Myclausen 250 mg - Capsule, hard

Myclausen е показан при възрастни и деца и юноши на възраст от 2 до 18 години в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб.

Лечението трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

Дозировка

Употреба при бъбречна трансплантация

Възрастни

Лечението трябва да се започне до 72 часа след трансплантацията. Препоръчваната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложен два пъти дневно (2 g дневна доза).

Педиатрична популация на възраст от 2 до 18 години

Препоръчваната доза микофенолат мофетил е 600 mg/m², прилагани перорално два пъти дневно (до максимална доза 2 g дневно). Капсулите трябва да се предписват само на пациенти с

телесна повърхност над 1,25 m². На пациенти с телесна повърхност от 1,25 m² до 1,5 m² могат да им бъдат предписвани микофенолат мофетил капсули при доза 750 mg два пъти дневно (1,5 g дневна доза). На пациенти с телесна повърхност над 1,5 m² могат да им бъдат предписвани микофенолат мофетил капсули при доза 1 g два пъти дневно (2 g дневна доза).

Тъй като някои нежелани реакции възникват по-често в тази възрастова група (вж. точка 4.8) в сравнение с възрастните, може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението; при това ще трябва да се вземат предвид съответните клинични фактори, включително тежестта на реакцията.

Педиатрична популация < 2 години

Данните относно безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст са ограничени. Те са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозиране, и поради това употребата в тази възрастова група не се препоръчва.

Употреба при сърдечна трансплантация

Възрастни

Лечението трябва да се започне до 5 дни след трансплантацията. Препоръчваната доза при пациенти със сърдечна трансплантация е 1,5 g, приложени два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация

Липсват данни при педиатрични пациенти със сърдечна трансплантация..

Употреба при чернодробна трансплантация

Възрастни

Интравенозното (i.v.) лечение с микофенолат мофетил трябва да се приложи през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение с Myclausen трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчваната перорална

доза при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, приложени два пъти дневно (3 g

дневна доза).

Педиатрична популация

Липсват данни при педиатрични пациенти с чернодробна трансплантация. Употреба при специални популации

Старческа възраст

Препоръчителната доза 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна трансплантация, и 1,5 g два пъти дневно при пациенти с трансплантация на сърце или черен дроб е подходяща при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m²) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози, по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също така да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на

дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб. Няма данни при пациенти със сърдечна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне

микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил. Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага

намаляване на дозата или преустановяване на Myclausen. Няма основание за коригиране на

дозата на Myclausen след отхвърляне на сърдечен трансплантат. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Педиатрична популация

Липсват данни за лечение на първо или рефрактерно отхвърляне при педиатрични пациенти с трансплантация.

Начин на приложение

За перорално приложение

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, капсулите не трябва да се отварят или разчупват, за да се избегне вдишване или директен контакт с

кожата или лигавиците на праха, съдържащ се в капсулите. Ако настъпи такъв контакт, измийте обилно мястото със сапун и вода; изплакнете очите с чиста вода.

• Myclausen не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към

  микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към Myclausen (вж. точка 4.8).

• Myclausen не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6)

• Не трябва да се започва терапия със Myclausen при жени с детероден потенциал, без

  представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6)

• Myclausen не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за профилактика на отхвърлянето на трансплантата (вж. точка 4.6).

• Myclausen не трябва да се прилага при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително Myclausen, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително Myclausen, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции включват реактивиращи се латентни вирусни инфекции като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси

(нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ),

свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции

често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до

сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми. Микофеноловата киселина има цитостатичен ефект върху B- и T-лимфоцитите, поради което е възможно по-тежко протичане на COVID-19 и трябва да се обмислят възможности за предприемане на съответни клинични мерки.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи Микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от Микофенолат мофетил към алтернативен имуносупресор води до

нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на Микофенолат мофетил , които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата

киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават Микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи

преминаването от Микофенолат мофетил към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с

хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи Myclausen, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия Myclausen, със съпътстващи лекарства, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани с Myclausen,

трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 10³/μl), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението с Myclausen.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при

намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Myclausen. Промени в терапията с Myclausen трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум рискът от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи Myclausen трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на потискане на костномозъчна недостатъчност.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение с Myclausen ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва

(вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението микофенолат мофетил е свързано с повишена честота на нежелани събития от

страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация, Myclausen трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

Микофенолат мофетил е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядката наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

Необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинирана терапия от схеми, съдържащи имуносупресори, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. такролимус, сиролимус,

белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК (напр. колестирамин, антибиотици), трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за

намаляване на плазмените нива и ефикасността на Myclausen (вж. също точка 4.5). При

промяна на комбинираната терапия (напр. от схеми с циклоспорин на такива с такролимус или обратно) може да бъде подходящо да се проведе терапевтичен лекарствен мониторинг на MФК или да се осигури адекватна имуносупресия при пациенти с висок имунологичен риск (напр.

риск от отхвърляне, лечение с антибиотици, добавяне или премахване на взаимодействащи лекарства).

Препоръчва се Myclausen да не се прилага съпътстващо с азатиоприн, защото такова съпътстващо приложение не е изследвано.

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация със сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Специални популации

Пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с

тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти

Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота

45-49%) и вродени малформации (изчислена честота 23-27%) след експозиция на ММФ по

време на бременност. Следователно, Myclausen e противопоказан по време на бременност освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за

рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението със Myclausen. Лекарите трябва да

гарантират, че жените, приемащи микофенолат, са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция, и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване.

Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради силните клинични доказателства, показващи висок риск от аборт и вродени

малформации при използване на микофенолат мофетил при бременност, трябва да се положат всички усилия, за да се избегне бременност по време на лечението. Поради това, жените с

детероден потенциал трябва да използват най-малко една форма на надеждна контрацепция (вж. точка 4.3), преди започване на лечението с Myclausen, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание. За предпочитане е да се приложат две допълващи се форми на контрацепция едновременно, за да се сведе до минимум възможността за неуспех на контрацепцията и нежелана бременност.

За съвет за контрацепция при мъже вижте точка 4.6.

Обучителни материали

За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните

материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно

необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки

Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици след прекратяване приема на микофенолат. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ацикловир

Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир.

Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8 %) са били минимални и не се считат за клинично значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Антиациди и инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Наблюдавана е намалена експозиция на МФК, когато антиациди като магнезиев и алуминиев хидроксид, и ИПП, включително ланзопразол и пантопразол, се прилагат със микофенолат

мофетил. Не са наблюдавани значими разлики при сравняване на честотата на отхвърляне на трансплантата или честотата на загуба на присадката между пациентите на микофенолат

мофетил, приемащи ИПП и пациентите на микофенолат мофетил, които не приемат ИПП. Тези данни подкрепят екстраполирането на тези резултати върху всички антиациди, тъй като

намаляването на експозицията при едновременно приложение на микофенолат мофетил с магнезиев и алуминиев хидроксид е значително по-малко, отколкото при едновременно приложение на микофенолат мофетил с ИПП.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат (напр. колестирамин, циклоспорин А, антибиотици)

Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват

ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на Myclausen.

Колестирамин

След еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е

наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40 % (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на Myclausen.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с CsA, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30 %. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30-50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със микофенолат мофетил и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози микофенолат мофетил (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват

промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Антибиотиците, елиминиращи бактериите, продуциращи β-глюкуронидаза в червата (напр. класовете антибиотици аминогликозиди, цефалоспорини, флуорохинолони и пеницилини), може да повлияят ентерохепаталния кръговрат на МФКГ/МФК, като това води до намалена системна експозиция на MФК. Има информация за следните антибиотици:

Ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с около 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн

ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на Myclausen обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена

функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато микофенолат

мофетил е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след единична доза микофенолат мофетил.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Лекарствени продукти, които повлияват глюкуронирането (напр. изавуконазол, телмисартан)

Съпътстващото приложение на лекарства, повлияващи глюкуронирането на MФК, може да

промени експозицията на MФК. Поради това се препоръчва повишено внимание, когато тези лекарства се прилагат едновременно с Myclausen.

Изавуконазол

Повишение на експозицията (AUC0-∞) на МФК с 35% е наблюдавано при съпътстващо приложение с изавуконазол.

Телмисартан

Едновременното приложение на телмисартан и микофенолат мофетил води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК като

засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на уридин дифосфат изоформа 1А9 на глюкуронил трансферазата (UGT1A9). При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при пациентите на микофенолат мофетил със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа

лекарство-лекарство.

Ганцикловир

Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчителните дози микофенолат перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на микофенолат мофетил (вж. точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на Myclausen. При пациенти с бъбречно увреждане, при които Myclausen и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно,

трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви

ФАРМАКОДИНАМИКАТА И Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повливат в клинично значима степен от едновременното приложение с микофенолат мофетил (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Едновременното приложение на микофенолат мофетил и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18 % до 70 % и при пациенти, които не приемат

циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на Myclausen за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC 0-12ч на МФК съответно с 30 % и 25 % при

едновременно приложение на микофенолат мофетил и севеламер без някакви клинични

последици (т.е. отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак Myclausen да се прилага поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на микофенолат мофетил с други фосфат-свързващи вещества освен севеламер.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение с микофенолат

мофетил и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на микофенолат мофетил, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив,

наблюдавано е повишение с приблизително 20 % на AUC на такролимус при многократно приложение на микофенолат мофетил (1,5 g два пъти дневно) при пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация обаче концентрацията на такролимус изглежда не се променя от микофенолат мофетил (вж. също точка 4.4).

Живи ваксини

Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло-отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Потенциални взаимодействия

Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и

така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Жени с детероден потенциал

Трябва да се избягва бременност, докато се приема микофенолат. Поради това, жените с

детероден потенциал трябва да използват най-малко една форма на надеждна контрацепция (вж. точка 4.3), преди да започнат терапия с Myclausen, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание. За предпочитане е да се приложат едновременно две допълващи се форми на контрацепция.

Бременност

Myclausen е противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи

нежелана употреба по време на бременност.

Пациентите жени с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия с Myclausen, жените с детероден потенциал трябва да имат два отрицателни резултата от серумен или уринен тест за бременност с чувствителност най-малко 25 mIU/ml, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчва се

8-10 дни след първия тест да се извърши втори тест. При трансплантация на органи от починали донори, ако не е възможно да се извършат два теста през 8-10 дни преди да се

започне лечението (поради времето, свързано с наличността на органите за трансплантация), тест за бременност трябва да се извърши непосредствено преди започване на лечението, а още един тест след 8-10 дни. Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично

необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациента. Пациентите трябва да се

инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

• съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени с експозиция на

  микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

• Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили при 23 до 27% от живите раждания при жени с експозиция на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с

  имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

  При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително

  съобщения за множествени малформации при деца на пациентки с експозиция на Myclausen в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават

  следните малформации:

• Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно ухо), атрезия на външния слухов канал (средно ухо);

• Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

• Аномалии на очите (напр. колобома);

• Вродено сърдечно заболяване, като дефекти на предсърдния и камерния септум;

• Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

• Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

• Малформации на нервната система като spina bifida;

• Аномалии на бъбреците.

  В допълнение има отделни съобщения за следните малформации:

• Микрофталмия;

• Вродена киста на хороидния плексус;

• Агенезия на septum pellucidum;

• Агенезия на обонятелния нерв.

  Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

  Кърмене

  Ограничени данни показват, че микофеноловата киселина се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофеноловата киселина при кърмачетата, приложението на Myclausen е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

  Мъже

  Ограничените налични клинични данни не показват повишен риск от малформации или аборт след експозиция на бащата на микофенолат мофетил.

  MPA е мощен тератоген. Не е известно дали MPA присъства в спермата. Изчисления, основаващи се на данни при животни, показват, че максималното количество MPA, което потенциално може да се пренесе в жена, е толкова ниско, че би било много малко вероятно да окаже ефект. При проучвания при животни е доказано, че микофенолат е генотоксичен в

  концентрации само малко надхвърлящи терапевтичните експозиции при хора, така че рискът от генотоксични ефекти върху сперматозоидите не може да се изключи напълно.

  Поради това се препоръчват следните предпазни мерки: препоръчва се сексуално активните пациенти мъже или техните партньорки да използват надеждна контрацепция по време на лечението на пациента мъж и в продължение най-малко на 90 дни след прекратяване приема на микофенолат мофетил. Пациентите мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат

  уведомени и да обсъдят с квалифициран медицински специалист потенциалните рискове, свързани със зачеване на дете.

  Фертилитет

  Микофенолат мофетил не оказва ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/ден. Системната експозиция при тази доза е 2 – 3 пъти по-висока от

  клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3 – 2 пъти по-висока от клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 3 g/ден при пациенти със сърдечна трансплантация. В проучване за фертилитета и репродукцията, проведено при женски плъхове, перорални дози 4,5 mg/kg/ден предизвикват малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в потомството от първо

  поколение при липса на токсичност за майката. Системната експозиция при тази доза е приблизително 0,5 пъти по-висока от клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти по-висока от клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 3 g/ден при пациенти със

  сърдечна трансплантация. Не се наблюдават ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или в последващото поколение.

Микофенолат мофетил повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.

Микофенолат мофетил може да причини сънливост, объркване, замаяност, тремор или хипотония и поради това пациентите се съветват да внимават, когато шофират или работят с машини.

Резюме на профила на безопасност

Диария (до 52,6%), левкопения (до 45,8%), бактериални инфекции (дo 39,9%)и повръщане (до 39,1%) са сред най-честите и/или сериозни нежелани реакции, свързани с приложението на микофенолат мофетил в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди. Има данни и за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит са изброени в

Таблица 1 по системо-органен клас (СОК) по MedDRA заедно с техните честоти. Съответната категория честота за всяка нежелана реакция се основава на следната условност: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Поради голямата разлика, наблюдавана в честотата на някои нежелани

реакции при различните показания за трансплантация, честотата е представена отделно за пациентите с бъбречна, чернодробна и сърдечна трансплантация.

Описание на избрани нежелани реакции Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително микофенолат мофетил, са изложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). Данните от безопасността при едно 3-годишно проучване при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация не са показали неочаквани промени в честотата на злокачествените

заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Инфекции

Всички пациенти, лекувани с имуносупресори, са подложени на повишен риск от бактериални,

вирусни и микотични инфекции (някои от които могат да доведат до летален изход), включително такива, причинени от опортюнистични агенти и реактивация на латентна вирусна инфекция. Рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-сериозните инфекции са сепсис, перитонит, менингит, ендокардит, туберкулоза и атипична микобактериална инфекция. Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти,

получаващи микофенолат мофетил (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със

синдром на СМV виремия са били 13,5%. Случаи на нефропатия, свързана с BK вирус, както и на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързани с JC вирус, се съобщават при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително микофенолат мофетил.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Цитопениите, включващи левкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, са известни рискове, свързани с микофенолат мофетил, и могат да доведат или да допринесат за възникване на инфекции и кръвоизливи (вж. точка 4.4). Съобщава се за агранулоцитоза и неутропения, поради което се препоръчва редовно проследяване на пациентите, приемащи микофенолат

мофетил (вж. точка 4.4). Има съобщения за случаи на апластична анемия и костномозъчна недостатъчност при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, някои от които са били фатални. Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези

промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват с микофенолат мофетил.

Стомашно-чревни нарушения

Най-сериозните стомашно-чревни нарушения са разязвяване и кръвоизлив, за които е известно, че са свързани с микофенолат мофетил. Язви в устата, хранопровода, стомаха, дуоденума и червата, често усложнени с кръвоизлив, както и хематемеза, мелена и хеморагични форми на гастрит и колит често се съобщават по време на основните клинични изпитвания. Най-честите стомашно-чревни нарушения обаче са диария, гадене и повръщане. Ендоскопското изследване на пациентите с диария, свързана с микофенолат мофетил, показва отделни случаи на атрофия на чревните вили (вж. точка 4.4).

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациенти, изложени на микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани със Микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни.

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Оток, включително периферен оток, оток на лицето и скротума, се съобщава много често по време на основните клинични изпитвания. Мускулно-скелетна болка, като напр. миалгия и болка в шията и гърба, също се съобщават много често.

Остър възпалителен синдром, свързан с приложението на инхибитори на пуриновия синтез de novo, се описва в постмаркетинговия опит като парадоксална провъзпалителна реакция, която се асоциира с микофенолат мофетил и микофенолова киселина, и се характеризира с

фебрилитет, артралгия, артрит, мускулна болка и повишени възпалителни маркери. Описаните в литературата случаи са демонстрирали бързо подобрение след преустановяване на

лекарствения продукт.

Специални популации Педиатрична популация

Видът и честотата на нежеланите реакции по време на едно клинично изпитване, в което са

участвали 92 деца на възраст от 2 до 18 години, лекувани перорално с 600 mg/m² микофенолат мофетил два пъти дневно, по принцип са били подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с 1 g микофенолат мофетил два пъти дневно. Следните нежелани събития, свързани с лечението, обаче са били по-чести при педиатричната популация, особено при деца под 6-годишна възраст, в сравнение с възрастните: диария, сепсис, левкопения, анемия и

инфекция.

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям

риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди, пациентите в старческа възраст, които получават микофенолат мофетил като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на Myclausen

трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализа ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).