дадени (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ретифанлимаб при деца и юноши на възраст под 18 години с плоскоклетъчен карцином на аналния канал и Merkel-клетъчен карцином.
Начин на приложение
ZYNYZ е за интравенозно приложение. Трябва да се разреди и да се приложи чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.
ZYNYZ не трябва да се прилага като интравенозна струйна инжекция или болус инжекция.
ZYNYZ може да се прилага само чрез интравенозна система, съдържаща стерилен, вграден или допълнителен апирогенен филтър с ниска степен на свързване на протеини, направен от полиетерсулфон, поливинилиден флуорид или ацетатна целулоза с размер от 0,2 микрона до
5 микрона, или вграден или допълнителен филтър с размер на порите 15 микрона. Не трябва да се прилагат едновременно други лекарствени продукти през същият инфузионен път.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Имуносвързани нежелани реакции
При пациенти, лекувани с ретифанлимаб, може да възникнат имуносвързани нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или с летален изход. Имуносвързаните нежелани реакции може да възникнат във всеки орган или тъкан и може да засегнат повече от една система на организма едновременно. Въпреки че имуносвързаните нежелани реакции обикновено
възникват по време на лечението, симптомите могат да се проявят и след прекратяването му. Важните имуносвързани нежелани реакции, изброени в тази точка, не включват всички възможни имуносвързани реакции.
Ранното идентифициране и овладяване на имуносвързаните нежелани реакции е от съществено значение, за да се гарантира безопасна употреба на ретифанлимаб. Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми и признаци на имуносвързани нежелани реакции. Биохимични изследвания на кръвта, включително чернодробни изследвания и изследвания на функцията на щитовидната жлеза, трябва да се оценяват в началото на лечението и периодично по време на лечението. При съмнение за имуносвързани нежелани реакции трябва да се осигури адекватна оценка, включително консултация със специалист, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини.
Въз основа на тежестта на нежеланата реакция лечението с ретифанлимаб трябва да се спре временно или окончателно да се преустанови и да се приложат кортикостероиди (1 до
2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент) или друго подходящо лечение. При подобрение до степен ≤ 1 трябва да се започне постепенно намаляване на кортикостероидите, което да продължи най-малко 1 месец (вж. Таблица 1).
При пациенти с предшестващо автоимунно заболяване (АИЗ) данните от обсервационни проучвания показват, че рискът от имуномедиирани нежелани реакции след имунна терапия с инхибитори на контролни точки може да бъде повишен в сравнение с риска при пациенти без предшестващо АИЗ. В допълнение обострянията на основното АИЗ са чести, но в повечето случаи са леки и се овладяват. Конкретните данни за ретифанлимаб обаче са оскъдни.
Имуносвързан пневмонит
Съобщава се за имуносвързан пневмонит при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на пневмонит. Съмнението за пневмонит трябва да се потвърди с рентгенова снимка и да се изключат други причини. Пациентите трябва да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб и кортикостероиди (вж. Таблица 1).
Имуносвързан колит
Съобщава се за имуносвързан колит при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на колит и да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб, антидиарични средства и кортикостероиди (вж. Таблица 1).
Имуносвързан хепатит
Съобщава се за имуносвързан хепатит при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за отклонения в стойности на чернодробни показатели преди и периодично по време на лечението, както е показано въз основа на клинична оценка, и да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб и кортикостероиди (вж. Таблица 1). При хепатит степен 1 наблюдението на биохимичните чернодробни показатели трябва да се увеличи до два пъти седмично, докато резултатите от чернодробните биохимични изследвания се върнат към изходното ниво.
Имуносвързани ендокринопатии
Съобщава се за имуносвързани ендокринопатии, включително хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност, хипофизит и диабетна кетоацидоза при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за анормални резултати от изследвания на функцията на щитовидната жлеза преди и периодично по време на лечението, както и за нивата на кортизол, както е показано въз основа на симптомите и/или при спадане на нивото на тироид-стимулиращия хормон.
Хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм
Съобщава се за имуносвързани хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм (включително тиреоидит) при пациенти, получаващи ретифанлимаб. Имуносвързаните хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм (включително тиреоидит) трябва да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб, както се препоръчва в Таблица 1.
Хипофизит
Наблюдаван е имуносвързан хипофизит при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипофизит и да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб, кортикостероиди и хормонозаместителна терапия, както е клинично показано (вж. Таблица 1).
Надбъбречна недостатъчност
Съобщава се за имуносвързана надбъбречна недостатъчност при пациенти, получаващи ретифанлимаб. Пациентите трябва да се наблюдават за клинични признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност и да се лекуват с кортикостероиди и хормонозаместителна терапия, както е клинично показано (вж. Таблица 1).
Захарен диабет тип 1
Имуносвързан захарен диабет тип 1 е наблюдаван при пациенти, лекувани с инхибитори на PD-1 (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за хипергликемия и признаци и симптоми на диабет, както е показано въз основа на клинична оценка, и да се лекуват с перорални антихипергликемични средства или инсулин и чрез модификация на лечението с ретифанлимаб (вж. Таблица 1).
Имуносвързан нефрит
Съобщава се за имуносвързан нефрит при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за промени в бъбречната функция и да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб и кортикостероиди (вж. точка 4.2).
Имуносвързани кожни реакции
Съобщава се за имуносвързани кожни реакции, като токсична епидермална некролиза, при пациенти, получаващи ретифанлимаб (вж. точка 4.8). Съобщава се за случаи на синдром на Stevens-Johnson при пациенти, лекувани с инхибитори на PD-1. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на кожни реакции. Имуносвързаните кожни реакции трябва да се лекуват, както е препоръчано в Таблица 1.
Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля употребата на ретифанлимаб при пациент, който преди това е имал тежка или животозастрашаваща кожна нежелана реакция при предходно лечение с други инхибитори на контролни точки.
Други имуносвързани нежелани реакции
Съобщава се за клинично значими, имуносвързани нежелани реакции при пациенти, лекувани с ретифанлимаб в клинични проучвания, включително: увеит, артрит, миозит, демиелинизираща полиневропатия (напр. синдром на Guillain Barré), панкреатит, миокардит, холангит и стоматит (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на имуносвързани нежелани реакции и да се лекуват чрез модификация на лечението с ретифанлимаб, както е описано в точка 4.2.
Реакции, свързани с инфузията
Както всеки терапевтичен протеин, ретифанлимаб може да причини реакции, свързани с инфузията, някои от които могат да са тежки. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията. Лечението с ретифанлимаб трябва да се прекъсне или скоростта на инфузията да се намали, или лечението да се преустанови окончателно въз основа на тежестта на реакцията и отговора към лечението (вж. точка 4.2).
Трябва да се обмисли премедикация с антипиретик и/или антихистамин при пациенти, които са имали предишни клинично значими реакции към инфузии на терапевтични протеини (вж. точка 4.8).
Хематология
Съпътстващото приложение на ретифанлимаб с карбоплатин и паклитаксел повишава риска от неутропения и нейната тежест.
Препоръчва се често наблюдение на хематологичните показатели и следване на указанията за лечение на неутропения.
Нежелани реакции, свързани с трансплантация
Отхвърляне на солиден трансплантиран орган
Съобщава се за отхвърляне на солиден трансплантиран орган в постмаркетингови условия при пациенти, лекувани с инхибитори на PD-1. Лечението с ретифанлимаб може да увеличи риска от отхвърляне при реципиенти на солидни трансплантирани органи. При тези пациенти трябва да се обмисли ползата от лечението с ретифанлимаб спрямо риска от евентуално отхвърляне на орган.
Усложнения при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplant, HSCT)
Летални и други сериозни усложнения може да възникнат при пациенти, които получават алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) преди или след лечение с PD-1/PD-L1-блокиращо антитяло. Усложненията, свързани с трансплантат, включват свръхостра реакция на присадката срещу приемателя (graft-versus-host disease, GvHD), остра GvHD, хронична GvHD, венооклузивна болест на черния дроб след кондициониране с намален интензитет и фебрилен синдром, налагащ приложение на стероиди (без идентифицирана инфекциозна причина). Тези усложнения може да възникнат въпреки включването на междинна терапия между блокадата на PD-1/PD-L1 и алогенната HSCT. Пациентите трябва да се следят отблизо за данни за усложнения, свързани с трансплантати, като може да се наложи бърза намеса. Обмислете ползата спрямо рисковете от лечението с PD-1/PD-L1-блокиращо антитяло преди или след алогенна HSCT.
Пациенти, изключени от клиничната програма
От клиничната програма бяха изключени пациенти със следния статус: функционален статус
≥ 2 на изходно ниво според Източната кооперативна онкологична група (ECOG); симптоматични метастази в централната нервна система; предходна имунотерапия или автоимунно заболяване, изискващи системна терапия с имуносупресори; анамнеза за други злокачествени заболявания през последните 3 години; трансплантация на органи; или активна хепатитна инфекция. Пациенти с неконтролирана инфекция с HIV (брой на CD4+ < 300 клетки/μl, вирусен товар над нивото на детекция или които не получават високоактивна антиретровирусна терапия) също бяха изключени.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия с ретифанлимаб. Тъй като ретифанлимаб се елиминира от кръвообращението чрез катаболизъм, не се очакват метаболитни взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.
Трябва да се избягва употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори преди започване на ретифанлимаб, с изключение на физиологични дози системни кортикостероиди (≤ 10 mg/ден преднизон или еквивалент) поради тяхната потенциална намеса във
фармакодинамичната активност и ефикасността на ретифанлимаб. Въпреки това системни кортикостероиди или други имуносупресори може да се използват след започване на ретифанлимаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 4.4).
Не се очаква ретифанлимаб да бъде жертва или причинител на лекарствени взаимодействия, включващи лекарствени транспортери или ензими на CYP.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с ретифанлимаб и в продължение най-малко на 4 месеца след последната доза ретифанлимаб.
Бременност
Липсват данни от употребата на ретифанлимаб при бременни жени. Не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни с ретифанлимаб. Проучванията при животни показват, че инхибирането на пътя на PD-1/PD-L1 може да доведе до повишен риск от имуномедиирано отхвърляне на развиващия се фетус, водещо до смърт на фетуса.
Следователно, въз основа на неговия механизъм на действие, ретифанлимаб може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Известно е, че човешките имуноглобулини IgG4 преминават през плацентата; следователно ретифанлимаб има потенциала да се предава от майката на развиващия се фетус. ZYNYZ не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали ретифанлимаб се екскретира в кърмата. Няма достатъчна информация за екскрецията на ретифанлимаб в млякото при животни.
Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като скоро след това намаляват до ниски концентрации; следователно в този кратък период не може да се изключи риск за кърмачето. За този конкретен период трябва да се вземе решение дали да се преустанови/да не се приложи терапията с ретифанлимаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. След това ретифанлимаб може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо.
Фертилитет
Липсват клинични данни за възможните ефекти на ретифанлимаб върху фертилитета. Не са провеждани проучвания на репродуктивността при животни за оценка на ефекта на ретифанлимаб върху фертилитета.
ZYNYZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциални нежелани реакции като умора (вж. точка 4.8) пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават при шофиране или работа с машини, докато не се уверят, че ретифанлимаб не им оказва неблагоприятно въздействие.
Резюме на профила на безопасност
Имуносвързани нежелани реакции възникват при ретифанлимаб. Повечето от тях, включително тежки реакции, отзвучават след започване на подходяща медицинска терапия или спиране на ретифанлимаб (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу).
Безопасността на ретифанлимаб като монотерапия е оценена при 452 пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания, които са получили препоръчителната доза 500 mg на всеки 4 седмици, включително 107 пациенти с метастатичен или рецидивиращ локално авансирал MCC. Медианата на продължителност на лечението е 5,4 месеца (диапазон 1 ден – 27 месеца). Най-честите нежелани реакции са умора (35,4%), обрив (18,8%), диария (18,6%), анемия (16,2%), пруритус (15,9%), артралгия (13,3%), запек (13,3%), гадене (13,3%), пирексия (13,1%) и намален апетит (12,6%). Нежеланите реакции са сериозни при 11,7% от пациентите; повечето сериозни нежелани реакции са имуносвързани нежелани реакции. ZYNYZ е окончателно преустановен поради нежелани реакции при 8% от пациентите; повечето от тях бяха имуносвързани събития.
Безопасността на ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел е оценена при 154 пациенти с метастатичен или неоперабилен локално рецидивиращ SCAC. Медианата на продължителност на лечението с ретифанлимаб е 7,4 месеца (диапазон 1 ден – 14,6 месеца). Най-честите нежелани реакции са неутропения (70,1%), пруритус (24%), обрив (23,4%),
лимфопения (14,3%), хипотиреоидизъм (14,3%) и повишена аланин аминотрансфераза (10,4%). Нежеланите реакции са сериозни при 13,6% от пациентите; повечето сериозни нежелани реакции са имуносвързани нежелани реакции. ZYNYZ е окончателно преустановен поради нежелани реакции при 5,8% от пациентите; повечето от тях са имуносвързани събития.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в сборния набор от данни при пациентите, лекувани със ZYNYZ като монотерапия (N = 452) и в комбинация с карбоплатин и паклитаксел (N = 154), са представени в Таблица 2.
Тези реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000 ), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната честота.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с ретифанлимаб
| Ретифанлимаб като монотерапия (N = 452) | Ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел (N = 154) | |||
| Системо-органен клас | Честота на всички степени | Честота на степени 3-4 | Честота на всички степени | Честота на степени 3-4 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много честиАнемияа | ЧестиАнемияа | Много чести Лимфопенияб Неутропенияв | Много честиНеутропениявЧестиЛимфопенияб |
| Нарушения на ендокринната система | Чести Хипотиреоидизъм Хипертиреоидизъ мНечести Надбъбречна недостатъчност Тиреоидитг Хипофизит Захарен диабет тип 1д | Нечести Надбъбречна недостатъчност Хипофизит Захарен диабет тип 1д | Много чести Хипотиреоиди зъмЧести Надбъбречна недостатъчност Хипертиреоиди зъмХипофизит ХипергликемияНечести Автоимунен тиреоидит Вторична адренокортикал на недостатъчност | Чести Надбъбречна недостатъчностНечести Хипотиреоидизъм Хипертиреоидизъм Вторична адренокортикална недостатъчност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много честиНамален апетит | НечестиНамален апетит | ЧестиХипонатриемия | ЧестиХипонатриемия |
| Нарушения на нервната система | ЧестиПарестезияНечести Полиневропатияе Радикулопатия Парализа на гласните връзки | Нечести Полиневропатияе Радикулопатия | Много чести Периферна сензорна невропатияЧести Периферна моторна невропатия Периферна сензорно-моторна невропатия | ЧестиПериферна сензорно-моторна невропатия |
| Нарушения на очите | Нечести Увеитж Кератит | НечестиУвеитж | ||
| Сърдечни нарушения | Нечести Перикардит Миокардит | НечестиМиокардит | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ЧестиПневмонитз | НечестиПневмонитз | ||
| Ретифанлимаб като монотерапия (N = 452) | Ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел (N = 154) | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести Диария ГаденеЗапекЧестиКолитиНечестиПанкреатит | Нечести Диария Панкреатит Колити | Много честиКолитиЧестиСтоматит | ЧестиКолити |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести Хепатоцелуларно увреждане ХепатиткНечести Хипербилирубине мияХолангит | Нечести Хепатитк Хепатоцелуларно увреждане Холангит Хипербилирубин емия | ЧестиХепатитлНечести Имуномедииран холангит | ЧестиХепатитлНечести Имуномедииран холангит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести Обривм Пруритус | ЧестиОбривм | Много чести Пруритус Обривн | ЧестиОбривнНечестиПруритус |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много честиАртралгияНечестиАртритоМиозит Еозинофилен фасциит Ревматична полимиалгия | Нечести Артралгия Артрито Миозит Еозинофилен фасциит | ЧестиАртрит | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ЧестиОстро бъбречно увреждане Бъбречна недостатъчностНечести Тубулоинтерстиц иален нефрит | НечестиОстро бъбречно увреждане Тубулоинтерстиц иален нефрит | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести Уморап Пирексия | ЧестиУморапНечестиПирексия | Много честиАстения | ЧестиАстения |
| Ретифанлимаб като монотерапия (N = 452) | Ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел (N = 154) | |||
| Изследвания | Чести Повишени трансминазипПовишени нива на креатинин в кръвтаПовишена амилаза Повишена липаза Повишен билирубин в кръвтаПовишени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвтаНечести Понижени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта | Чести Повишени трансминазипНечести Повишен билирубин в кръвтаПовишена липаза Повишени нива на креатинин в кръвтаПовишена амилаза | Много чести Повишена аланин аминотрансфера заЧести Повишена аспартат аминотрансфера заПовишена липаза Повишени нива на креатинин в кръвта Повишена амилаза | ЧестиПовишена аланин аминотрансфераза Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена липазаНечести Повишени нива на креатинин в кръвта Повишена амилаза |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | ЧестиРеакция, свързана с инфузиятас | Нечести Реакция, свързана с инфузиятас | Чести Реакция, свързана с инфузията | НечестиРеакция, свързана с инфузията |
а Включва анемия, желязодефицитна анемия, анемия от злокачествено заболяване и анемия поради дефицит на витамин B12
б Включва лимфопения и понижен брой лимфоцити. в Включва неутропения и понижен брой неутрофили. г Включва тиреоидит и автоимунен тиреоидит.
д Включва диабетна кетоацидоза.
е Включва полиневропатия и демиелинизираща полиневропатия.
ж Включва увеит и ирит.
з Включва пневмонит, интерстициална белодробна болест, организираща пневмония и белодробна инфилтрация.
и Включва колит и имуномедииран ентероколит.
й Включва колит, имуномедииран ентероколит и имуномедиирана диария.
к Включва хепатит и автоимунен хепатит.
л Включва хепатит и имуномедииран хепатит.
м Включва обрив, макулопапулозен обрив, еритематозен обрив, сърбящ обрив, дерматит, псориазис, макуларен обрив, папулозен обрив, лихеноидна кератоза, пустулозен обрив, булозен дерматит, синдром на палмарно плантарна еритродизестезия, токсична епидермална некролиза и токсичен кожен обрив.
н Включва обрив, еритематозен обрив, макулопапулозен обрив и сърбящ обрив.
о Включва артрит и полиартрит.
п Включва астения и умора.
р Включва повишени трансаминази, повишена аланин аминотрансфераза и повишена аспартат аминотрансфераза.
с Включва лекарствена свръхчувствителност и реакция, свързана с инфузията.
Описание на избрани нежелани реакции
Избраните нежелани реакции, описани по-долу, се основават на безопасността на ретифанлимаб като монотерапия в сборна популация за оценка на безопасността от
452 пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания, включително пациенти с метастатичен или рецидивиращ локално авансирал MCC, и на безопасността на ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел при 154 пациенти с метастатичен или неоперабилен локално рецидивиращ SCAC. Насоките за лечение на тези нежелани реакции са описани в точка 4.2.
Имуносвързани нежелани реакции (вж. точка 4.4) Имуносвързан пневмонит
Имуносвързан пневмонит се наблюдава при 3,1% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 1,3% от пациентите със степен 2, 0,9% от пациентите със степен 3 и 0,2% от пациентите със степен 5. Медианата на времето до поява на пневмонит е 100 дни (диапазон 43 – 673 дни). Пневмонит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 0,2% от пациентите. От пациентите с пневмонит 71,4% са получавали системни кортикостероиди. Пневмонитът отзвучава при 78,6% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 37 дни (диапазон 9 – 104 дни).
Имуносвързан колит
Имуносвързан колит се наблюдава при 2,7% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 1,1% от пациентите със степен 2, 0,4% от пациентите със степен 3 и 0,2% от пациентите със степен 4. Медианата на времето до поява на колит е 165,5 дни (диапазон 11 – 749 дни). Колит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 0,9% от пациентите. От пациентите с колит 75% са получавали системни кортикостероиди и 8,3% са получавали друг имуносупресор (инфликсимаб). Колитът отзвучава при 66,7% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 83,5 дни (диапазон 15 – 675 дни).
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, имуносвързан колит се наблюдава при 10,4% от пациентите, включително 3,2% от пациентите със степен 2, 2,6% от пациентите със степен 3 и 0,6% от пациентите със степен 4.
Медианата на времето до поява на колит е 83,5 дни (диапазон 3 – 271 дни). Колит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 1,3% от пациентите. От пациентите с колит 93,8% са получавали системни кортикостероиди и 6,3% са получавали друг имуносупресор (инфликсимаб). Колитът отзвучава при 93,8% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 27 дни (диапазон 1 – 102 дни).
Имуносвързан нефрит
Имуносвързан нефрит се наблюдава при 2% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 0,4% от пациентите със степен 2, 1,1% от пациентите със степен 3 и 0,4% от пациентите със степен 4. Медианата на времето до поява на нефрит е 176 дни (диапазон 15 – 515 дни). Нефрит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 1,1% от пациентите. От пациентите с нефрит 66,7% са получавали системни кортикостероиди. Нефритът отзвучава при 44,4% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 22,5 дни (диапазон 9 – 136 дни).
Имуносвързани ендокринопатии
Хипотиреоидизъм се наблюдава при 10,2% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 4,9% от пациентите със степен 2. Медианата на времето до поява на хипотиреоидизъм е 88 дни (диапазон 1 – 505 дни). Никое от събитията не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Хипотиреоидизмът отзвучава при 32,6% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 56 дни (диапазон 2 – 224 дни).
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, хипотиреоидизъм се наблюдава при 14,3% от пациентите, включително 9,1% от пациентите със степен 2 и 0,6% от пациентите със степен 4. Медианата на времето до поява на хипотиреоидизъм е 138,5 дни (диапазон 55 – 390 дни). Хипотиреоидизъм води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 1 пациент. Хипотиреоидизмът отзвучава при 27,3% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 114 дни (диапазон
57 – 212 дни).
Хипертиреоидизъм се наблюдава при 5,8% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 2,7% от пациентите със степен 2. Медианата на времето до поява на хипертиреоидизъм е 55,5 дни (диапазон 8 – 575 дни). Никое от събитията не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Хипертиреоидизмът отзвучава при 61,5% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 74 дни (диапазон 15 – 295 дни).
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, хипертиреоидизъм се наблюдава при 8,4% от пациентите, включително 3,2% от пациентите със степен 2 и 0,6% от пациентите със степен 3. Медианата на времето до поява на хипертиреоидизъм е 82 дни (диапазон 8 – 278 дни). Никое от събитията не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Хипертиреоидизмът отзвучава при 76,9% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 29 дни (диапазон 8 – 130 дни).
Хипофизит се наблюдава при 0,7% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 0,4% от пациентите със степен 2 и 0,2% от пациентите със степен 3. Медиана на времето до поява на хипофизит е 308 дни (диапазон 266 – 377 дни). Хипофизит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 0,2% от пациентите. Хипофизитът отзвучава при 33,3% от пациентите, с време до отзвучаване 6 дни.
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, хипофизит се наблюдава при 2 пациенти (1,3%, и при двамата със степен 2). Медианата на времето до поява на хипофизит е 192 дни (диапазон 90 – 294 дни). Никое от събитията не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Хипофизитът отзвучава при 1 от 2-мата пациенти, с време до отзвучаване 8 дни.
Надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 0,9% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 0,4% от пациентите със степен 2 и 0,4% от пациентите със степен 3. Медианата на времето до поява на надбъбречна недостатъчност е 220,5 дни (диапазон 146 – 275 дни). Никое от събитията не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Надбъбречната недостатъчност отзвучава при 25% от пациентите, с време до отзвучаване
12 дни.
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 5,8% от пациентите, включително 1,9% от пациентите със степен 2 и 1,9% от пациентите със степен 3. Медианата на времето до поява на надбъбречна недостатъчност е 197 дни (диапазон 63 – 302 дни). Едно събитие води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб. Надбъбречната недостатъчност отзвучава при 44,4% от пациентите, с време до отзвучаване 13,5 дни.
Захарен диабет тип 1, проявяващ се като диабетна кетоацидоза (степен 3), се наблюдава при 0,2% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия. Времето до появата на диабетна кетоацидоза е 284 дни. Събитието не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб и отзвучава, с време до отзвучаване 6 дни.
Имуносвързан хепатит
Имуносвързан хепатит се наблюдава при 3,5% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 0,9% от пациентите със степен 2, 2,4% от пациентите със степен 3 и 0,2% от пациентите със степен 4. Медианата на времето до поява на хепатит е 70,5 дни (диапазон 8 – 580 дни). Хепатит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 1,5% от пациентите. От пациентите с хепатит 81,3% от пациентите са получавали системни кортикостероиди и 6,3% от пациентите са получавали друг имуносупресор (микофенолат мофетил). Хепатитът отзвучава при 56,3% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 22 дни (диапазон 6 – 104 дни).
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, имуносвързан хепатит се наблюдава при 2 пациенти (1,3%, и при двамата със степен 3). Медианата на времето до поява на хепатит е 195,5 дни (диапазон 140 – 251 дни). Хепатит води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 1 пациент. И двамата пациенти са получавали системни кортикостероиди и друг имуносупресор (микофенолат мофетил). Хепатитът отзвучава и при двамата пациенти, с медиана на времето до отзвучаване 58,5 дни (диапазон 57 – 60 дни).
Имуносвързани кожни реакции
Имуносвързани кожни реакции се наблюдават при 9,5% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 8% от пациентите със степен 2, 1,1% от пациентите със степен 3 и 0,2% от пациентите със степен 4. Медианата на времето до поява на кожни реакции е 86 дни (диапазон 2 – 589 дни). Кожни реакции водят до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 0,7% от пациентите. От пациентите с кожни реакции 32,6% от пациентите са получавали системни кортикостероиди. Кожните реакции отзвучават при 72,1% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 37 дни (диапазон 3 – 470 дни).
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, имуносвързани кожни реакции се наблюдават при 11,7% от пациентите, включително 9,7% от пациентите със степен 2 и 1,9% от пациентите със степен 3. Медианата на времето до поява на кожни реакции е 46,5 дни (диапазон 2 – 443 дни). Кожни реакции водят до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 2 пациенти. От пациентите с кожни реакции 33,3% от пациентите са получавали системни кортикостероиди. Кожните реакции отзвучават при 72,2% от пациентите, с медиана на времето до отзвучаване 22 дни (диапазон 5 – 385 дни).
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, се наблюдават при 6,2% от пациентите, получаващи ретифанлимаб като монотерапия, включително 2,2% от пациентите със степен 2 и 0,4% от пациентите със степен 3. Реакциите, свързани с инфузията, водят до преустановяване на лечението с ретифанлимаб при 0,4% пациентите.
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, реакции, свързани с инфузията, се наблюдават при 9,7% от пациентите, включително 1,9% от пациентите със степен 3. Нито една от реакциите, свързани с инфузията, не води до преустановяване на лечението с ретифанлимаб.
Отклонения в лабораторните показатели
При пациенти със SCAC, получаващи ретифанлимаб в комбинация с химиотерапия, делът на пациентите, при които е настъпила промяна в лабораторните показатели от изходно ниво до отклонение до степен 3 или 4, възниква при > 3% от пациентите, като при 42,8% от тях се наблюдават понижен брой лимфоцити, при 52% – понижен брой неутрофили, при 4,5% – липаза, при 3,9% – аланин аминотрансфераза и при 3,9% – аспартат аминотрансфераза.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - ZYNYZ 500 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на PD-1/PD-L1 (протеин на програмирана клетъчна смърт 1/лиганд на програмирана клетъчна смърт 1). ATC код: L01FF10
Механизъм на действие
Ретифанлимаб е моноклонално антитяло, имуноглобулин G4 (IgG4), което се свързва с рецептора за програмирана смърт 1 (PD1) и блокира взаимодействието му с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2. Ангажирането на PD-1 с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящи клетки и могат да се експресират от туморни клетки и/или други клетки в туморната микросреда, води до инхибиране на Т-клетъчната функция като пролиферация, секреция на цитокини и цитотоксична активност. Ретифанлимаб се свързва с рецептора на PD-1, блокира взаимодействието с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2 и засилва активността на Т-клетките.
Фармакодинамични ефекти
Имуногенност
Рядко се откриват антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA). Не са наблюдавани данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
Плоскоклетъчен карцином на аналния канал (SCAC)
Ефикасността и безопасността на ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел са проучени в проучването POD1UM-303/InterAACT-2 – рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, проучване фаза III, което включва пациенти с метастатичен или неоперабилен, локално рецидивиращ SCAC, нелекувани с химиотерапия. Пациентите с активно автоимунно заболяване или заболяване, изискващо имуносупресия, тежко чернодробно или бъбречно увреждане, клинично значимо сърдечно заболяване, анамнеза за трансплантация на орган или функционален скор (PS) ≥ 2 според класификацията на Източната кооперативна онкологична група (ECOG), или с данни за интерстициална белодробна болест, или активен неинфекциозен пневмонит не са допуснати. Допуснати са пациенти, които не са получавали предишна системна терапия, освен терапия с радиосенсибилизиращ препарат, или неоадювантна, или адювантна терапия, завършена > 6 месеца преди включването в проучването или пациенти, които са HIV-положителни, с неоткриваем вирусен товар, брой на CD4+ ≥ 200 клетки/микролитър и получаващи антиретровирусна терапия. В проучването не са включени пациенти, които са получили предходно лечение с PD-(L)1-насочени терапии.
Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 експресия (< 1% спрямо ≥ 1%), локализация и разпространение на заболяването (локално рецидивиращо спрямо метастатично). Пациентите са рандомизирани (в съотношение 1:1) да получават:
-
или ретифанлимаб 500 mg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици на ден 1, карбоплатин AUC 5 mg/ml на ден 1 и паклитаксел 80 mg/m2 на дни 1, 8 и 15 за 6 цикъла, последвани от ретифанлимаб 500 mg, прилаган интравенозно на всеки 4 седмици,
-
или плацебо, прилагано интравенозно на всеки 4 седмици на ден 1, карбоплатин AUC 5 mg/ml на ден 1 и паклитаксел 80 mg/m2 на дни 1, 8 и 15 за 6 цикъла, последвани от плацебо 500 mg, прилагано интравенозно на всеки 4 седмици.
Лечението с ретифанлимаб продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието за период до максимум 12 месеца. Оценките на отговора на тумора се извършват на всеки 8 седмици в периода на лечение. Пациентите, които получават плацебо в комбинация с карбоплатин и паклитаксел и при които е документирана прогресия на заболяването (потвърдена от комисия за заслепен независим централизиран преглед (blinded independent central review, BICR), имат възможност да получат ретифанлимаб 500 mg като монотерапия в период на кръстосано лечение.
Сред общо 308-те включени пациенти медианата на възрастта е 62 години (диапазон
29 – 86 години), като 31 (10,1%) са на възраст 75 или повече години, 27,9% от пациентите са мъже, 87,3% от пациентите са от европеидната раса и функционалният статус по ECOG е
0 (54,5%) или 1 (45,1%). Съобщава се, че седемдесет и един процента от пациентите са били подложени на предходна лъчетерапия, а 34,7% са претърпели предходна операция. Четири процента от пациентите са HIV-положителни. Осемдесет и три процента от пациентите имат
метастатично заболяване на изходно ниво. Експресия на PD-L1 ≥ 1% се наблюдава при 91% от туморите.
Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), оценена чрез BICR съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), версия 1.1, а ключовата вторична крайна точка е обща преживяемост (overall survival, OS). Допълнителните вторични крайни точки за ефикасност включват честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителност на отговора (duration of response, DOR).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 3, Фигура 1 и Фигура 2.
Таблица 3: Резултати за ефикасност в POD1UM-303/InterAACT-2 за пациенти с метастатичен или неоперабилен локално рецидивиращ SCAC
| Крайна точка | ZYNYZ в комбинация с карбоплатин и паклитаксел(N = 154) | Плацебо в комбинация с карбоплатин и паклитаксел(N = 154) |
| Преживяемост без прогресияa,б | ||
| Събития, n (%) | 92 (59,7) | 110 (71,4) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 9,3 (7,5; 11,3) | 7,4 (7,1; 7,7) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,63 (0,47; 0,84) | |
| p-стойноств | 0,0013 | |
| Обща преживяемостг | ||
| Смъртни случаи, n (%) | 78 (50,6) | 94 (61,0) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 32,8 (25,7; 44,5) | 22,2 (15,7; 27,2) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,75 (0,55; 1,01) | |
| Честота на обективен отговорa | ||
| Честота на обективен отговор (95% CI) | 55,8% (47,6; 63,8) | 44,2% (36,2; 52,4) |
CI = доверителен интервал.
a Въз основа на първичен анализ.
б Медиана на продължителност на проследяването за PFS: ZYNYZ в комбинация с карбоплатин и паклитаксел = 7,6 месеца (диапазон 0 – 33,9 месеца); плацебо в комбинация с карбоплатин и паклитаксел = 7,1 месеца (диапазон 0 – 27,4 месеца).
в Двустранна p-стойност въз основа на стратифициран log-rank тест.
г Въз основа на окончателен анализ; OS не достига предварително определения праг за статистическа значимост.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS в POD1UM-303/InterAACT-2 (Окончателен анализ)
1,0
0,9
0,8
Вероятност за преживяемост без прогресия0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
+ Цензурирани данни
0,0
ЛечениеZYNYZ+ карбоплатин + паклитаксел Плацебо + карбоплатин + паклитаксел
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Време от рандомизацията (месеци)| Брой пациенти в риск | |||||||||||||||||||||||||
| ZYNYZ + карбоплатин +паклитаксел | 154 | 139 | 117 | 103 | 75 | 59 | 54 | 47 | 42 | 37 | 35 | 29 | 26 | 23 | 20 | 18 | 14 | 12 | 8 | 7 | 5 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| Плацебо + карбоплатин +паклитаксел | 154 | 128 | 100 | 84 | 54 | 39 | 28 | 23 | 21 | 19 | 18 | 16 | 13 | 9 | 7 | 7 | 4 | 4 | 3 | 2 | 0 | ||||
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за OS в POD1UM-303/InterAACT-2 (Окончателен анализ)
1,0
0,9
0,8
Вероятност за обща преживяемост0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ЛечениеZYNYZ+ карбоплатин + паклитаксел Плацебо + карбоплатин + паклитаксел
+ Цензурирани данни
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Време от рандомизацията (месеци)| Брой пациенти в риск | |||||||||||||
| ZYNYZ + карбоплатин +паклитаксел | 154 | 139 | 126 | 102 | 89 | 81 | 60 | 47 | 30 | 13 | 6 | 0 | |
| Плацебо+ карбоплатин +паклитаксел | 154 | 140 | 112 | 88 | 77 | 65 | 50 | 36 | 26 | 11 | 4 | 1 | 0 |
Merkel-клетъчен карцином (MCC)
Ефикасността и безопасността на ретифанлимаб са проучени в проучването POD1UM-201, отворено, многорегионално проучване с едно рамо, което включва пациенти с метастатичен или рецидивиращ локално авансирал MCC, които не са получили предходна системна терапия за своето авансирало заболяване. Пациенти с активно автоимунно заболяване или заболяване, изискващо имуносупресия, тежко чернодробно или бъбречно увреждане, клинично значимо сърдечно заболяване, анамнеза за трансплантация на орган или PS ≥ 2 по ECOG не са допуснати. Допуснати са пациенти, които са HIV-положителни, с неоткриваем вирусен товар, брой на CD4+ ≥ 300 клетки/микролитър и получаващи антиретровирусна терапия.
Пациентите получават ретифанлимаб 500 mg на всеки 4 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност в продължение на максимум 2 години. Оценка на ефикасността се извършва на всеки 8 седмици през първата година на лечението и на всеки 12 седмици след това. Основният измерител на резултата за ефикасност, потвърдени нива на обективен отговор и продължителност на отговора, се оценяват от независима централна комисия за оценка на резултатите съгласно RECIST v1.1. Всички текущи отговори се проследяват в продължение на минимум 12 месеца.
Общо 101 пациенти са анализирани за ефикасност. Медианата на възрастта на включените пациенти е 71,1 години (диапазон 38 – 90 години), като 39 (39%) са на възраст 75 или повече години; 67,3% от пациентите са мъже, всички пациенти, с изключение на един, са от европеидната раса и функционалният статус по Източната кооперативна онкологична група е 0 (73,3%) или 1 (26,7%). Съобщава се, че тридесет и седем процента от пациентите са били подложени на предходна лъчетерапия, а 68,3% са претърпели предходна операция. Деветдесет процента от пациентите имат метастатично заболяване. Един пациент е HIV-положителен.
По-голямата част от изследваните туморни проби (72,3%) е положителна за Merkel-клетъчен полиомавирус (MCPyV).
Резултатите за ефикасността са обобщени в Таблица 4. Медианата на продължителност на лечението е 10,3 месеца (диапазон, 1 ден – 24,8 месеца).
Таблица 4: Резултати за ефикасност в проучване POD1UM‑201 за пациенти с метастатичен или рецидивиращ локално авансирал MCC
| Крайна точка | ZYNYZ (N = 101) |
| Честота на обективен отговорa | |
| Честота на обективен отговор (95% CI) | 53,5% (43,3; 63,5) |
| Пълен отговор | 16,8% |
| Частичен отговор | 36,6% |
| Продължителност на отговор | |
| Медиана в месеци (95% CI) | 25,3 (14,2; NE) |
| Минимум, максимум (месеци) | 1,1; 38,7+ |
CI = доверителен интервал; NE = не може да се оцени; + обозначава текущ отговор. Медиана на продължителност на проследяването: 17,6 месеца (диапазон 1,1 – 38,7 месеца).
Ефикасност и статус на PD-L1/MCPyV
Наблюдава се клинична активност независимо от статуса на PD-L1 или MCPyV. Таблица 5 обобщава честотата на обективен отговор според туморна експресия на PD-L1 и MCPyV статус на пациенти с MCC, които не са лекувани с химиотерапия, с резултати за биомаркер от централна лаборатория в проучването POD1UM-201.
Таблица 5: Честота на обективен отговор чрез туморна експресия на PD-L1 и MCPyV статус
| ZYNYZОбективни нива на отговор(95% CI)N = 101 | |
| Експресияа на PD-L1 при гранична стойност≥ 1%Положителна (n = 83)Отрицателна или липсват данни (n = 18) | 57,8% (46,5, 68,6)33,3% (13,3, 59,0) |
| MCPyV статусПоложителен (n = 73)Отрицателен, неустановен или липсват данни (n = 28) | 52,1% (40, 63,9)57,1% (37,2, 75,5) |
MCPyV = Merkel-клетъчен полиомавирус.
aЕкспресията на PD-L1 се определя от IHC като се използва интерпретация на комбиниран положителен скор (combined positive score CPS).
Популация в старческа възраст
Плоскоклетъчен карцином на аналния канал (SCAC)
От 154 пациенти, лекувани с ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел в популацията за ефикасност в проучване POD1UM-303/InterAACT-2, 37,7% (58/154) са на възраст 65 или повече години, а 9,1% (14/154) са на възраст 75 или повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти, лекувани с ретифанлимаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел.
Merkel-клетъчен карцином (MCC)
От 101 пациенти, лекувани с ретифанлимаб в популацията за ефикасност в POD1UM-201 76,2% (77/101) са на възраст 65 години или повече, а 38,6% (39/101) са на възраст 75 години или повече. Нивото на обективния отговор в тези възрастови групи е съответно 55,8% (95% CI: 44,1, 67,2) и 48,7% (95% CI: 32,4, 65,2).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания със ZYNYZ във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на MCC и SCAC (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката (ФК) на ретифанлимаб е характеризирана с помощта на популационен фармакокинетичен анализ с данни за концентрацията, събрани от 788 пациенти с различни видове рак, които са получавали дози ретифанлимаб 1, 3, 10 mg/kg на всеки 2 седмици, 375 mg на всеки 3 седмици или 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg и 750 mg на всеки 4 седмици. AUC е пропорционална на дозата в изследвания дозов диапазон. Средногеометричната стойност (CV%) на Cmax и AUC в стационарно състояние при препоръчителната доза 500 mg на всеки
4 седмици е 197 mg/l (25,4%) и 2270 дни*mg/l (35,1%).
Разпределение
Средногеометричната стойност (CV%) на обема на разпределение в стационарно състояние е
6 l (19,8%).
Биотрансформация
Метаболитният път на ретифанлимаб не е охарактеризиран. Очаква се ретифанлимаб да се катаболизира чрез процеси на разграждане на протеини.
Елиминиране
Геометричният среден (CV%) клирънс на ретифанлимаб след първата доза е 0,301 l/ден (38,3%) и намалява с течение на времето с 22,9%, което води до клирънс в стационарно състояние 0,232 l/ден. Полуживотът при препоръчителната доза 500 mg на всеки 4 седмици е 15,6 дни (31,5%) и 19,8 дни (29,9%), съответно след първата доза и в стационарно състояние.
Специални популации
Не се очаква следните фактори да имат клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ретифанлимаб: възраст (диапазон: 18 до 94 години), тегло (33 до 133 kg), пол, раса или туморен товар.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречното увреждане върху клирънса на ретифанлимаб е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи при пациенти с лека (n = 354) или умерена (n = 151) степен на бъбречно увреждане (eGFR между 89 и 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263). Не са открити клинично значими разлики в клирънса на ретифанлимаб. Има ограничени данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (n = 4, най-ниска eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2).
Ретифанлимаб не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробното увреждане върху клирънса на ретифанлимаб е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи при пациенти с лека (n = 93; ТВ > ULN до 1,5 ULN или AST > ULN) степен на чернодробно увреждане в сравнение с пациенти с нормална
(n = 692; ТВ и AST ≤ ULN) чернодробна функция. Не са открити клинично значими разлики в клирънса на ретифанлимаб. Има ограничени данни при пациенти с умерена (n = 1; ТВ между 1,5 и 3,0 пъти ULN и всякакви нива на AST) степен на чернодробно увреждане. Ретифанлимаб не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (ТВ между 3,0 и 10 пъти ULN и всякакви нива на AST).
Фармацевтични данни - ZYNYZ 500 mg
Натриев ацетат трихидрат (за корекция на pH) (E262) Оцетна киселина, ледена (E260)
Захароза
Полисорбат 80 (E433) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти и/или разредители, с изключение на посочените в точка 6.6. Други лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно през същата инфузионна линия.
Неотворен флакон 2 години
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване 24 часа при 2 ºC до 8 ºC и 8 часа при стайна температура (20 ºC до 25 ºC).
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да е повече от 24 часа при температура от 2 °C до 8 °C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
а се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло тип I, затворен с хлоробутилова гумена запушалка с FluroTec покритие, алуминиева обкатка и отчупваща се пластмасова капачка, съдържаща 20 ml концентрат.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Приготвяне и приложение
-
Преди употреба парентералните лекарствени продукти трябва да се огледат внимателно за видими частици и промяна в цвета. Ретифанлимаб е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор, без видими частици. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или се наблюдават видими частици.
-
Не разклащайте флакона.
-
Изтеглете 20 ml (500 mg) концентрат на ретифанлимаб от флакона и го прехвърлете в инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, за да приготвите разреден разтвор с крайна концентрация между 1,4 mg/ml и 10 mg/ml. Използвайте инфузионни сакове от поливинилхлорид (PVC) и ди-2-етилхексил фталат (DEHP), полиолефинов съполимер, полиолефин с полиамид или етилен винилацетат.
-
Смесете разредения разтвор чрез леко обръщане. Не разклащайте инфузионния сак.
-
От микробиологична гледна точка след приготвянето му разреденият разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, химичната и физичната стабилност при употреба на приготвения разтвор е доказана:
-
За 8 часа при стайна температура (20 °C до 25 °C) (включително времето за инфузия). ИЛИ
-
За 24 часа в хладилник (2 °C до 8 °C). Ако се съхранява в хладилник, оставете разредения разтвор да достигне стайна температура преди приложение. Разреденият разтвор трябва да се приложи в рамките на 4 часа (включително времето за инфузия), след като бъде изваден от хладилника. Да не се замразява.
-
-
Изхвърлете, ако разреденият разтвор е обезцветен или съдържа външни частици, различни от следи на полупрозрачни до бели частици.
-
Приложете разтвора на ретифанлимаб чрез система за интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, като използвате стерилен, вграден или допълнителен непирогенен филтър от полиетерсулфон с ниска степен на свързване на протеини, поливинилиден флуорид или ацетатна целулоза 0,2 микрона до 5 микрона или вграден или такъв допълнителен филтър с 15-микронова мрежа.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата линия за инфузия.
Изхвърляне
-
Ретифанлимаб е само за еднократна употреба; изхвърлете неизползваната част, останала във флакона.
-
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.